全身炎症反应综合征课件

-第六章全身炎症反应综合征-第六章全身炎症反应综合征1SIRS的相关概念1SIRS的病理生理2SIRS的炎症介质34SIRS的治疗外科学第六章全身炎症反应综合征SIRS的相关概念1SIRS的病理生理2SIRS的炎症介质32外科学第六章全身炎症反应综合征第一节

全身炎症反应综合征的相关概念外科学第六章全身炎症反应综合征第一节3当机体受到外源性损伤或感染毒性物质严重打击后可促发初期炎症反应，同时机体产生的内源性免疫炎性因子而形成“瀑布效应”。出现发热、白细胞增多、心率和呼吸加快等症状和体征时，临床多诊断为脓毒血症或败血症。20世纪80年代以来，由于临床诊断技术的进步，发现这类病人共同的特征性变化是血浆中炎症介质增多，而细菌感染并非必要条件。概念当机体受到外源性损伤或感染毒性物质严重打击后可促发初期炎症反4概念全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）是由感染或非感染因素作用于机体而引起的全身性炎症反应。它是机体修复和生存而出现过度应激反应的一种临床过程。——1991年美国胸科医师学会和危重医学会（ACCP/SCCM）联合会议上首次提出了SIRS的概念。1992CriticalCareMed上发表。概念全身炎症反应综合征（systemicinflammat5SIRSvs.

Sepsis

vs.

InfectionSIRSvs.Sepsisvs.Infection6失衡的全身炎症反应促炎反应抗炎反应平衡

SIRS促炎反应抗炎反应机体防御感染因素非感染因素抗炎应答促炎应答病因与发病机制烧伤后伤口感染细菌性脓毒症念珠菌病、蜂窝织炎社区获得性肺炎肝硬化、脱水出血性休克心肌梗死、胰腺炎手术、输血反应失衡的全身炎症反应促炎反应抗炎反应平衡SIRS促炎反应抗炎7SIRS:systemicinflammatoryresponsesyndromeSeveralprecipitatingfactorssuchashypoxia,infection,trauma,failureofatransplantedorgan,etc.,canleadtothedevelopmentofthesyndromeSIRS:systemicinflammatoryr8分期Ⅰ期为机体应对刺激因素在局部产生细胞因子，细胞因子激发炎症反应、促进伤口愈合和募集网状内皮细胞系统Ⅱ期为少量的细胞因子进入循环以改善局部反应，促使生长因子合成和巨噬细胞、血小板的聚集。这一急性时相反应通常受到下调的促炎介质和内源性拮抗剂的调控，目的在于达到自我平衡Ⅲ期为如果未能实现自我平衡，机体将产生全身性的应答，即产生SIRS。

分期Ⅰ期为机体应对刺激因素在局部产生细胞因子，细胞因子激发炎9分期Ⅰ期为机体应对刺激因素在局部产生细胞因子，细胞因子激发炎症反应、促进伤口愈合和募集网状内皮细胞系统Ⅱ期为少量的细胞因子进入循环以改善局部反应，促使生长因子合成和巨噬细胞、血小板的聚集。这一急性时相反应通常受到下调的促炎介质和内源性拮抗剂的调控，目的在于达到自我平衡Ⅲ期为如果未能实现自我平衡，机体将产生全身性的应答，即产生SIRS。

分期Ⅰ期为机体应对刺激因素在局部产生细胞因子，细胞因子激发炎10临床表现与诊断以下特征至少2项可诊断体温>38℃

or<36℃

心率>90beats/min

呼吸频率>20或PaCO2<32mmHg

WBC

>12,000/µL，或<4,000/µl，或未成熟粒细胞>10%临床表现与诊断以下特征至少2项可诊断11第二节

全身炎症反应综合征的病理生理第二节12促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应131.促炎反应与抑炎反应促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应1.促炎反应与抑炎反应促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应促炎14内皮细胞损伤远隔器官TNF-α

