帕金森病诊断与治疗课件

帕金森病的诊断与治疗北京协和医院神经科王建明帕金森病的诊断与治疗北京协和医院神经科王建明1817年Parkison首先描述，是一种老年人常见的原因不明的神经系统变性病，主要是黑质纹状体系统，尤其是黑质致密部多巴胺神经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低，而产生的一系列的临床表现，其病理上的主要变化是：在黑质纹状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。帕金森病1817年Parkison首先描述，是一种老年人常见的原因不帕金森病的主要症状:TRAP三大症状：静止性震颤(restingTremor)肌强直(Rigidity)运动不能(Akinesia)姿势反射障碍(Posturalinstability):(随病情进展出现,也是PD的核心症状)帕金森病的主要症状:TRAP三大症状：非运动症状:常作为首发症状1.抑郁症2.阳萎3.凝肩4.睡眠时的异常行动非运动症状:常作为首发症状1.抑郁症帕金森病的临床诊断标准临床上经常使用的是:英国BrainBank的诊断标准帕金森病的诊断:1.运动减少:

伴随重复动作的速度和幅度进行性减少的运动缓慢2.至少具备以下1项:

肌强直

4～6Hz静止性震颤姿势反射障碍(非视觉、前庭、小脑、感觉障碍所致)帕金森病的临床诊断标准临床上经常使用的是:英国BrainB帕金森病的临床诊断标准:更支持项目更支持帕金森病诊断标准的项目(若确诊帕金森病需3项以上)1.单侧起病2.持续性静止性震颤3.进行性发展4.发病侧的大部分症状非对称性持续存在5.左旋多巴效果显著(70%～100%)6.严重的左旋多巴所致的舞蹈样运动7.左旋多巴持续5年以上有效8.临床病程10年以上帕金森病的临床诊断标准:更支持项目更支持帕金森病诊断标准的项帕金森病的临床诊断标准:排除标准排除帕金森病的诊断标准:1.病史中反复出现具有阶段性进展的帕金森病样症状的脑血管病2.病史中反复出现头部外伤3.既往曾患明确的脑炎4.眼球旋转发作(动眼危象)5.首发症状时给予抗精神病药6.家族中有2人以上患同样病7.持续性缓解8.3年以上严格的半侧性症状9.核上性眼球运动麻痹10.小脑症状11.疾病早期就出现严重的植物神经障碍12.疾病早期就出现记忆、语言、动作障碍等严重痴呆13.Babinski征阳性14.CT可见脑肿瘤和交通性脑积水15.对大剂量左旋多巴效果差(无呼吸衰竭时)16.暴露于MPTP帕金森病的临床诊断标准:排除标准排除帕金森病的诊断标准:帕金森病的临床诊断标准:我国标准帕金森病的临床诊断标准:我国标准帕金森病的临床诊断标准:我国标准帕金森病的临床诊断标准:我国标准

单靠临床症状不易与帕金森综合症(MSA,PSP,CBD等)相鉴别有研究表明,生前诊断为PD的患者,经病理证实约25%是Lewy体病(DLBD),10%是纹状体黑质变性(SND),5%为进行性核上性麻痹(PSP),甚至是多发性脑梗死或Alzheimer病(AD)

当根据临床症状诊断为帕金森病时,已有60%～70%的黑质神经元变性,80%纹状体多巴胺减少如能早期诊断帕金森病,应用保护性治疗,如应用保护黑质神经元药物等,有可能减缓病程进展因此,对PD的早期诊断就变得尤为重要。帕金森综合征的鉴别（1）单靠临床症状不易与帕金森综合症(MSA,PSP,CB帕金森综合征的鉴别（2）可作为鉴别重点的主要症状:1.早期即有明显的自主神经症状提示多系统萎缩2.跌倒不是帕金森病的早期症状3.痴呆不是帕金森病的早期症状4.幻觉和妄想不是帕金森病的早期症状5.小音症(microphonia)可见于帕金森病,但早期不出现6.下颌和舌的震颤可见于帕金森病,但头和声音的震颤是ET7.视觉症状和眼球运动障碍可考虑帕金森病以外的疾病8.帕金森综合征若出现Babinski征阳性应考虑其它疾病帕金森综合征的鉴别（2）可作为鉴别重点的主要症状:帕金森综合征的鉴别(3):早期鉴别诊断单侧性:有失用----CBD,有肌阵挛----CBD、CJD

无肌阵挛----药物性、中毒性、血管性下肢为主:

----血管性、PSP凝滞步态:

----PSP、纯粹无动症易跌倒:

----PSP头部震颤:

----原发性震颤(ET)痴呆:

----DLBD、AD幻觉、妄想:----DLBD、AD直立性低血压:----MSA二便失禁:

----MSA皮质性感觉障碍:----CBDPSP:进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)CBD:皮质基底节变性(corticobasaldegeneraton)SND:纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration)MSA:多系统萎缩(multiplesystematrophy)DLBD:弥漫性路易体病(diffuselewybodydisease)帕金森综合征的鉴别(3):早期鉴别诊断单侧性:有失用-帕金森综合征的鉴别(4):MSA

多系统萎缩MSA:

具有多系统变性特点,是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病,病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体,主要的临床表现为：锥体外系功能障碍帕金森综合征，小脑功能障碍，植物神经功能障碍及锥体束损害等表现。本病可分为三个临床亚型，即纹状体黑质变性SND，橄榄桥脑小脑萎缩OPCA及自主神经衰竭(直立性低血压)。帕金森综合征的鉴别(4):MSA多系统萎缩MSA:帕金森综合征的鉴别(5):SND纹状体黑质变性SND:首发和主要的临床表现为帕金森综合征,表现为肌张力增强及运动减少，多无静止性震颤及左旋多巴治疗效果不佳，同时或相继出现自主神经和小脑功能损害的症状和体征，其少数病例可伴有锥体束损害。MRI:T2W示双侧壳核低信号(约50%的病人)约15%-30%的病人早期多巴治疗有效,但1-2年逐渐降低.帕金森综合征的鉴别(5):SND纹状体黑质变性SND:帕金森综合征的鉴别(6):OPCA橄榄桥小脑萎缩OPCA：以进行的小脑性共济失调为主要的临床表现，多从下肢开始，表现为走路不稳和醉汉步态，肌张力低下，构音障碍等。并可伴有帕金森综合征及植物神经功能障碍。帕金森综合征的鉴别(6):OPCA橄榄桥小脑萎缩OPCA：帕金森综合征的鉴别(7):SDS直立性低血压(Shy-dragersyndrome,SDS)是以进行性自主神经功能障碍为主要临床表现，疾病早期即出现植物神经功能障碍，体位性低血压，卧立血压可下降30/20mmHg，而同时不伴有脉率改变，常产生直立性晕厥，其与血管迷走性晕厥不同，晕厥同时并无恶心、多汗、面色苍白的表现，阳萎，闭经，性功能低下，尿失禁，尿潴留等。疾病晚期常伴有锥体外系损害和小脑、脑干损害症状，有时还伴有锥体束损害的多系统变性病。帕金森综合征的鉴别(7):SDS直立性低血压(Shy-dr帕金森综合征的鉴别(8):DLBD弥漫性路易体病DLBD:又称为路易小体痴呆,临床表现为进行性皮层性痴呆及帕金森综合征，并可伴有植物神经功能紊乱及锥体束损害等神经多系统损害的帕金森叠加综合征。首发症状可以是波动性进行性皮层性痴呆或帕金森综合征，两者可先后或同时出现，并伴有器质性精神障碍。一般认为，帕金森综合征和痴呆,先后(一年之内)出现，则可能是DLBD,如果超过一年则宜诊断帕金森病合并痴呆。其特殊的病理改变是中枢神经系统广泛大量的出现Lewy小体。帕金森综合征的鉴别(8):DLBD弥漫性路易体病DLBD:帕金森综合征的鉴别(9):CBD

皮质基底节变性CBD:

是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质的非对称性变性。

1，帕金森综合征(非对称性):表现为一侧肢体肌强直，运动减少，动作缓慢，姿势反射障碍，平衡不稳而易跌倒。

2，额顶叶功能障碍:肢体的运动性失用，失语及认知功能障碍，额叶释放症状可有摸索及强握反射。帕金森综合征的鉴别(9):CBD皮质基底节变性CBD:帕金森综合征的鉴别(9):CBD

皮质基底节变性CBD:

3，异己肢体现象，感觉肢体并非属于自己，并出现肢体的非自主运动，常有皮质性感觉障碍。

4，其他表现:垂直性及水平性核上性眼肌麻痹，锥体束损害征及植物神经功能障碍.5,上述症状和体征可以从一侧发展到对侧。

6,本病多巴治疗无效，也无其它有效的治疗方法。帕金森综合征的鉴别(9):CBD皮质基底节变性CBD:帕金森综合征的鉴别(10):PSP

进行性核上性眼肌麻痹PSP:

是以姿势不稳，帕金森综合征，垂直性核上性凝视麻痹，假性球麻痹为特征的神经系统变性病。特征性临床表现为意向性下视麻痹，继之上视麻痹，渐发展为完全性垂直性麻痹，再发展为完全性侧视麻痹，而眼球中央固定。重要和常见是锥体外系受损表现，肌张力增强是以上颈肌与上部躯干肌为主，致使躯干挺直，头颈过伸后仰，造成严重的平衡障碍，经常向后跌倒。其它:活动减少，始动困难，小步，慌张步态等,还可出现假性球麻痹及智力障碍等。帕金森综合征的鉴别(10):PSP进行性核上性眼肌麻痹P神经影像学诊断（1）1.神经功能成像技术:功能成像技术是用放射性核素标记示踪剂,利用示踪剂进入体内后在体内的分布特点,特异性地反映特定脏器功能状况的一种新技术。目前用于功能成像的有单光子发射计算机体层扫描(SPECT)及正电子发射计算机体层扫描(PET)。神经影像学诊断（1）1.神经功能成像技术:神经影像学诊断（2）SPECT应用的是发射γ射线的核素,价格相对较低。PET应用的是11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、18Ｆ等发射正电子的放射性核素,由于这些核素半衰期短,需用加速器生产,价格昂贵,但ＰＥＴ可有效纠正组织衰减,排除散射,具较高的敏感性,且更利于定量分析。神经影像学诊断（2）SPECT应用的是发射γ射线的核素,价神经影像学诊断（3）SPECT和PET是两种无损害性功能影像手段,不仅能显示脏器的结构,更重要的还能反映脏器的功能,可选择性地对多巴胺受体、多巴胺转运体进行显像,也可进行ＤＡ能神经末梢功能成像和脑葡萄糖代谢显像,使得早期甚至亚临床期诊断PD成为可能。神经影像学诊断（3）SPECT和PET是两种无损害性功能影像神经影像学诊断（4）多巴胺转运体的功能显像:多巴胺转运体(dopaminetransporter,DTA)位于中枢多巴胺能神经元突触前膜,其主要功能是在多巴胺神经元发放冲动后,再摄取突触间隙的多巴胺,以中止神经细胞间的信息传递。研究表明,早期ＰＤ患者的ＤＡＴ水平明显降低,其变化较突触后膜受体的变化更敏感和直接。神经影像学诊断（4）多巴胺转运体的功能显像:A.对照组示双侧纹状体内高度浓聚B.血管性帕金森综合征同对照组相似纹状体轮廓清晰C和D.

PD患者纹状体轮廓模糊放射性浓聚程度明显降低,壳核轮廓显影不清C.早期单侧PD患者病程较短者(1-2年),单侧纹状体改变为主,随病情发展，双纹状体影像模糊不清DA.对照组示双侧纹状体内高度浓聚神经影像学诊断（5）磁共振波谱(MRS):是目前测定体内代谢物唯一的一种无创伤性技术,可以准确提供组织代谢的化学信息。其基本原理是通过射频脉冲激励被检物质的原子核,所得信号经傅立叶变换,变成波谱。波谱由一系列较狭窄的波峰组成,波峰的高度等于受检原子核的数目。H-MRS可测定脑内N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)及胆碱(Cho)的含量。神经影像学诊断（5）磁共振波谱(MRS):神经影像学诊断（6）所有的NAA均存在于神经元及其突起中,而不存在于胶质细胞中,NAA信号降低可提示神经元缺失或遭受破坏,可作为反映神经功能的内标物。Cho和Cr在神经元和神经胶质内均被发现,星形胶质细胞和少突胶质细胞内Cho和Cr含量明显高于神经元细胞。NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值的减少是神经元缺失和功能障碍的标志,表明有不同程度的神经胶质增生,可以为黑质纹状体系统神经元变性提供依据。基底节区中NAA/Cr和NAA/Cho的比值在各实验中有不同的结果,但近年越来越多的实验证明该比值在原发性ＰＤ的基底节区中明显下降。神经影像学诊断（6）所有的NAA均存在于神经元及其突起中,神经影像学诊断（7）磁共振成像(MRI):能显现颅脑结构,但绝大多数原发性PD患者的病变基础是锥体外系功能障碍,其结构并没有明显异常,而多系统萎缩(MSA)和进行性核上麻痹(PSP)等帕金森病叠加综合征的壳核内铁沉积增多,在MRI上常常显示为低信号,因而MRI对原发性PD的诊断帮助不大,但在鉴别帕金森叠加综合征上有用处。神经影像学诊断（7）磁共振成像(MRI):帕金森病的治疗治疗的出发点：1.提高中枢神经系统中多巴胺的含量;2.纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡;3.保护变性多巴胺神经元或相关神经元。帕金森病的治疗治疗的出发点：苯海索（安坦）对帕金森病的疗效仅限于震颤，对少动、强直和姿势障碍均无疗效且副作用大，尤其对老年人更是如此。注意苯海索的滥用。选择苯海索时应符合下述标准：多用于较年轻的患者（６０岁）；静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）；认知功能正常。帕金森病的治疗:抗胆碱药物苯海索（安坦）对帕金森病的疗效仅限于震颤，对少动、强直和姿势补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。外源性多巴胺不能透过血脑屏障BBB,应用其前体物左旋多巴(levodopa)能通过BBB进入脑内,经多巴脱羧酶脱羧转变成多巴胺,从而起到补充脑内多巴胺的作用。神经毒性使用的原则症状波动或异动症的处理帕金森病的治疗:多巴胺替代(1)补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。帕金森病的治疗:神经毒性?高浓度LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性，存活的多巴胺神经元减少但另一些学者认为，LD治疗的病人其纹状体LD浓度远低少实验室给子的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。有研究证实，在有神经胶质细胞的培养基中，多巴胺能神经元可以免受LD的毒性损害。

