解热镇痛药物和非甾体抗炎药-非甾体抗炎药(药物化学课件)

第八章解热镇痛药及非甾体抗炎药思考：

解热镇痛药、非甾体抗炎药和镇痛药之间的区别和联系？解热镇痛药与非甾体抗炎药、镇痛药的区别和联系：解热镇痛药：解热、镇痛、抗炎。非甾体抗炎药：抗炎、解热、镇痛。镇痛药：镇痛。第二节非甾体抗炎药解热镇痛药：甾体抗炎药：副作用多非甾体抗炎药：副作用小非甾体抗炎药的作用机理：

抑制COX，减少PG的合成。COX-1COX-2

本节所介绍的药物主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮等疾病。无甾类药物的副作用。应用：*按化学结构分类：3，5-吡唑烷二酮类邻氨基苯甲酸类（芬那酸类）吲哚乙酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类（昔康类）其他类一、3，5-吡唑烷二酮类保泰松

1946年合成保泰松，有毒副作用1961年羟布宗（羟基保泰松）后来γ-酮保泰松磺吡酮非普拉宗阿扎丙宗

发展：二、邻氨基苯甲酸类（芬那酸类）

本类药物具有解热、镇痛、抗炎作用。可治疗风湿性、类风湿性关节炎。但副作用多，应用少。代表药物甲芬那酸（甲灭酸）甲芬那酸（甲灭酸）（生物电子等排体，以-NH取代O得到的衍生物，较Aspirin抗炎作用强）二、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸

三、吲哚乙酸类5-羟色胺

实验证明风湿病患者体内，色氨酸代谢水平很高，可转化成5-羟色胺，都为吲哚类。

对吲哚乙酸类衍生物进行研究，发现了吲哚美辛，它是吲哚乙酸类中的代表药。吲哚美辛是一个强力的镇痛抗炎药，但毒副作用严重(酸性强，对胃肠道的刺激性强)。其作用机理不是对抗5-羟色胺，而是抑制PG的合成。

对吲哚美辛及其衍生物构效关系研究发现：—COOH是抗炎作用的必要基团，在一定范围内，—COOH的酸性增强，抗炎作用↑。代表药物吲哚美辛

吲哚美辛（消炎痛）

结构属于吲哚乙酸类。1、理化性质：

类白色/微黄色结晶性粉末，溶于丙酮，水中几乎不溶。酸性药物（PKa4.5），可溶于稀氢氧化钠溶液。2、稳定性：①室温空气中稳定，对光敏感。②强酸/碱下→水解（∵酰胺结构，PH2-8时较稳定）→水解产物，可进一步氧化成→有色物质。3、鉴别：①其稀碱溶液+重铬酸钾→紫色②加亚硝酸钠，盐酸→绿色→黄色4、代谢：吲哚美辛为酸性药物，能与血浆蛋白高度结合，在肝肾代谢

50%代谢为→去甲基衍生物

10%与葡萄糖醛酸结合5、药效：

为强力镇痛消炎药，药效约为保泰松的25倍，解热作用强于Aspirin和对乙酰氨基酚，镇痛作用为Aspirin的10倍。对痛风性关节炎及骨关节炎效果较好。但毒副作用较严重。不良反应：本品的不良反应较多。1.胃肠道：出现消化不良、胃痛、胃烧灼感、恶心反酸等症状，出现溃疡、胃出血及胃穿孔；2.神经系统：出现头痛、头晕、焦虑及失眠等，严重者可有精神行为障碍或抽搐等；3.肾：出现血尿、水肿、肾功能不全。4.各型皮疹，最严重的为大疱性多形红斑5.造血系统受抑制而出现再生障碍性贫血，白细胞减少或血小板减少等；6.过敏反应，哮喘，血管性水肿及休克等。结构改造：