、IL-1、IL-8、C5a、PAF……WBC氧自由基，溶酶体酶，血栓素，白三烯损害单核巨噬细胞系统激活内皮细胞损伤远隔器官TNF-α、IL-1、IL-8、C5a15促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应促炎反应抗炎反应1617正常情况异常情况CARS(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome)maybeconsideredasanadaptedcompartmentalizedresponsewiththeaimtosilencesomeacutepro-inflammatorygenes,andtomaintainthepossibleexpressionofcertaingenesinvolvedintheanti-infectiousprocess17正常情况异常情况CARS(compensatorya早期死于过度的炎症反应院内感染病毒再活化123稳态高炎症免疫应答免疫应答反应时间/d45免疫抑制678910固有免疫获得性免疫细菌载荷死亡固有免疫获得性免疫恢复晚期死于持续免疫抑制和继发感染脓毒症时免疫应答Hotchkiss,R.S.,G.Monneret,andD.Payen,Sepsis-inducedimmunosuppression:fromcellulardysfunctionstoimmunotherapy.NatureReviewsImmunology,2013.13(12):p.862-874.早期死于过度的炎症反应院内感染病毒再活化123稳态高炎症免疫18促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应19固有免疫细胞Treg↑抗炎反应：IL-10,IL-4,IL-13, TGF-β,IL-1ra促炎反应：TNF-α,IL-17,IL-6, IFN-γ

和趋化因子清除细菌SIRS血流动力学不稳定凝血系统紊乱酸中毒脏器损伤脓毒症性休克死亡免疫抑制↓细菌清除能力↓促炎因子↑/=数量↑抗炎因子大量凋亡效应LC功能障碍CD4+CD8+BLandelle,C.,etal.,Lowmonocytehumanleukocyteantigen-DRisindependentlyassociatedwithnosocomialinfectionsaftersepticshock.Intensivecaremedicine,2010.36(11):p.1859-1866单核细胞HLA-DR低表达和损伤的单核细胞功能相关是发生院内感染和脓毒症后死亡的独立预测因素所以单核细胞HLA-DR低表达可作为单核细胞无反应性的标记LeentjensJ,KoxM,vanderHoevenJG,NeteaMG,PickkersP.Immunotherapyfortheadjunctivetreatmentofsepsis:fromimmunosuppressiontoimmunostimulation.Timeforaparadigmchange?

AmJRespirCritCareMed.2013Jun15;187(12):1287-93.大量凋亡↓细胞因子分泌NKDCFDCγΔT免疫麻痹状态——机体保护机制难以控制的原发灶继发感染病毒再活化MφDCNK↓HLA-DR表达↓抗原递呈能力DCFDCMφMφPMN↑抑制性细胞MDSCPMN↑抑制性分子表达PDL1/PD-1(程序性死亡蛋白)TC固有免疫细胞Treg↑抗炎反应：IL-10,IL-4,20促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应21

正常凝血-抗凝血平衡

凝血亢进

凝血低下

1.广泛微血栓形成

2.出血倾向

MODSShock出血①大量促凝物质进入循环

②凝血因子和血小板消耗③继发纤溶亢进3.凝血机制障碍严重组织损伤广泛VEC损伤血细胞受损

22正常内皮细胞分泌抗凝纤溶物质抗凝作用内皮细胞受损分泌组织因子和纤溶抑制物促凝作用广泛VEC损伤感染、ET、缺氧、酸中毒、IC

VEC损伤

表达组织因子↑VEC下胶原纤维暴露

微血栓形成

Ⅻa↑

血小板黏附、聚集和释放反应

DIC加剧凝血反应直接途径间接途径

激活单核，巨噬、中性粒等

细胞因子、补体、氧自由基释放↑正常内皮细胞分泌抗凝纤溶物质抗凝作用内皮细胞受损分泌组织因子23促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应244.线粒体功能障碍SIRS晚期，细胞氧耗降低提示线粒体呼吸功能受损内毒素细菌毒素中性粒和巨噬细胞呼吸爆发钙调系统紊乱钙依赖性蛋白激酶黄嘌呤氧化酶形成氧自由基iNOS大量合成线粒体电子漏出增加超氧自由基生成增多直接攻击膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子破坏膜完整性和酶功能损伤线粒体免疫损害4.线粒体功能障碍SIRS晚期，细胞氧耗降低提示线粒体呼吸25促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应265.神经-内分泌网络的紊乱神经内分泌系统