在临床研究中发现，正常人和正常啮齿类动物服用大剂量LD未引起多巴胺能神经元损害。但这并不能代表在患帕金森病的情况下LD对黑质神经元的影响。PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常人的防御机制完好。帕金森病的治疗:多巴胺替代(2)神经毒性?帕金森病的治疗:多巴胺替代(2)总之，没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因限制该药的使用。无论如何，与LD时代之前相比，服用LD时帕金森病患者的死亡率和致残率大大下降。帕金森病的治疗:多巴胺替代(3)总之，帕金森病的治疗:多巴胺替代(3)使用的原则LD治疗的“蜜月”期在3-5年左右，对较为“年轻”的患者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是否应当推迟使用?回答是肯定的。但在65-70岁以上的患者，可以直接使用LD进行治疗。1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为:长期服药、控制症状;对症下药、辨证加减;最小剂量、最佳效果,也就是说“细水长流,不求全效”;权衡利弊、联合用药。帕金森病的治疗:多巴胺替代(4)使用的原则帕金森病的治疗:多巴胺替代(4)L-dopa的应用1.目前最有效的抗帕金森病的药物(近40年)2.疗效优势、多年临床使用优势、价格优势、药品供应优势等3.剂量使用原则：“剂量滴定”原则，最小剂量维持最佳疗效4.联合用药：其基础之上，DA激动剂或MAO-B抑制剂帕金森病的治疗:多巴胺替代(5)L-dopa的应用1.目前最有效的抗帕金森病的药物(近405.老年病人的使用，65岁或70岁以上？6.不良反应：周围性不良反应：胃肠道、心血管系统等中枢性不良反应：长期使用5-10年后并发症症状波动：疗效减退或剂未恶化、开-关现象；运动障碍(异动症)：剂峰运动障碍(I-D-I)、双相运动障碍(D-I-D)、肌张力障碍；精神症状L-dopa的应用帕金森病的治疗:多巴胺替代(6)5.老年病人的使用，65岁或70岁以上？L-dopa的应用症状波动或异动症的处理:①寻找交叉点仔细的调整药物剂量，达到既能取得较好疗效又不引起异动的效果②调整用法增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不变，可以减少剂峰异动症③改用控释剂型有助于改善剂末现象④加用其他药物如加用多巴服受体激动剂，或加用儿茶酚-氧位一甲基转移酶抑制剂(COMT-B)等，可减少LD用量帕金森病的治疗:多巴胺替代(7)症状波动或异动症的处理:帕金森病的治疗:多巴胺替代(7)最近的研究发现多巴胺在脑内降解时可产生大量的氧自由基,对神经元有损伤作用(?)。对于晚期PD患者,因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状体多巴胺受体,而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存和释放,因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性丢失的影响.这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢,不产生自由基或诱导氧化的反应应激。帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（1）最近的研究发现多巴胺在脑内降解时可产生大量的氧自由基,对神早期的多巴胺受体激动剂,如溴隐亭,培高利特,阿朴吗啡等主要为左旋多巴的辅助药物用于晚期患者。但由于其在改善左旋多巴疗效、减轻其运动不良反应方面的疗效远未达到理想的标准,且有明显的不良反应,限制了其临床使用。近年来,出现了一些新的多巴胺受体激动剂,如卡麦角林(Cabergoline),罗匹尼罗(Ropinirole),普拉克索(Pramipexole),他利克索(Talipexole)等。帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（2）早期的多巴胺受体激动剂,如溴隐亭,培高利特,阿朴吗啡等多巴胺受体激动剂分类A:麦角衍生物制剂1.溴隐亭（溴麦角环肽）2.甲黄酸麦角腈3.麦角乙脲4.培高利特（协良行）5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（3）多巴胺受体激动剂分类帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（3）多巴胺受体激动剂分类B:非麦角类衍生物制剂1.阿普吗啡2.吡贝地尔（泰舒达）3.米拉帕4.Ropinirole5.Tallpexele6.Tergurldde帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（3）多巴胺受体激动剂分类帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（3）多巴胺受体分类:—多巴胺受体－鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受体(GPCR)—药理学和生物学分类：（传统分类）D1受体－兴奋腺苷酸环化酶活性D2受体－抑制腺苷酸环化酶活性—基因克隆技术分类D1类受体－D1、D5受体D2类受体－D2、D3、D4受体帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（4）多巴胺受体分类:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（4）多巴胺受体激动剂对受体作用的比较帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（5）多巴胺受体激动剂对受体作用的比较帕金森病的治疗:多巴胺受体兴奋作用抑制作用大脑皮层纹状体外侧苍白球GPeD2D1丘脑底核STN内侧苍白球/黑质网状部GPi/SNr复合体黑质致密部SNc丘脑脑干,脊髓脚桥核PPNGABAgluglugluglugluglugluglugluGABAGABAGABADA(间接通路)(直接通路)EnkSPglu谷氨酸γ-氨基丁酸GABAEnkDASP多巴胺P物资脑啡肽GABA皮质|基底节|丘脑|皮质环路DA兴奋作用抑制作用大脑皮层纹状体外侧苍白球GPeD2D1溴隐亭(1974年应用于临床)：·激动D2受体，抑制

