药品生产监管问题研讨

药品生产监管有关问题的分析2010年4月9日第一页，共五十五页。主要从四个方面进行分析一、09年生产企业不合格药品及案件查处情况二、药品生产质量管理中存在的问题分析三、生产企业对物料购进环节的管理四、如何做好质量监控第二页，共五十五页。一、09年生产企业不合格药品

及案件查处情况1、各企业不合格药品情况

根据市局稽查大队提供的数据，09年通过核查及协查涉及我市药品生产企业生产的不合格药品，共有9家企业、39个品种、116个批次。第三页，共五十五页。第四页，共五十五页。第五页，共五十五页。第六页，共五十五页。第七页，共五十五页。第八页，共五十五页。药品不合格项目统计情况

花斑：

3家企业

3个品种

47批

裂片：

3家企业

3个品种

45批

可见异物：

3家企业

4个品种

25批

装量差异：

3家企业

4个品种

9批

溶解时限：

2家企业

4个品种

5批

水分：

2家企业

5个品种

5批

相对密度：

1家企业

1个品种

4批

溶液的颜色：

1家企业

1个品种

4批

重量差异：

1家企业

1个品种

2批

含量测定：

1家企业

1个品种

2批

性状：

3家企业

5个品种

6批

水分：

1家企业

1个品种

1批

杂质：

1家企业

1个品种

1批

真伪：

1家企业

5个品种

5批第九页，共五十五页。2、2009年药品生产企业案件查处情况市局稽查大队2009年对全市6家药品生产企业的19个不合格品种进行了立案调查，查处案件30起。

帅克药业：立案查处1个品种1起；

上海罗福：立案查处1个品种1起；

辅仁药业：立案查处1个品种1起；

新四方制药：立案查处4个品种7起；

百年康鑫：立案查处9个品种13起；

上海六和堂：立案查处3个品种7起。第十页，共五十五页。3、主要不合格项目原因分析

上海六合堂安乃近片含量不合格原因分析：（1）未严格按照生产工艺规程操作，工艺控制参数未经过充分验证，没有建立执行切实有效的质量保证体系；（2）物料取样代表性不强，成品检验未严格把关；（3）主观故意造假，管理混乱，从非法渠道购进原料药，进厂未做全检。第十一页，共五十五页。

可见异物不合格原因分析：

（有3家企业4个品种25批可见异物不合格）

（1）安瓿质量参差不齐，稳定性较差；

（2）生产环境洁净度控制不好，使用单机灌装，人员、设备布局较为密集，空气中尘埃粒子、纤维性物质相对较多；

（3）单机灌装岗位操作工人培训不到位、操作不熟练，造成安瓿破碎率较高，现场管理较差，到处有碎玻璃；

（4）灯检岗位没有严格把关，造成漏检。第十二页，共五十五页。

出现花斑原因分析：（有3家3个品种47批）

制片前颗粒的水分控制、包衣技术或防湿包材的选择不当；颗粒制的不好，颗粒混合不好，颗粒硬度太大，颗粒干湿不匀等。出现裂片原因分析：（有3家3个品种45批）

压力分布不均、片剂的弹性复原、颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚、加压过快等。第十三页，共五十五页。

（一）近二年GMP跟踪检查发现的问题：

从09年对企业GMP的跟踪检查看，企业的生产、质量意识比08年确实有所提高，除上海六和堂等个别企业外，大部分企业的生产操作、质量管理、操作培训比往年有所提高，对验证的理解和运用有了质的飞跃，由被动变为主动去做。文件的制定和修订更加规范、细化、更具有可操作性，操作记录的一致性更强。通过以品种为单元的GMP管理工作的实施，生产岗位操作更加规范、标准、刚性，避免了原来存在的生产过程参数不确定和员工操作随意性的问题。二、药品生产质量管理中存在的问题分析第十四页，共五十五页。 在09年GMP跟踪检查中发现生产企业仍存在有诸多问题，具体表现为：1、我们的很多企业经不起检查，对检查中提出的问题不能认真进行整改，对发现的严重问题不能正视，经多次检查仍然出现。对屡次出现的质量问题没有认真进行分析，即使进行了分析该更换的设备未更换、该采取的措施未采取，产品质量不能得到保障。主要技术人员流动频繁，技术力量得不到保障，发生的药品质量事故不能及时处理等。第十五页，共五十五页。