免疫多种途径：经典路径：主要有CRH-ACTH-GC系统、交感-肾上腺髓质通路及神经内啡肽旁分泌路径：多种神经细胞、内分泌细胞可直接分泌免疫活性因子（如白介素、免疫粘附分子等）胆碱能抗炎通路：通过炎症负反馈影响免疫功能，通过多种免疫细胞上表达的α7nAchR发挥免疫负调控作用CRH、ACTH以及糖皮质激素均可抑制巨噬细胞的吞噬及呈递功能，还抑制淋巴细胞的增殖和分泌IL-2功能；同时糖皮质激素还诱导免疫细胞凋亡5.神经-内分泌网络的紊乱神经内分泌系统275.神经-内分泌网络的紊乱免疫

神经内分泌系统

病原微生物免疫细胞外周“感受器”中枢神经系统神经内分泌激素合成和释放ACTH前体前阿黑皮素生长激素促甲状腺激素本身合成分泌SIRS大量细胞因子释放机体：特异性皮质类固醇拮抗HPA轴皮质醇分泌失去正常的昼夜节律变化：↑/—不足以控制炎性反应相对的皮质功能不全5.神经-内分泌网络的紊乱免疫神28促炎反应与抑炎反应细胞功能的失调凝血机制障碍线粒体功能障碍神经-内分泌网络的紊乱基因多态性器官功能衰竭促炎反应与抑炎反应296.基因多态性机体对炎症的反应是以基因水平上的变化为基础的SIRS、脓毒症的发生发展与包括TLR，CD14等与免疫应答相关的基因在内的多个位点的基因多态性相关6.基因多态性机体对炎症的反应是以基因水平上的变化为基础的307.器官功能衰竭ARDSARFALF

其他7.器官功能衰竭ARDSARF31第三节

全身炎症反应综合征的炎症介质第三节32炎症介质SIRS的实质是机体释放过多炎症介质与细胞因子。使多种炎症及免疫通路被激活，引起炎症免疫失控和免疫紊乱。从细胞、分子水平对严重感染和非感染强烈刺激引发的体内系列变化炎症介质SIRS的实质是机体释放过多炎症介质与细胞因子。使多33炎症介质组成：200多种，胺类、肽类、其它来源：细菌及其产物，如LPS炎细胞释放:促炎细胞因子、花生四烯酸代谢产物（脂质炎症介质）、活性氧等血管活性胺：组胺、5－羟色胺等体液中的炎症介质：激肽系统、补体系统、凝血酶系统炎症介质组成：200多种，胺类、肽类、其它34炎症介质作用活化炎细胞，启动炎症反应。收缩血管内皮细胞，导致组织水肿和渗出。血管或其他部位的平滑肌收缩或扩张；炎症介质作用35NF-κB通路释放的炎症介质PRR介导的炎症介质：TLR、NOD样受体、视黄酸诱导基因/RIG-1样受体RLR炎症小体切割成熟的炎症介质新型炎症介质：髓样细胞-1表达的促发受体(TREM-1)糖蛋白、HMGB-1炎症通路NF-κB通路释放的炎症介质炎症通路36外科学第六章全身炎症反应综合征第四节

全身炎症反应综合征的治疗外科学第六章全身炎症反应综合征第四节37治疗原则SIRS治疗的难点在于引起SIRS的病因并不总是显而易见，去除病因：感染、脱水、容量过多、失血、输血反应、药物、高血糖或低血糖等是治疗的关键。抗感染治疗早期液体复苏血管活性药物血糖控制外科干预

治疗原则SIRS治疗的难点在于引起SIRS的病因并不总是显而38抗感染治疗

不推荐对所有的SIRS病人经验性使用抗生素。应用抗生素的指征有：①可疑感染或已确诊的感染（如泌尿系统感染、肺部感染或蜂窝织炎）；②血流动力学不稳定；③低中性粒细胞，或处于其他免疫抑制状态；④脾切除术后。推荐在使用抗生素之前行病原体培养，一旦明确病原体，则选用窄谱抗感染药物。抗感染治疗39维持液体平衡