D1受体·起效快，作用时间较L-dopa长·开始小剂量激动D2受体，抑制D1受体·服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片）·缓慢递增，每1－2周加量一次·一般有效剂量：3.75-15mg/日，最大剂<30mg/日·对僵直、少动效果好于震颤帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（6）溴隐亭(1974年应用于临床)：帕金森病的治疗:多巴胺受体帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（7）溴隐亭(1974年应用于临床)：早期单用治疗PD,第1－2年效果良好,3年以后疗效开始减退,一般能维持5年大剂量（>20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制D1受体较轻）严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者慎用

常用副作用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（7）溴隐亭(1974年应帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（8）培高利特(协良行)（1981年应用于临床）:唯一有效的D1、D2受体激动剂剂量：乳白色每片50μg,淡绿色每片0.25mg,粉红色每片1mg激动作用较溴隐亭强十倍，维持作用时间长四倍疗效优于溴隐亭开始小剂量：0.05mg/每日一次,逐渐递增，每3－7天加量一次,一般有效加量0.15-0.3mg/日，最大剂量<3-5mg/日帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（8）培高利特(协良行)（帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（9）培高利特(协良行)（1981年应用于临床）:对震颤、僵直和少动均有效怀孕、妊娠和哺乳期妇女－慎用常见副作用：恶心、呕吐食欲减退、体位性低血压、失眠或嗜睡，心律紊乱和精神症状（幻觉和妄想）等等副作用基本同溴隐亭相似，但程度较轻，患者易于耐受帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（9）培高利特(协良行)（吡贝地尔（泰舒达）:选择性D2

、D3受体激动剂(D2>D3>D4)缓释片，每片剂量50mg,作用可维持20小时开始服用50mg,每日一次，每周加服一片一般有效剂量：150mg--200mg/日，最大剂量<250mg与L-dopa合用时，50mg/日＝L-dopa250mg,吡贝地尔每日维持量：50mg--150mg/日帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（10）吡贝地尔（泰舒达）:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（10吡贝地尔（泰舒达）:能提高注意力和警觉性对缓解震颤优于僵直和少动可以改善PD精神症状妊娠妇女－慎用，心衰、心梗者－禁用常见副作用：恶心、呕吐、食欲减退和腹胀，嗜睡、体位性低血压帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（11）吡贝地尔（泰舒达）:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（11多巴胺受体激动剂的优点:起效较快，在纹状体内作用时间较L-dopa长在体内不需要转化而直接发挥作用在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用可直接通过血脑屏障选择性作用于多巴胺受体不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的波动大剂量、少次给药方式比小剂量、多次给药方式效果好帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（12）多巴胺受体激动剂的优点:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（多巴胺受体激动剂的优点:早期单用可以延缓或推迟L-dopa的应用，延长PD治疗总有效期与L-dopa合用时，可以减少