2、产品不按规定进行全项检验；不按企业内控标准进行检验。不按检验周期出检验报告；检验方法、检品数量、检验次数、计算方法不正确；对检验的仪器、配件、标准品、试剂等缺少验证或确认；对试剂、试液、滴定液、检验仪器使用、培养基的管理不到位；3、质量保证部门不履行职责，不合格的物料不控制或不能及时控制，供应商审计流于形式；未经批准的物料或不经检验、委托检验就投入生产，生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序；检验工作不细致，不按规定进行检验；对原料、辅料不进行检验或不全检、委托检验不及时委托或不委托检验就投料生产，；个别中药饮片、医用氧生产企业，成品不能全检的，既不检验又不委托，不履行审核成品放行职责，达不到标准的产品出厂放行。第十六页，共五十五页。4、验证工作依然薄弱，生产工艺关键参数不能全部验证。三大系统的验证和工艺验证方案目的不明确，技术参数制订的不合理、不全面、不具体，不能完全涵盖全部工艺参数；验证数据没有进行全面的分析和应用，生产过程中的偏差没能得以纠正，验证结论不科学，一些企业以品种为单元的GMP管理文件的制定和修订缺乏验证支持，技术参数不可靠、不稳定、操作性不强；不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作，再验证方案与前验证方案雷同，对生产管理缺乏指导意义，难以保证药品质量的稳定和均一。第十七页，共五十五页。5、个别以品种为单元的GMP管理文件的修订还不够严谨，还没有完全落实到实际生产岗位，文件之间的衔接不一致，修订后的文件培训不到位，操作人员不了解文件要求，造成文件和实际生产脱节；文件缺乏扩展性，不适应企业实际生产要求；相关文件不一致，执行起来有矛盾；文件修改不履行审批程序，随意修改，分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。6、部分企业对药品质量受权人制度的内涵理解还不深入，相应的规章制度不健全，质量受权人与质量保证、质量控制等部门还不能协调统一，不能从根本上建立起完善的质量保证体系。第十八页，共五十五页。7、每年培训计划累同，缺乏针对性；新法律、法规得不到及时培训；工艺改进、设备更新不能进行有效培训；新员工及员工岗位调整后未进行培训。8、个别企业建筑物的损坏、破裂、脱落未及时修复；设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修；设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复；高效过滤器、回风口损坏、堵塞未及时更换；产尘大的岗位不能保持相对压差；设备选型不合理，产尘部位裸露，缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散；局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染；加料、卸料方式不科学，造成粉尘飞扬。第十九页，共五十五页。9、部分企业生产过程中温、湿度控制不严格；有的上班后才开空调，没有考虑自净时间；不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理；对初、中效过滤器未按要求及时进行清洗、更换；对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年未进行更换。10、直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生炭化颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；批混工艺不合理，对比例相差较大的成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格；第二十页，共五十五页。

11、对设备的压力、计量、容量校验不准确，导致重量差异、装量不合格；无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底；生产环境达不到洁净条件，包装容器选择不当，溶剂、制剂、处方工艺选择不合理，溶液、气体过滤控制不严，运输、贮存不当造成可见异物不合格。12、个别企业的原辅料不是从原辅料生产企业直接购进，而是从经营公司调拨，无法对物料供应商进行考核审计、不能确保原辅料的质量；物料未按品种、批号及规定的条件分别存放，个别品种帐、物、卡不符；物料状态标识不明确；中药材、中药饮片外包装无产地等标识；不合格品、退货品没有专区或专库存放。（蜀中最为明显）。第二十一页，共五十五页。13、中药材质量没有保证，中药生产的源头缺乏有效的控制，饮片炮制方法不当，不按规定进行投料，提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，导致成品质量不合格；14、挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；化学原料药不按含量折算投料，低限投料，包装材料选择存在的问题；15、包装的气密性不好,导致药品吸潮,水分超标；胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标。第二十二页，共五十五页。16、批生产记录不完整，主要参数、物料数量记录不全；生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录；字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核，个别企业生产后重新制作批生产记录，原始记录不原始；物料平衡计算不规范。17、新招录员工未经体检上岗；进入洁净区人员不按规定更衣、更鞋，洁净服只有1套不能保证清洗更换；洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。18、生产中更换品种、批号未按规程对设备、容器具进行清洁；同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施；岗位、中间站存放的物料标识不清；不按规定悬挂状态标识。第二十三页，共五十五页。19、对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序；出现偏差不记录，发现问题不调查；对生产中出现的中间产品不合格返工处理、物料平衡超出了平衡限度、生产过程出现了异常情况、生产设备出现了故障、生产过程偏离了规定的工艺参数等情况，质量部门不参与分析调查，隐瞒偏差真相。20、个别企业的成品销售直接调拨到经营公司，批销售记录不完整、客户档案信息不全，一旦出现质量问题无法及时进行召回，企业对药品不良反应监测及收集工作重视不够，未建立药品不良反应收集队伍及收集上报程序，药品不良反应应急预案和召回制度不完善。第二十四页，共五十五页。

