阿尔茨海默病诊断策略课件

阿尔茨海默病的诊断策略

阿尔茨海默病的诊断策略

1AloisAlzheimer概念阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease，AD），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50%。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。AloisAlzheimer概念21996年不认识熟人2000年不认识妻子不知自己曾为总统说话、做事困难2004年死于阿尔茨海默病1994年的11月5日，美国前总统里根向公众宣布：“我最近被告知我是美国将患阿尔茨海默病的人中的一员。目前，我感觉良好。我打算在上帝赐予我的有生之年，一如既往地做我的事情。我还将和我的爱妻南希及全家一起在生命的旅途上行进。我打算多享受些野外生活的乐趣并与我的朋友和支持者们保持联系。”

1996年1994年的11月5日，美国前总统里根向公众宣布31907年德国精神科医师和神经解剖学家AloisAlzheimer首先报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。1910年，在德国精神病学家EmilKraepelin首次将这类患者命名为阿尔茨海默病Alzheimer’soriginalpatient:AugusteD.

研究历史1907年德国精神科医师和神经解剖学家AloisAlzhe41968年，Blessed和Roth的Dementia量表的应用为痴呆的临床研究提供了客观诊断指标，大大推动了痴呆的研究进展1984年，美国由美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所(NINCDS)和阿尔茨海默病(AD)及相关疾病学会(ADRDA)共同组建的专家小组发表文章，描述了AD的临床诊断内容，讨论了关于AD病史、临床检查、神经心理学测验和实验窜评估等内容，并建立了AD的临床诊断标准，即通常所称的NINCDS-ADRDA标准

研究历史1968年，Blessed和Roth的Dementia量表的52011年ADI的年度报告重点讨论了AD早期诊断和干预的重要意义同年，美国国立老化研究所（NIA）与阿尔茨海默病协会共同组织的专家组公布了新的诊断指南，提出了AD病程3个阶段的诊断框架，即：痴呆阶段、有症状的痴呆前期、无症状的临床前期。修订版AD诊断标准中共产生了3个文件，其中，临床前期诊断标准仅推荐用于研究使用，可归于AD的MCI阶段标准和AD痴呆的诊断标准分别包括推荐用于临床诊断的核心临床标准和推荐用于科研的纳入生物标志物的诊断标准

研究历史2011年ADI的年度报告重点讨论了AD早期诊断和干预的重要6AloisAlzheimer

遗传因素：

家族性AD(familiarAD,FAD)约占5%，常染色体显性遗传，多于65岁以前发病，已发现有关的基因突变：淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)基因：21号染色体早老素1(presenilinl，PS1)基因：14号染色体早老素2(presenilin2，PS2)基因：1号染色体

散发性AD(sporadicAD,SAD)占90%以上，目前肯定的仅位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因，APOEε4携带者是SAD的高危人群；

新进展：表观遗传学改变，如DNAmethylation、microRNA参与SAD的发病病因和发病机制AloisAlzheimer遗传因素：病因和发病机制7AloisAlzheimer病因和发病机制

发病机制：

β-淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说

Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件；家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成AloisAlzheimer病因和发病机制发病机制：8APP蛋白水解过程APP蛋白水解过程9阿尔茨海默病诊断策略课件10AloisAlzheimer病因和发病机制

发病机制：

Tau蛋白假说过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能；

神经血管假说脑血管功能失常导致神经元细胞功能障碍，Aβ清除能力下降，导致认知功能损害

细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等AloisAlzheimer病因和发病机制发病机制：11AloisAlzheimer病因和发病机制神经递质障碍：

胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的胆碱能神经元明显减少

大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低

ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈正相关N.basalisMeynert海马皮层AloisAlzheimer病因和发病机制神经递质障碍：N12AloisAlzheimer病理AD的大体病理表现为脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩AloisAlzheimer病理AD的大体病理表现为脑的体13AloisAlzheimer病理组织病理学的典型的改变：神经炎性斑神经原纤维缠结神经元缺失胶质增生神经炎性斑神经原纤维缠结AloisAlzheimer病理组织病理学的典型的改变：神14AloisAlzheimer临床表现

“A”―ADL(activityofdailyliving)

反映患者社会生活能力下降程度。

“B”―behavior(精神行为异常)

精神情感症状行为异常

“C”―cognition(认知功能障碍)