L-dopa的用量，预防和缓解长期服用

L-dopa所引起的运动障碍具有神经元的保护作用

1、抑制兴奋性氨基酸和自由基的过度释放

2、减少可引起氧化应激反应的L-dopa需求量

3、刺激DA受体，DA的合成和代谢

4、抑制脂质过氧化反应

帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（13）多巴胺受体激动剂的优点:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（多巴胺受体激动剂的缺点:单独应用时，疗效不如L-dopa明显对药物的反应存在个体差异某些药物副作用较多－精神症状（幻觉和妄想）、体位性低血压等较常见有加重认知障碍的可能性多数药物价格昂贵帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（14）多巴胺受体激动剂的缺点:帕金森病的治疗:多巴胺受体激动剂（单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂多巴胺降解需要两种酶,即单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT),多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解,并在其代谢过程中产生大量氧自由基损伤神经元。另外,MPTP是通过MAO-B氧化为有毒的1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+),因此,抑制MAO-B的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时间,增强疗效.减少左旋多巴的用量及其不良反应,又能间接起到保护神经元的作用。MPTP:1-甲基-4-苯基-ｌ,2,3,6四氢吡啶单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂多巴胺降解需要两种酶,即单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂司来吉兰(Selegiline,咪多吡),是一种选择性MAO-B抑制剂,它通过抑制MAO-B的活性,使多巴胺的代谢受到阻断,抑制了多巴胺的降解,延长外源性及内源性多巴胺的作用,有研究表明本品与左旋多巴合并治疗,可以加强和延长左旋多巴的疗效,并可减轻症状波动,防止“开关”现象出现,使少动现象得到改善,并能减少左旋多巴的用量。新的MAO-B抑制剂,雷沙吉兰(Rasagiline)等选择性更强,因此具有更高的活性,且不良反应较轻,正处在临床研究阶段。单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂司来吉兰(Selegili儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)COMT抑制剂可使到达脑内的左旋多巴水平升高,从而增强左旋多巴的作用效果。目前常用的有托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)COMT抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂中枢外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中枢外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为3-OMD减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑制剂/中枢外儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)托卡朋在中枢和外周均有作用,可有效延长左旋多巴血浆半衰期,但并不升高左旋多巴峰浓度。本品作为辅助治疗药物,能大大提高左旋多巴的生物利用度并改善临床症状,使症状波动患者的“开”期延长,“关”期缩短。但其罕见但严重的致死性急性爆发性肝功能衰竭的危险限制了此药的应用。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)托卡朋在中枢和儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)恩他卡朋是特异性外周COMT抑制剂,可有效延长左旋多巴血浆半衰期,但并不升高左旋多巴峰浓度。本品临床上常与左旋多巴/卡比多巴合用,可显著提高左旋多巴的生物利用度。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲线下面积75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少30%)时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常050010001500200025003000350040COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平COMTI的优缺点（1）优点不需滴定，易于服用减少“关”期，增加“开”期在对LD有效病人中改善了运动和ADL积分如在起始服用LD时就加用COMTI可能降低发生运动并发症的危险COMTI的优缺点（1）优点COMTI的优缺点（2）缺点多巴胺副作用，特别是异动症尿色改变托卡朋引起爆发性腹泻托卡朋与肝毒性有关恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片COMTI的优缺点（2）缺点是否帕金森病治疗方案:

功能受损？

是

否药物治疗

明显震颤？开始神经保护治疗多巴胺受体激动剂抗氧化剂，DATATOPSelegiline咪哆吡金刚烷胺抗胆碱能药？年龄<65岁？年龄>65岁？多巴胺受体激动剂，合并用药(左旋多巴)，小剂量L-dopa复方左旋多巴金刚烷胺是否帕金森病治疗方案:治疗效果疗效良好疗效不佳剂末恶化异动症低剂量而保持症状改善提高剂量考虑其他诊断合并用药（DA激动剂

+复方左旋多巴）加用复方左旋多巴金刚烷胺咪哆呲抗胆碱能药物减少每次剂量，增加服药次数调整膳食多巴胺受体激动剂转换COMT抑制剂降低复方左旋多巴剂量提高多巴胺受体激动剂剂量多巴胺受体激动剂转换考虑手术治疗治疗效果疗效良好疗效不佳剂末恶化异动症低剂量而保持症状改善提帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件1从小剂量开始，缓慢增加剂量，“剂量滴定”原则；2以最小剂量达到最佳疗效，“细水长流，不求全效”原则；3治疗个体化，根据患者年龄、症状类型及严重程度、工作或己退休、经济承受能力、药物疗效及不良反应等选择治疗方案；4不宜盲目多加药品，也不宜突然停药，权衡利弊，慎重联合用药；5复方多巴制剂，至今仍是改善PD症状及体征最基本最有效的药物，其它药物多在其基础上进一步发挥辅助治疗作用。药物治疗遵循的原则：1从小剂量开始，缓慢增加剂量，“剂量滴定”原则；药物治疗遵抑郁和帕金森病(1)

近45%的帕金森病患者患有抑郁症,这些患者生活质量的减低并不是由运动障碍引起，而是由于对疾病的认识不足和治疗不当。由于临床症状的叠加，诊断主要是根据主观体验的兴趣缺乏和空虚感。评定严重抑郁症所采用的评定量表可能不适于正确量度PD患者的抑郁严重程度。抑郁和帕金森病(1)近45%的帕金森病患者患有抑郁症,这些抑郁和帕金森病(2)

