2型糖尿病治疗方案

2型糖尿病药物治疗方案2型糖尿病药物治疗方案Zimmetetal.Diabetologia1999;42:60–68.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防Zimmetetal.Diabetologia1992型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管疾病30%50-100%50%

50%70-150%40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-1562型糖尿病的发展2型糖尿病IGT糖代谢受损正常血糖代谢胰岛胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖β细胞功能IGT 4—7年“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病程微血管并发症大血管并发症胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖β细胞功能IG目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.传统治疗强化治疗高于正常基线6.2%观察年份0 3 6 9 121598760HbA1c(%)目前治疗不能维持血糖的长期控制UKProspectiveUKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:1249–1258.BretzelRG,VoigtK&SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabetes1998;106:369–372.UKPDS结论提示良好的血糖控制可以显著地减少发生微血管并发症的危险．HbA1C每降低1％，微血管并发症可降低35％但严格的血糖控制并不能减少发生大血管并发症的危险(P=0.052)2型糖尿病的进展伴随着血糖控制的恶化和β细胞功能衰竭常用的治疗方法无一能够延缓疾病进程UKProspectiveDiabetesStudy２型糖尿病治疗目标增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱２型糖尿病治疗目标增加胰岛素敏感性3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时间健康人胰岛素和血糖曲线

3020100789101112123456789A.M.P2型糖尿病高血糖的构成RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl) 0600 1200 1800 2400 0600时间(小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常2型糖尿病高血糖的构成RiddleMC.DiabeteTime0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病人的胰岛素分泌PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770Time060010001400180022000200062型糖尿病的发生

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍2型糖尿病的发生胰岛素分泌缺陷

一、口服药物治疗进展一、口服药物治疗进展理想口服降糖药物的标准能否恢复胰岛素的生理分泌特点即“按需分泌”—时间、峰值、回落能否减轻而不是加重ß细胞的负担、延缓而不是加快ß细胞的凋亡即：细胞保护作用能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂理想口服降糖药物的标准能否恢复胰岛素的生理分泌特点经典的口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物: 瑞格列奈等磺脲类药物: 优降糖等增加胰岛素敏感性

双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖等其他：经典的口服降糖药分类促胰岛素分泌剂各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷

酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂各类口服降糖药的作用部位↑诺和龙胰腺胰岛素分泌受损↓葡萄糖苷

各种降糖药物对血糖各成份的影响

各种降糖药物对血糖各成份的影响口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者出现以下情况，采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病适用于：

胰岛内尚有β细胞残留的2型糖尿病人禁用于：

1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病（可加速β细胞衰竭）2、β细胞基本凋亡殆尽的1型糖尿病适用于：一、磺脲类降糖药物：

机理：1、与胰岛β细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素的敏感性；

一、磺脲类降糖药物：

3、可能有胰外降糖作用；4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：①降低血小板粘附性、减少血小板聚集；②降低低密度脂蛋白浓度-----从而预防糖尿病血管并发症

3、可能有胰外降糖作用；

种类安全剂量

第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/#500~3000mg/d

氯磺丙脲250mg/#100~500mg/d

第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/#2.5~20mg/d

格列吡嗪（迪沙片）5mg/#2.5~30mg/d

格列齐特（达美康）80mg/#80~240mg/d

格列喹酮（糖适平）30mg/#30~180mg/d

格列波脲（克糖利）25mg/#12.5~100mg/d第三代：格列美脲（亚莫利）2mg/#1~4mg/d2型糖尿病治疗方案副作用

磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？？--有争论有人认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应副作用磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖第三代磺脲类降糖药：

格列美脲glimepiride，又称：亚莫里Amaryl

作用机理：1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛β细胞产生胰岛素；2、通过：①增加葡萄糖摄取、②增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表达---来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗

2型糖尿病治疗方案

另一类胰岛素促分泌剂-苯甲酸衍生物类

（一）瑞格列奈Repaglinide又称：诺和龙

作用机理：与胰岛β细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；作用特点：1、不进入胰岛β细胞内，不直接抑制β细胞内的蛋白质合成，--所以不会引起胰岛β细胞衰竭；2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛β细胞膜上磺脲类受体的数目影响；

另一类胰岛素促分泌剂-苯甲酸衍生物类

3、快速吸收：服药后1小时，血药浓度达峰、刺激胰岛素分泌，模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌；4、快速代谢：半衰期为1小时，2小时完全排泄所以：基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点

临床药效:

瑞格列奈可降低HbA1c：1.8%瑞格列奈可降低空腹血糖：4.1mmol/L瑞格列奈可降低餐后血糖：5.8

mmol/L不增加体重GoldbergRBetal.DiabetesCare1998;21:1897-1903临床药效:

瑞格列奈可降低HbA1c：1.8%Gold（二）纳格列奈（Nateglinide）

可：增加胰岛素第一时相分泌，刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，-----号称“新型餐时血糖调节剂”（二）纳格列奈（Nateglinide）二、胰岛素增敏剂

二、胰岛素增敏剂适用于：

1、以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病2、配合磺脲类降糖药治疗ß细胞基本凋亡的1型糖尿病----改善其中的胰岛素抵抗问题3、配合胰岛素治疗1型糖尿病----减少胰岛素用量禁用于：

1、消瘦的病人；2、有酮症倾向、可能发生酸中毒的病人

适用于：胰岛素抵抗综合征２型糖尿病中枢性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原内皮功能障碍心血管疾病多囊卵巢胰岛素抵抗—高胰岛素血症胰岛素抵抗综合征２型中枢性高血压­TG­PAI-1内皮功“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病?Cusi,2000２型糖尿病中枢性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原多囊卵巢“理想的”药物胰岛素抵抗和高胰岛素血症减少心血管疾病?Cu胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和２型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常

(↑PAI-1,↑纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述“扩充后”的描述胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症向心性肥胖“经典的”描述

一、双胍类：

种类：苯乙双胍phenformin（降糖灵）二甲双胍metformin

国产：降糖片、盐酸二甲双胍、美迪康；进口：格华止

一、双胍类：机理：

1、促进外周组织摄取、利用葡萄糖；2、抑制糖原异生；3、延缓葡萄糖的吸收；4、纠正受体及受体后缺陷、提高组织对胰岛素的敏感性；5、降低血浆胰岛素浓度、减少高胰岛素血症；6、抑制钠吸收、抑制交感神经活性，从而改善患者血液动力学、减轻心血管系统负荷；

机理：7、抑制Ⅰ型纤维蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，减少血小板的粘附和聚集；8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9、有独立于降糖之外的降血脂作用；

7、抑制Ⅰ型纤维蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，减少血二、噻唑烷二酮类：种类：

Troglitazone曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰）

Rosiglitazone罗格列酮（文迪雅）2mg/#，4-8mg/dCiglitazone塞格列酮

Pioglitazone匹格列酮（艾汀Actos）

Englitazone英格列酮

二、噻唑烷二酮类：机理和特点：

1、是高选择性过氧化物酶增殖活化因子受体-γ（PPARγ）的激动剂；

PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ，其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现研究表明：他们是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。机理和特点：FlierJS.Nature2001;409:292肝脏肌肉大脑游离脂肪酸抵抗受体提高胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗噻唑烷二酮增加脂肪存储瘦素脂肪细胞抵抗素ThiazolidinedionesFlierJS.Nature2001;409:292肝2、可增加GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取、增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血红蛋白；

4、能延缓胰岛β细凋亡，改善胰岛素抵抗；5、罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢，与硝本地平、避孕药、地高辛、雷尼替丁、等无相互作用；6、可协同磺脲类、双胍类、胰岛素的作用；7、罗格列酮无肝毒性；2、可增加GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取、增代谢与排泄：RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮代谢与排泄：RosiglitazonePackageIn诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂-NN622作用：

1mgand2mgdosesefficaciousFPG:2.5-5

mmol/ldecreaseHbA1c:1-1.5%decreaseInsulin:40-50%decreaseTriglycerides:40-50%decreaseHDL-cholesterol:20-30%increaseFFA: 40%decreaseLDL-cholesterol:15%decrease诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂-NN622三、α-葡萄糖苷酶抑制剂

三、α-葡萄糖苷酶抑制剂种类：

Acarbose（阿卡波糖、拜糖苹）

Voglibose（伏格列波糖、倍欣）机理：

1、小肠中的碳水化合物多是复合糖，必须先由淀粉酶裂解成为寡糖，再由小肠绒毛上的α-葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收；2、α-葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓、抑制食物中单糖的吸收，从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；

种类：作用机理：双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜糖平---倍欣---作用机理：双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖拜糖平---倍欣-竞争性抑制

－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低竞争性抑制－糖苷酶拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹~30cm~120cm~130cm3210消化/吸收十二指肠空肠回肠加用拜唐苹后未用拜唐苹

特点：

α-葡萄糖苷酶抑制剂能：

1、延缓蔗糖、淀粉等的消化、吸收，对直接食入的单糖（葡萄糖）的吸收无抑制作用；2、可降胆固醇、游离脂肪酸、脂蛋白胆固醇的浓度；

3、增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便中排泄，但不增加钙、镁、磷、锌、铜的排泄；可影响维生素A的吸收；4、可单独使用，也可与磺脲类、双胍类、胰岛素等合用；