AloisAlzheimer临床表现“A”―ADL(ac15AloisAlzheimer临床表现轻度：记忆障碍：首先近事记忆减退，后出现远期记忆减退中度：思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍逻辑思维、综合分析能力减退局灶性脑部症状行为和精神活动障碍人格改变AloisAlzheimer临床表现轻度：中度：16AloisAlzheimer临床表现重度：不能完成日常简单的生活事项与外界丧失接触能力四肢出现强直或屈曲瘫痪全身系统疾病的症状AloisAlzheimer临床表现重度：17AloisAlzheimer辅助检查神经心理学检查影像学检查脑电图生物学标志物基因检查AloisAlzheimer辅助检查神经心理学检查18AloisAlzheimer辅助检查——神经心理学检查对AD的认知评估领域应包括：定向力、记忆功能、言语功能、应用能力、注意力、知觉和执行功能七个领域。

大体评价量表，如简易精神状况检查量表（MMSE）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、蒙特利尔认知评价量表（MoCA）；

分级量表，如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（HAMD）；

精神行为评定量表，如痴呆行为障碍量表（DBD）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）；

用于鉴别的量表，如Hachinski缺血量表。AloisAlzheimer辅助检查——神经心理学检查对A19AloisAlzheimer辅助检查——影像学检查ADMRI示颞叶、海马萎缩PET示Aβ的沉积

NormalAloisAlzheimer辅助检查——影像学检查ADMR20AloisAlzheimer辅助检查——影像学检查ADNormalPET示Aβ的沉积AloisAlzheimer辅助检查——影像学检查ADNo21AloisAlzheimer辅助检查——脑电图脑电图早期：波幅降低和α节律减慢；随病情进展：较广泛的θ活动，以额、顶叶明显；晚期：弥漫性慢波，典型表现是在普通θ波的背景上重叠着δ波。AloisAlzheimer辅助检查——脑电图脑电图22现在AD的诊断方法以表型改变为基础，表型改变是不可逆脑部退化的结果。新的方法的应以在疾病的症状前诊断为目的。辅助检查——生物学标志物现在AD的诊断方法以表型改变为基础，表型改变是不可逆脑部退化23AD的生物学标志物AD的生物学标志物24早发性AD:常染色体显性遗传

β-淀粉样蛋白前体(APP)基因

3%～20%21q11.2～22.2

早老素1(PS1)基因

30%～70%14q24.3

早老素2(PS2)基因

少见1q31.42

与PS167%同源性辅助检查——基因检查

早发性AD:常染色体显性遗传辅助检查——基因检查25晚发性AD（散发性AD）多个基因的协同作用

载脂蛋白Eε4基因(ApoEε4)19q13.2

其他

辅助检查——基因检查

晚发性AD（散发性AD）辅助检查——基因检查26诊断—DSM-IV《美国精神障碍诊断统计手册》（第四版）DSM-IV：1、进展性多个认知功能缺失，包括以下两项：①记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍②一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失认，以及执行功能障碍2、以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能胜任以往工作3、认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展4、认知缺陷，并非由下列原因导致：①中枢神经系统疾病（脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、慢性硬膜下血肿、正常颅压脑积水、脑肿瘤等）②系统性疾病（甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、烟酸缺乏、高钾血症、神经梅毒和HIV感染等）③活性物质所致痴呆5、这些缺陷并非由于谵妄所致6、不能由其他精神疾病（如抑郁、精神分裂症）解释AloisAlzheimer是痴呆、缓慢进展除外其他原因诊断—DSM-IV《美国精神障碍诊断统计手册》（第四版）DS27排除标准1、突然起病或卒中样发作2、早期有局灶性神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调3、起病或疾病早期有癫痫发作或步态异常诊断—NINCDS-ADRDA美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会诊断标准1、痴呆：临床检查和认知量表测查确定有痴呆2、两个或两个以上认知功能缺损，且进行性恶化3、无意识障碍4、40-90岁起病，多见于65岁以后5、排除其他引起进行性记忆和认知功能损害的系统性疾病和脑部疾病支持标准1、特殊性认知功能功能如言语（失语症）、运动技能（失用证）、知觉（失认证）的进行性损害2、日常生活功能损害或行为方式的改变3、家庭中有类似病史，特别是有神经病理学或实验室证据者4、实验室检查腰穿压力正常；脑电图正常或无特殊性的改变，如慢波增加；CT或MRI证实有脑萎缩，且随检查有进行性加重排除标准诊断—NINCDS-ADRDA美国国立神经病语言障碍28AD临床进展模型：临床前AD阶段是指MCI之前的阶段，包括：①症状前期的常染色体显性遗传突变的携带者②无症状的生物标志物阳性老年人，他们有进展为MCI和AD痴呆的风险③生物标志物阳性的个体，他们与自己的基线比较已经有轻微的认知功能下降，而且这种下降超过了正常的老龄化，但是尚未达到MCI诊断标准AD病理和临床发展过程的模型AD临床进展模型：临床前AD阶段是指MCI之前的阶段，包括29AD临床前阶段的定义AD临床前阶段的定义30AD病理生理级联过程的假象模型：这个模型假设