其它违法违规生产的问题:1、故意不按生产工艺生产，未经审批，擅自委托加工；2、不在GMP认证的车间内生产，生产时不开空调以降低生产成本；3、购进非法原料药，承包品种、承包车间生产；偷工减料，以次充好；从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉；（如上海六和堂，市里其他企业也有，将是重点打击的对象）；4、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品，原料不全检，半成品、成品未经检验合格即投入下道工序或上市销售，以降低成本；5、包装印刷、广告宣传不符合国家有关规定（如康鑫、京豫）。第二十五页，共五十五页。

（二）09年企业GMP复认证中存在的问题

我市再认证企业共有19家40个剂型，截止到2009年已经通过的有11家26个剂型，还有10家20个剂型需要GMP复认证。在09年GMP复认证检查中发现了许多问题，希望已通过认证的企业针对存在的问题查积极整改，其它企业有则改之、无则加勉，规范GMP行为，完善质量保证诚信体系，同时对需要GMP复认证的企业要引以为戒。第二十六页，共五十五页。GMP复认证中发现的突出问题1、物料发放记录不及时、不完整；中药材、中药饮片购入记录缺少产地、采收季节；供应商档案不完整，缺少供货合同或质量协议；有特殊要求的物料未按规定条件储存。2、仓储设施不完善，缺少阴凉库或面积偏小；主要生产功能间面积狭小，不便于操作，如河南帅克制药有限公司在面积有限的混合间安装了三台混合设备；激素类产品生产设施不能满足要求；微生物限度检查室和无菌检查室共用空调系统等。第二十七页，共五十五页。3、认证品种或常年生产品种未进行工艺再验证；验证方案内容不全、验证数据收集不完整、验证结果未做分析评价或评价不科学、缺少根据验证结果提出的建议：如河南蜀中的7个原料药因未进行工艺再验证，认证未通过。4、人员培训不到位，主要集中在空调、制水、中药材验收和仓储管理等岗位。

5、企业的工艺规程和SOP仍存在一定缺陷，工艺规程、SOP、批记录相关内容不一致。6、质量管理方面存在委托检验不符合要求，存在超范围委托,个别企业精密仪器使用条件不符合要求。第二十八页，共五十五页。7、主要生产质量负责人发生变更、企业更换或添置主要生产设备、生产布局发生变更、委托检验事项未按国家局14号令规定进行备案。（按照《药品生产监督管理办法》规定，人员变更应在15日内备案，设施、设备变更应在30日内备案，如不按时备案可以对企业处以5千-1万元罚款。）

8、个别生产岗位净化级别达不到要求。如中药提取收膏，挥发油、渗漉液的收集为一般区，不予认证。我们有的企业同样存在这样的问题。9、年度产品回顾内容不全面，不能从人员培训，厂房、设施设备管理、物料、生产、质量等方面进行全面回顾分析，来确认生产质量管理的有效性和符合性。第二十九页，共五十五页。1、企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMP文件执行的连续性。如果调整组织机构、相应的管理制度和文件要及时进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要及时到省局备案。2、培训工作要深入、持续地开展,每年的培训内容不要雷同,更不能流于形式。国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品,工艺、技术装备，新招录员工及员工职务晋升、岗位调动都要及时进行培训。

3、要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求，因此要及时修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大的变化，还要按规定报省局审核备案。今年企业应注意的问题第三十页，共五十五页。4、对水系统和空气净化系统要按规定进行定期监测，并要保留原始检测数据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降要及时更换。水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理，仓库的储存条件要符合规定。新版药典对储存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。第三十一页，共五十五页。5、验证工作要有效开展。再验证工作是各类检查的重点，再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；再验证要定期开展，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装实验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验证;再验证的结果和数据应用于指导生产；工艺验证必须按照新的模式进行。第三十二页，共五十五页。6、文件要及时修订。法律、法规、规范、标准变化，厂房、设施、工艺、方法、参数变化，管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，相关文件也要及时修订。文件执行要保持连续性，过期的文件要及时收回。