目前针对SIRS病人并没有确定的最佳液

体管理方案。保守疗法采取限制液体输

入同时利尿，以减少肺水肿，缩短机械

通气时间，从而提高生存率。然而这种

疗法的风险在于心输出量减少，加重肺

以外器官的衰竭。早期液体复苏：一旦病人出现组织灌注不足，应尽快启动液体复苏，在复苏的前6个小时内维持液体平衡40血管活性药物对充足的液体复苏之后仍出现低血压的病人应用升压药，同时密切监测血流动力学状态。升压药治疗初始目标值为MAP65mmHg。去甲肾上腺素应作为血管活性药物的首选。血管活性药物41高血糖

SIRS病人经常出现血糖升高。血糖的调控经历从严控（控制血糖80-110mg/dL）向适度控制（血糖≤180mg/dL）的转变。研究发现严控血糖导致的低血糖反而增加死亡率，因此，血糖的控制目标已转变为≤180mg/dL。高血糖42外科干预

对因外科急腹症（如穿孔性阑尾炎、胆囊炎等）导致SIRS的病人应采取合理的外科干预。假体装置应及时移去。感染灶的清创、引流可增加抗菌药物的疗效。外科干预43治疗进展（一）抗细胞因子治疗从理论上推测，抗细胞因子治疗通过阻断炎症介质作用的各个环节：清除过多的促炎症介质阻断或干扰机体过度的炎症、凝血反应

阻断补体激活系统肠内营养补充可调节免疫的特殊营养素而间接抗炎基础的机理性探讨和动物实验结果大多令人鼓舞，而大样本、多中心的临床试验结论各异。若将SIRS的抗细胞因子疗法应用于临床，其治疗的效果有待进一步确定。治疗进展（一）抗细胞因子治疗基础的机理性探讨和动物实验结果大44目前已将SIRS目标调整到基因水平，研究最多的是NF-κB通路，主要针对以下5个方面：抗氧化治疗：吡咯烷二硫氨基甲酸（PDTC）可抑制NF-κB活性而减少促炎因子表达；促进IB生成：应用IB的腺病毒表达载体，使IB显性失活突变过量表达，可抑制NF-κB的核移位；糖皮质激素：直接作用NF-κB的P65亚基，抑制其与DNA结合，并增强IB-α亚基mRNA表达，上调IκB-α转录水平的表达，阻止NF-κB的核转移；IL-10：IL-10可抑制IPS诱导NF-κB的活化，抑制下游细胞因子的合成；抑制IκB磷酸化：抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶（西维来司）通过抑制IκB的磷酸化来降低NF-κB的活性。（二）基因治疗目前已将SIRS目标调整到基因水平，研究最多的是NF-κB通45（三）血液净化治疗采用血滤或血透的方法将炎症介质从循环中清除是SIRS抗介质治疗的另一个途径。动物实验显示早期血滤可改善存活时间和存活率。临床研究在不伴有急性肾功能不全的病人中没有观察到血滤对病情的影响。目前血液净化仍只是一种潜在的治疗方法。（三）血液净化治疗采用血滤或血透的方法将炎症介质从循环中清除46SIRS、sepsis、septicshock和MODS是同一病理过程的不同阶段。SIRS是由感染或非感染因素作用于机体而引起的全身性炎症反应。临床特征：①体温>38℃或<36℃；②心率>90次/分；③呼吸>20次/分或过度通气，PaCO2<32mmHg；④血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L，或未成熟粒细胞>10%。凡具有上述4种临床表现中的两种以上者，即可确诊为SIRS。小结SIRS、sepsis、septicshock和MODS是47小结网状内皮系统引发各种级联反应通过TF启动凝血创伤单核细胞巨噬细胞IL-6IL-8IFN-γ细胞因子内皮细胞激活凝血/补体系统的共同途径凋亡炎性细胞大量二级介质释放花生四烯酸代谢产物氧自由基氮氧化合物激活TNF-α、IL-1主要TF：组织因子小结网状内皮系统引发各种级联反应通过TF启动凝血创伤单核细胞48Than