特点：α-葡萄糖苷酶抑制剂能：四、其他药物四、其他药物1、胰高糖素样肽-1（GLP-1）血糖依赖性刺激胰岛素分泌血糖依赖性抑制胰高糖素抑制胃排空—降低食欲减少体重促进胰岛β细胞修复作用：1、胰高糖素样肽-1（GLP-1）血糖依赖性刺激胰岛素分胰高糖素样肽-1对2型糖尿病的降糖作用DatafromLarsen&Damsbo1001502002503003504004500406081012141618202200020406TimeBloodGlucose(mg/dl)Day0Day1Day4Day7胰高糖素样肽-1对2型糖尿病的降糖作用DatafromL常用口服降糖药的降糖效果NA=notavailable常用口服降糖药的降糖效果NA=notavailable影响单药降糖效果的因素病情严重程度，HbA1c越高，效果越明显新诊断的T2DM比已用过其他药的病人效果好病程短的比病程长的疗效好降糖幅度和剂量相关有无安慰剂对照组影响单药降糖效果的因素病情严重程度，HbA1c越高，效果越明降糖治疗的几项原则：明确治疗目标首先降低空腹血糖然后适当降低餐后血糖分析胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征引起的作用，所用的降糖药对此起多少作用。是否需要加用其他减少心血管危险因素的药如调脂、降压、Aspirin等。降糖治疗的几项原则：明确治疗目标UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、格华止(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例

3年半数

6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、最常用的联合治疗磺脲类加格华止空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益作用体重增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低最常用的联合治疗磺脲类加格华止其他联合用药以胰岛素增敏剂格华止、文迪雅、吡格列酮为基础联合其他口服降糖药取得良好效果。白天口服降糖药，睡前加用NPH。白天口服优降糖，餐前加用Lyspro其他联合用药以胰岛素增敏剂格华止、文迪雅、吡格列酮为基础联合

二、胰岛素治疗进展

2型糖尿病治疗方案

（一）胰岛素制剂进展2型糖尿病治疗方案（二）胰岛素治疗方案进展

2型糖尿病治疗方案重点：

2型糖尿病人胰岛素的使用重点：

2型糖尿病人胰岛素的使用4:0016:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinner理想的三餐胰岛素分泌和基础胰岛素水平8:0012:008:00TimePlasmaInsulin4:0016:0020:0024:004:00Break一、补充治疗以口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH---FPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药---改善晚餐后血糖一般要求：每日>2次胰岛素注射时,停用胰岛素促分泌剂一、补充治疗以口服降糖药为基础，联合胰岛素口服降糖药加睡前基础胰岛素使用口服药+

InsulinNPH/Glargine睡前根据FPG调整

FPG>1404u120<FPG<1402u达标FPG<120mg口服降糖药加睡前基础胰岛素使用口服药+Insulin

胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生

胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生胰岛素(BIns)联合口服药物的治疗效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两次）体重（公斤）HbA1cYki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96最佳胰岛素(BIns)联合口服药物的治疗效果SU+InsMet

二、替代治疗

停用口服降糖药物，改为胰岛素替代两次注射法：早晚餐前30R/50R三次注射法R，R，R+N四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

二、替代治疗方案-1（R+N，R+N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）午餐上午下午夜间RRNPHNPH方案-1（R+N，R+N）早餐方案-2（R+G，R，R）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜间

R

RR

Glargine

Glargine：甘精胰岛素--中长效方案-2（R+G，R，R）早餐午方案-3（R，R，R+N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPH方案-3（R，R，R+N）早餐午方案-4（R+U，R，R，N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜间RRR

UNPHUltra-lente：特慢胰岛素方案-4（R+U，R，R，N）早餐方案-5（R+N，R，R，N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRR

NPHNPH方案-5（R+N，R，R，N）早餐2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用有利作用●降低空腹及餐后高血糖●减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解●改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应●改善外周组织胰岛素的敏感性●改善葡萄糖的氧化及贮存●改善脂代谢异常●减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化不利作用●增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿感●高胰岛素血症，促进动脉粥样硬化●水钠潴留

●低血糖2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用

糖尿病控制标准糖尿病控制标准

降糖药物作为单药治疗干预的小结(1)干预预计A1C降低（%）优点缺点第一步：开始改变生活方式以降低体重和增加运动

1~2费用低，好处多一年后多数失效二甲双胍

1.5体重中性，不贵GI副作用，罕见LA第二步：加药治疗胰岛素

1.5~2.5无剂量限制，不贵，改善血脂谱注射，监测，低血糖，增重