对生产过程中出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求。质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关，对投诉、退货、不合格处理程序和记录要成为检查的重点。第三十三页，共五十五页。

（三）中药饮片生产企业存在的问题：

1、企业对GMP的实质理解不透彻，存在“回潮”现象。个别企业取得了GMP认证书，便放松了对质量的严格管理。表现为：重硬件轻软件、重结果轻过程、重生产轻科研、重形式轻效果、重眼前轻长远。“厂房建好了，设备摆上了，该怎么生产还怎么生产！”这是不少饮片生产企业的现状，也使得一些企业的产品质量达不到GMP的要求，这也就意味着，GMP管理流于形式，没有起到它应有的作用。第三十四页，共五十五页。

2、存在生产管理松懈、质量监管和验证工作不到位的现象。从事生产和管理的人员缺乏专业技术系统培训，企业组织机构涣散，生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程大多为一纸空文，在实际生产过程中不能很好的执行，批生产记录、清场记录书写不规范的情况比比皆是。验证工作，不理解、不到位，不按规范生产，生产出的饮片不合格，到处被查处。第三十五页，共五十五页。

3、干燥工艺不规范。GMP认证评定标准明确指出，炮制后的中药饮片不得露天干燥。为此，企业都配备了不同的干燥设备，并配有锅炉。虽然有了这些设备，检查中发现，大多数企业仍然存在露天干燥饮片的行为，其原因众所周知就是为了降低生产成本。中药饮片的干燥方式直接关系到饮片的质量，因此饮片生产必须使用设备干燥，彻底改变饮片露天晾晒、着地干燥的现象。第三十六页，共五十五页。

4、质量检验不严格。目前我市饮片生产企业的质检人员数量和素质均不能满足生产管理的需求，尤其是缺少具有一定专业学历和经验的质检人员。企业为了降低成本，对检验仪器、试药、对照品的投入不足，不按《中国药典》、《炮制规范》的规定对原药材、饮片的进行全检，仅做性状、水分等部分检验，导致部分饮片质量得不到保证。第三十七页，共五十五页。

饮片生产企业今年应做的工作：1、引进高素质人材，加强各类人员培训，提高人员素质；2、加强中药饮片生产中可控质量标准的制订，提高检验水平；3、加强中药饮片生产的验证工作；4、以GMP认证为依托，调整企业自身的营销模式；5、完善中药饮片的质量保证体系，加大投资力度。第三十八页，共五十五页。三、生产企业对物料购进环节的管理

各药品生产企业要充分认识对物料采购环节管理的重要性。药用原料、辅料及包装材料质量对成品质量具有重要的影响，甚至起着决定性的作用。一旦物料质量存在隐患，在药品生产环节是不易被发现和消除的。物料进入企业后，通过验收、检验、贮存，可以控制其质量；但进入药品生产企业之前却存在着很多不可控因素，如上游生产企业对物料质量的管理，运输、流通环节的管理等，这些因素均非本企业能够控制，这些环节都有可能产生质量问题或对物料造成污染。六合堂的安乃，问题就出在物料购进环节和进厂检验环节，所以要加强对物料购进环节的管理，以确保物料质量万无一失。第三十九页，共五十五页。

1、对物料进行分类管理。按其对药品质量及安全性的影响程度，可将物料分为A、B、C三类。

A类是对药品质量及用药安全有重要影响的物料，如药品组成成分(包括主、辅成分)、工艺辅助剂、直接接触药品的包材，以及虽不直接接触药品但影响药品检验结果及临床应用安全，如化学试剂、标准品、标签、说明书等；

B类是对药品质量及安全用药有影响但程度非常有限的物料，如外包材、锅炉用盐等；

C类是对药品的质量基本没有影响的物料，如办公用品、燃料等。第四十页，共五十五页。

对于A类物料，应作为企业重点管理的对象，要根据企业的应用经验和历史上易发生的质量问题，有针对性的制定合理的高于国标的质量内控标准，要对购入、贮存、发放、使用等制定严格的管理制度，以确保其质量。主要技术人员要作为该类物料的客户筛选、审计评估组成员，对其购进渠道、供应商、物料质量进行严格的控管；对于B类物料可以根据行业标准进行关键项目的控制，制定合理的管理制度与程序，由一般质量人员进行筛选审计评估和控管；对于C类物料，则可以不纳入技术、质量部门的管理范围和审计评估范围。第四十一页，共五十五页。

