先导化合物的结构修饰（药物化学课件）

（二）拼合法合成比先导物或原形物更为复杂的衍生物。方法是将作用相同或不同药效的两种先导物或药物经共价键连接起来，缀合成新的分子。希望其增强或产生新的药效；或者提高药物的选择性；或者降低药物的毒副反应。

钙通道拮抗剂尼群地平经间隔基丁二醇连接得到BDHP，活性大约为尼群地平的10倍。对乙酰氨基酚的酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯。口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能减少阿司匹林对胃肠道的刺激性。阿司匹林对乙酰氨基酚（三）取代基的变换

分子中存在羟基或氨基，可用烃基进行取代。大体积烃基的取代增加分子体积，使某一能和两种受体相互作用的化合物只和其中一个受体相互作用，提高选择性。

肾上腺素

α和β受体激动药

异丙肾上腺素

β受体激动药异丙肾上腺素的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为β-受体阻滞剂普萘洛尔。β-受体激动剂β-受体阻滞剂（四）合环与开环

由于合环或开环，分子的形状、构象和表面发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药效。培氟沙星氧氟沙星培氟沙星环合，再经氧原子替换亚甲基，得到氧氟沙星，后者的抗菌作用比培氟沙星强。合环-开环的变换也会引起药理作用发生质的变化。

麻黄碱：平喘芬美曲嗪：食欲抑制剂（国家管制药品）模块二先导化合物的修饰与中间体的合成

单元一、先导化合物的优化与结构修饰

单元一（二）

先导化合物的优化与结构修饰

一、先导化合物的发现二、已知药物的结构优化

三、先导化合物的结构修饰四、全新药物设计简介

第三节先导化合物的结构修饰

一、生物电子等排原理二、前药原理三、软药原理

三氟丙嗪为氯丙嗪的活性的4倍从-Cl和-CF3中发现了什么？氯丙嗪三氟丙嗪一、生物电子等排原理

（一）经典的电子等排体

电子等排体——指理化性质相似的外层电子数相等的原子、离子或基团，也称为经典的电子等排体。

经典的电子等排体一价电子等排体如-F、-Cl、-Br；-OH、-SH、-NH2；二价电子等排体如-CH2-；-O-；-NH-；-S-三价电子等排体如-CH＝；-N＝四价电子等排体如＝C＝；＝P＝；＝N＝（二）非经典的电子等排体

生物电子等排体——凡具有相似的理化性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团，也叫做非经典的电子等排体。

非经典的电子等排体

可相互替代的基团如-H和-F；-CH2-、-O-、-NH-、-S-和-CH＝CH-；-COO-和-OCO-等。环与非环结构的相互替代如用吡咯环代替二乙胺基得到的吡咯卡因，局麻作用跟利多卡因基本相似。利多卡因吡咯卡因（三）生物电子等排原理的应用

生物电子等排原理运用比较成功的例子：局麻药、镇静催眠药、抗代谢药、抗肿瘤药、抗精神病药和抗组胺药等。

普鲁卡因硫卡因

尿嘧啶抗肿瘤药物:氟尿嘧啶用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物。

从西咪替丁到雷尼替丁是在什么部位运用了电子等排原理？咪唑环呋喃环西咪替丁雷尼替丁

（一）前药概念

药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在生物体或人体内又转化为原来的药物而发挥药效，称原来的药物为原药，修饰后得到的化合物为前药。

二、前药原理百浪多息磺胺（二）制备前药的方法羧酸类化合物酯、酰胺醇类化合物或酚类化合物酯、醚等胺类化合物酰胺（三）前药原理在药物设计上的应用减慢药物代谢和排泄速率，延长药物的作用时间。

庚酸成酯氟奋乃静对药物结构中的某些基团进行结构修饰，降低副作用。减少副作用氟尿嘧啶卡莫氟在药物分子中引入一个载体，使药物能转运至靶组织部位分解，释放出母体药物以达到治疗目的。氮芥环磷酰胺利用羟基酰化（酯化）来掩蔽药物的苦味苦味红霉素结构修饰而成的红霉素碳酸乙酯、硬脂酸红霉素对不稳定基团进行结构修饰，增加稳定性维生素合成品均制成醋酸酯的形式

地塞米松为临床上常用的激素类药物，如何运用前药原理对它进行结构修饰，延长它的作用时间？

案例讨论布洛芬

布洛芬的成酯修饰产物布洛芬属非甾体抗炎药,口服对胃肠道有刺激性，成酯修饰，能减少什么副作用？

三、软药原理

（一）概念软药——容易代谢失活的药物。使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积中毒。

（二）软药设计的原理

活性药物产生药效后，迅速代谢成无毒的产物，使药物的活性与毒性得以分开。

为什么说软药和前药在设计的原理上是完全相反的过程？

请思考

硬药是指不易或不能被机体代谢的药物以及要经过多步氧化或其它反应才能失活的药物。为什么硬药的设计不能取得预期的效果？第四节全新药物设计简介

21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。

（一）全新药物设计的概念全新药物设计——根据受体靶点的三维空间结构的性质和状态，通过计算机的图示功能和分子力学以及分子动力学计算功能，将能与受体活性结合部位产生最稳定相互作用的配体分子或者片断设计出来的一种方法，也称作从头设计。设计的出发点——受体和配体在三维空间原子或原子团之间相互作用的互补性。（二）全新药物设计的具体研究方法