焦虑和抑郁可能是在运动障碍出现前许多年就已表现出的PD首发症状。5-羟色胺能、去甲肾上腺素能及多巴胺能机制在PD抑郁症病因中起着关键的作用。三环类和一些新的抗抑郁药物(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSRI和SNRI)对治疗PD的抑郁均有效。选择性再摄取抑制剂治疗的副作用较少较轻。抑郁和帕金森病(2)焦虑和抑郁可能是在运动障碍出现前许多年抑郁和帕金森病(3)

最近的对照研究显示，多巴胺激动剂普拉克索和罗匹尼罗除了治疗运动症状外,还可以改善PD者的抑郁症状。但这些关于PD中抑郁症的研究还缺乏适当的评定量表和对照研究。抑郁和帕金森病(3)最近的对照研究显示，多巴胺激动剂普拉克帕金森病的康复训练康复训练包括运动治疗、作业治疗、语言治疗。主要目的是预防废用，因此，重要的是持续进行。步行训练时视觉和听觉刺激这样的提示可改善步行。作业治疗师在改装居室和指导ADL护理上发挥重要作用。根据病情和服药后症状控制情况的不同,帕金森病的康复方法有很大不同，有必要根据病情和给药状况制定康复训练计划和生活指导内容。帕金森病的康复训练康复训练包括运动治疗、作业治疗、语言治疗。脑深部刺激DBS治疗PD（1）DBSCandidacy:WidelyAcceptedCriteria1.IdiopathicParkinson’sdisease2.Troublingmotorsymptoms,despiteoptimizeddrugtreatment3.Responsivetolevodopa4.Absenceofdementia,uncontrolleddepression,medicalcontraindications5.Realisticexpectationsofpatientorfamily,withabilitytofollow-upforpost-opmanagement脑深部刺激DBS治疗PD（1）DBSCandidacy:脑深部刺激DBS治疗PD（2）PatientAssessmentTools:1.DiagnosticCriteriaforPD:UKBrainBankcriteria2.MMSE(>26):ascreenforcognitivefunction3.ClinicalEvaluation:UPDRSTimedTestsDyskinesiaRatingScalePatientMotorFluctuationDiaryQualityofLifeInstruments(SF-36,PDQ-39)FormalNeurocognitiveTesting(MattisDRS,etc)脑深部刺激DBS治疗PD（2）PatientAssessm《英国帕金森病诊断与处理指南》介绍1与PD患者和看护人员进行交流2PD的诊断3神经保护治疗4PD的对症药物治疗5PD的手术治疗6PD的非运动系统并发症7其他重要的干预方法8PD的姑息护理作者根据临床证据的水平在建议后而列出了推荐的等级A,B,C,D四级,良好实践点(GPP)和诊断性研究(DS)《英国帕金森病诊断与处理指南》介绍1与PD患者和看护人员进帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件帕金森病诊断与治疗课件谢谢！谢谢！PPT制作思路及技巧95PPT制作思路及技巧95调研后，发现大家在PPT制作过程中的主要问题有如下几类：逻辑结构问题制作技巧问题辅助呈现问题96调研后，发现大家在PPT制作过程中的主要问题有如下几类：逻辑学习目标：PPT内容：逻辑性强，清晰度高PPT版面：主题鲜明，整洁美观PPT动画：理解功能，方便呈现97学习目标：PPT内容：逻辑性强，清晰度高PPT版面：主题鲜明PPT内容如何更有逻辑性？PPT内容逻辑化原理PPT内容逻辑化基本格式98PPT的逻辑性PPT内容如何更有逻辑性？PPT内容逻辑化原理98PPT的逻PPT应用场景产品展示内部培训工作汇报销售提案99PPT的逻辑性PPT应用场景产品展示内部培训工作汇报销售提案99PPT的逻讨论：请同事为我们做个公司介绍，听听看你都记住了什么？小要求：1、在台下的领导都是第一次听汇源吉迅的公司介绍；2、听完后，每人请写下你记住的关键词和对公司的印象。100PPT的逻辑性讨论：小要求：100PPT的逻辑性PPT：如何确定主题方向和逻辑结构呢？