2、建立合理的供应商筛选管理制度对于供应商的选择也应分类管理，与企业已有长期合作关系且产品质量始终稳定的供应商，应作为优选对象，在资质审查符合要求后，直接开展审计评估工作以简化工作程序。对于合作中质量出现过波动的供应商、新发展的供应商、提供新产品的老供应商，其筛选过程应分为初选、检验与稳定性考察及试用、现场考核与审计、总结评价四个步骤。第四十二页，共五十五页。

第一步，对供应商的初选。应根据不同的物料制定相应的选择原则。在资质审查符合要求的前提下，还应考虑其经济规模及所供产品的加工能力。规模和加工能力越大的企业其管理系统也就相对的较为稳定和完善，对产品质量管理比较规范。每个品种选择资质、规模和生产能力符合要求的企业3～4家作为初选合格企业，进入提供样品检验和试用阶段。第二步，检验和试用阶段。主要是要求客户提供2～3批检验及试验用的样品，按要求的标准(内控标准)进行检验，对于主要原料及辅料还应进行小批量生产试验，在检验合格及试验产品主要质量指标经过稳定性考察符合要求的情况下，可列为审计对象到生产现场开展现场审计与质量管理体系评估。第四十三页，共五十五页。

第三步，现场考核与审计。在开展审计前应制订合理详细的审计方案，审计方案应根据不同类别的原料有所侧重、突出重点。第四步，总结评价。要尽量做到客观公正，对无关键项目缺陷的供应商应按其总分值的高低在内部分为甲类和乙类两种，发给不同的《供应商合格证》，采购部门要优先选用甲类。对于有关键项目缺陷的供应商，作为不合格供应商建档管理，不得使用其物料。第四十四页，共五十五页。

3、对供应商及物料实行动态管理。主要有五个方面措施：一是与供应商签订质量保障协议。在物料采购前，必须与供应商签订产品质量保障协议或在经济合同中增加详细的质量保障条款。质量保障协议不仅仅是通常意义上的质量承诺条款，而是在符合国家标准的基础上，结合企业使用要求及以往出现的问题，增加有针对性的质量条款。

二是定期与供应商的技术、质量部门开展交流。通过及时交流，使供应商能够深入了解企业对产品质量的要求，及时解决产品存在的问题，认真遵守技术质量约定。第四十五页，共五十五页。

三是重视物料对药品安全性、有效性、稳定性影响的定期分析与评估。四是对有问题的供应商采用警告、停用制度。五是对合格供应商也应实行定期、不定期的再审计评估制度以确定是否继续作为物料供应对象。第四十六页，共五十五页。

4及时对物料管理制度及技术规范进行补充或修订。由于技术的进步，政策、法规的更新，市场变化，供应商内部调整等因素影响，对物料质量的有关检验项目及控制指标、工艺技术指标、管理措施等也必须根据需要及时进行修订和补充，确保物料管理的有关技术文件、管理制度符合实际要求，从而对供应商和物料质量进行准确、有效的管理。第四十七页，共五十五页。四、如何做好质量监控

质量监控人员（简称：QA），作为QA，与工人或者车间的最终目标是一致的，都是为了生产出合格的产品，所以QA与工人或者车间的关系是协同的而不是对立，QA的定位是协助车间生产出合格产品，而不是仅仅检查车间做的对还是不对。做为驻厂监督员一些工作有类似QA的地方，要想成为一名合格的QA或驻厂监督员，需要从以下几个方面努力：第四十八页，共五十五页。

1、要胜任本职工作。必须熟练掌握GMP法规、公司相关文件要求、产品工艺与质量控制点、设备的基本操作以及现场管理的基本知识，特别是产品工艺问题的处理。只有这样，你的每一句话都才能找到依据，你的每一个建议才能达到你要的结果。

2、要换位思考问题。不能只会拿一些文件的规定去要求车间，而不愿在开口说出你的要求前去观察去思考去交流为什么做不到，是文件规定的不合理还是工人偷懒，或者说工人这样做更简单有效。我们要在全面了解情况后根据不同地情况去处理问题，而不只是指责。第四十九页，共五十五页。

3、换个角度提出问题。遇见问题不要张口闭口就是文件这样规定，你执行就行，这样说话不仅不能解决问题，而且增加别人对你的厌恶，更说明你的水平不行。提出问题的角度换成帮助对方提高质量、产量或者规范行为，去赢得尊重或者经济利益，你的要求不仅可以得到很好的执行还会赢得对方的尊重。