受体结合位点分析

分子的生成和优化

对设计的分子打分

全新药物设计实例美国加州大学的研究人员以HIV蛋白酶为靶体进行酶抑制剂的设计研究。先利用HIV蛋白酶的晶体结构数据推算出该酶结构的互补结构，再以化合物结构数据库中分子形状进行对比，叠合，打分。依照它们与蛋白质表面形成氢键能力的大小，分子侧链被酶的底物包容情况以及合成的难易程度等，最后筛选出一个化合物：溴哌醇。小结先导化合物的发现已知药物的结构优化先导化合物的结构修饰生物电子等排原理前药原理软药原理全新药物设计

讨论思考

先导化合物的来源有哪些途径？以下为雌二醇的结构，雌二醇是天然存在的雌激素，不能口服，作用时间短，炔雌醇是以雌二醇为先导化合物结构修饰得到的，请运用学过的原理解释炔雌醇在雌二醇的基础上所做的结构优化。模块二先导化合物的修饰与中间体的合成

柳树皮中的秘密学习单元单元一、先导化合物的优化与结构修饰

单元二、氯代环已烷合成工艺技术

单元一（一）

先导化合物的优化与结构修饰

一、先导化合物的发现

二、已知药物的结构优化三、先导化合物的结构修饰四、全新药物设计简介

第一节先导化合物的发现

先导化合物指一些可以进行结构改造的模型，它本身并不一定具备很强的生理活性，但可以以它为基础进行结构修饰改造从而获得预期药效的药物。先导化合物发现的途径一、天然活性成分发现（主要）二、药理模型筛选三、偶然发现一、天然活性成分发现

（一）从植物中发现

(二）从海洋生物中发现（三）从微生物中发现（四）从动物中发现（五）从活性内源性物质中发现

（一）从植物中发现

最早的药物化学是从植物中提取有效成分开始的，这些来自于植物的活性成分，在早期可直接作为药物使用，同时也是良好的先导化合物，可发展成多种合成和半合成药物。

可卡因普鲁卡因古柯树喜树碱（毒性大、水溶性较差）拓朴替康（水溶性较大、毒性较低）喜树合环-开环的变换也会引起药理作用发生质的变化。

麻黄碱：平喘芬美曲嗪：食欲抑制剂（国家管制药品）青蒿素：水溶性小、口服活性低、复发率高。蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素、青蒿琥酯：抗疟活性提高。青蒿(二）从海洋生物中发现

藻酸（褐藻类多糖）藻酸双酯钠（抗脑血栓）

鲨鱼的肝脏中

角鲨烯（降低胆固醇等）

多烯康

又名复方二十五碳五烯酸，海鱼油胶丸。对降低血清甘油三酯和总胆固醇，升高高密度脂蛋白，抑制血小板聚集和延缓血栓形成有显著效果。（三）从微生物中发现

从20世纪40年代发现青霉素开始，以天然抗生素为先导化合物进行结构改造得到了一系列半合成抗生素。

红霉素琥乙红霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素1976年日本Endo等首次从桔青霉的霉素代谢中分离得到具有抑制HMG-COA还原酶活性的药物—美伐他汀，随后在天然他汀类基础上半合成了一系列他汀类药物，成为了常用的新一代降血脂药物。

（四）从动物中发现卡托普利（降血压）巴西洞蛇蛇素（含多肽混合物）

（五）从活性内源性物质中发现

随着体内微量生理活性物质的大量发现，以内源性活性物质为先导化合物寻找新药成为了当前一新兴领域。

天然雌激素类药物为先导化合物

制备了一些长效、高效可以口服的雌激素衍生物二、药理模型筛选

药理模型筛选需要消耗大量的人力、物力，要获得一个新药往往要合成上万个化合物，需要十来年时间，但是这种新药研究方法仍有一定的意义。在新药发现的历史中，在镇痛药、抗炎药和抗高血压的研究中有很多成功的例子。

德国病理学家保罗·艾利希：1908年诺贝尔医学奖获得者，主要从事免疫研究。梅毒螺旋体胂凡纳明606

有机砷化合物,已不用于治疗梅毒,但仍用于治疗非洲锥虫病和阿米巴痢疾。新胂凡纳明914二次大战期间：寻找抗疟药15000个化合物氯喹伯胺喹三、偶然发现

1928年，英国细菌学家Fleming在研究导致人体发热的葡萄球菌时，偶然发现已接种金黄色葡萄球菌的培养皿被真菌污染，