利用生物电子等排体原理，以—CH=置换-N=得到舒林酸（前药）；以叠氮置换-Cl得到齐多美辛（强，不良反应小）。

四、芳基烷酸类

芳基烷酸类药物是60年代末，研究开发速度较快的一类药物。四、芳基烷酸类1、芳基乙酸类：双氯芬酸钠

2、芳基丙酸类：布洛芬、萘普生

芳基丙酸类的构效关系:S构型α-甲基乙酸非共平面对位可取代芳环、杂环、脂环等*代表药物（一）双氯芬酸钠（二）布洛芬（三）萘普生（一）双氯芬酸钠（双氯灭痛）分析结构：结构中有两个-Cl，成钠盐。（两间位-Cl，迫使两苯环非共平面，有利于与酶的活性部位结合）1、理化性质易溶于乙醇，略溶于水。有刺鼻感，有引湿性。2、鉴别灼烧后，显氯化物的鉴别反应。3、代谢羟化反应，活性↓。4、药效

强解热、镇痛、抗炎作用。不良反应少。用于类风湿性关节炎、神经炎、发热等。

化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸又名异丁苯丙酸

*（二）布洛芬（会写、会认）*（二）布洛芬属芳基丙酸类联系构效关系分析结构：①α-甲基乙酸②对位引入疏水性基团（异丁基）1、理化性质

白色结晶性粉末，不溶于水。酸性药物，易溶于氢氧化钠/碳酸钠水溶液中。药用消旋体。（∵R异构体可转变成S异构体）

2、鉴别（了解）

本品与氯化亚砜作用后，与乙醇成酯，在碱性条件下，与盐酸羟胺作用，可生成羟肟酸，加三氯化铁在酸性条件下作用生成红色至暗红色羟肟酸铁。3、代谢①与葡萄糖醛酸结合②氧化（发生在异丁基的末端C/

倒数第二个C上）4、药效

消炎、镇痛、解热作用强。用于（类）风湿性关节炎、骨关节炎、组织痛、牙痛、咽喉炎和支气管炎等。

构效关系:S构型α-甲基乙酸对位有疏水性基团*

化学名：（+）-α-甲基-6-甲氧基

-2-萘乙酸（三）萘普生芳基丙酸类

*1234561、理化性质

水中几乎不溶，应用S（+）。对光不稳定，可变色。

2、构效关系：①—OCH3

在6号位，抗炎活性强②以-Cl，-CH3取代—OCH3保持抗炎活性；以较大基团取代，活性下降③-COOH以-OH/醛/酮取代，保留抗炎活性3、药效

适用于轻至中度疼痛，也可用于类风湿性关节炎、骨关节炎及急性痛风等。五、1，2-苯并噻嗪类

此类药物多显酸性，pKa在4～6，酸性↑，稳定性↑（有利于电荷分布）。五、1，2-苯并噻嗪类（昔康类）构效关系：①②③基本结构：构效关系：①R1为甲基时，活性最强。②R可为芳核/芳杂环③烯醇式结构是抗炎活性的必需基团。

PKa4-6。一定范围内，酸性↑，稳定性↑。

代表药物吡罗昔康（炎痛昔康）属于1，2-苯并噻嗪类吡罗昔康（炎痛昔康）（会认）氢氯噻嗪1、理化性质

白色/微黄绿色结晶性粉末。易溶于氯仿，几乎不溶于水。弱酸性（具烯醇式结构）。有酰胺键，易水解。

*2、鉴别其氯仿液+三氯化铁→玫瑰红色3、药效

抗炎、镇痛作用强、快、久。临床用于风湿/类风湿性关节炎、骨关节炎等。六、其他类（略讲）选择性COX-2抑制剂

塞来昔布-选择性COX-2抑制剂

据了解，它是全球第一个ＣＯＸ－２抑制剂，这类药物在缓解疼痛的同时，可以避免以往的非甾体抗炎药带来的严重的胃肠道副作用。２００１年，辉瑞公司推出其第二个ＣＯＸ－２抑制剂伐地考昔，应用于骨关节炎和类风湿关节炎。数据显示，自ＣＯＸ－２抑制剂