101PPT的逻辑性PPT：101PPT的逻辑性目标分解目标如何达到的方法首先，从目的出发其次，分角度去拆解最后，从各角度去思考102PPT的逻辑性目标分解目标如何达到的方法首先，从目的出发其次，分角度去拆解PPT制作的课件目标：教会学员PPT制作的方法调研中发现学员需要解决的问题挺多：1、逻辑问题；2、版面问题；3、技巧问题；4、呈现问题‘5、初学者，什么都需要；……根据大多数学员的问题，３小时的课程时间：1、逻辑问题2、版面设计3、部分技巧相应的方法：1、查找合适的案例2、学会相应的方法3、设计讲的思路和顺序1223103PPT的逻辑性PPT制作的课件目标：教会学员PPT制作的方法调研中发现学员工作汇报目标：14年营销部门的工作汇报12分解目标业务情况客户维护情况内部管理情况3如何达到的方法汇总相关业务数据汇总14年的相关客户信息并分类汇总14年的内部人员配置及管理情况104PPT的逻辑性工作汇报目标：14年营销部门的工作汇报12分解目标业务情况3金字塔原理在PPT制作中的应用主论点分论点A分论点B分论点C子论点1子论点2子论点3子论点4子论点5子论点6规则一：主论点对分论点进行概括规则二：同一组的分论点按逻辑顺序组织规则三：同一组的论点必须属于同一范畴105PPT的逻辑性金字塔原理在PPT制作中的应用主论点分论点A分论点B分论点C金字塔逻辑结构的有力工具——提炼关键词时间工具地点工具三角工具106PPT的逻辑性金字塔逻辑结构的有力工具——提炼关键词时间工具地点工具三时间工具举例14年业务节节高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排紧凑饱和上午、中午、下午高层研讨会议圆满成功会议前、会议中、会议后主题+时间工具关键词试试看！107PPT的逻辑性时间工具举例14年业务节节高升主题+时间工具关键词试试看地点工具14年业务节节高升南区、北区、东区今天的工作安排紧凑饱和办公室、餐厅、会议室高层研讨会议圆满成功接待处、会议室、餐厅主题+地点工具关键词试试看！108举例PPT的逻辑性地点工具14年业务节节高升主题+地点工具关键词试试看！108三角工具14年业务节节高升新产品、老产品、创新产品今天的工作安排紧凑饱和年度总结、会议记录、明年计划高层研讨会议圆满成功时间、人员、流程主题+三角工具关键词试试看！109举例PPT的逻辑性三角工具14年业务节节高升主题+三角工具关键词试试看！109PPT内容完整的基本格式总分总110PPT的逻辑性PPT内容完整的基本格式总分总110PPT的逻辑性小练习每组以绩效体系培训为例，在大白纸上按标准格式写出大纲111PPT的逻辑性小练习每组以绩效体系培训为例，在大白纸上按标准格式写出大纲1PPT内容版面如何更美观？关键页的设计如何排版112PPT的美观性PPT内容版面如何更美观？关键页的设计112PPT的美观性关键页设计封面目录页过渡页正文页封底113PPT的美观性关键页设计封面目录页过渡页正文页封底113PPT的美观性关键页设计封面1主标题2副标题3LOGO/公司名称4作者姓名/ID人力资源部王丫丫114PPT的美观性关键页设计封面1主标题2副标题3LOGO/公司名称4作封面设计要素一般是：图片/图形/图标+文字/艺术字；设计要求简约、大方，突出主标题，弱化副标题和作者ID，高端水平还要求有设计感或艺术感；图片内容要尽可能和主题相关，或者接近，避免毫无关联的引用；封面图片的颜色也尽量和PPT整体风格的颜色保持一致；封面是一个独立的页面，可在母版中设计（如母版有统一的风格页面，可在其对应的母版页覆盖一个背景框）。115关键页设计封面PPT的美观性封面设计要素一般是：图片/图形/图标+文字/艺术字；115关①简单图文型②多图型设计③设计感风范④PNG图片型1234116关键页设计封面PPT的美观性①简单图文型1234116关键页设计封面PPT的美观性117关键页设计封面PPT的美观性117关键页设计封面PPT的美观性人力资源部1致谢2作者信息118关键页设计封底PPT的美观性人力资源部1致谢2作者信息118关封底的设计要和封面保持不同，避免给人偷懒的感觉；封底的设计在颜色、字体、布局等方面要和封面保持一致；封底的图片（非指作者照片）同样需要和PPT主题保持一致，或选择表达致谢的图片；如果觉得设计封底太麻烦，可以为自己精心设计一个通用的封底。119关键页设计封底PPT的美观性封底的设计要和封面保持不同，避免给人偷懒的感觉；119关键页4①左右图文型②简单设计型③win8风格型④艺术设计型123120关键页设计封底PPT的美观性4①左右图文型123120关键页设计封底PPT的美观性3页码2页面标识1目录121关键页设计目录页PPT的美观性3页码2页面标识1目录121关键页设计目录页PPT的美传统型目录图文型目录图表型目录创意型目录122关键页设计目录页PPT的美观性传统型目录图文型目录图表型目录创意型目录122关键页设计传统型目录：局部设计出新意，画面不足配上图。123关键页设计目录页PPT的美观性传统型目录：局部设计出新意，画面不足配上图。123关键页设计图文型目录：一图一文绝妙配，各种组合显创意。124关键页设计目录页PPT的美观性图文型目录：一图一文绝妙配，各种组合显创意。124关键页设计图表型目录：严谨图表灵活用，信手拈来有创意。125关键页设计目录页PPT的美观性图表型目录：严谨图表灵活用，信手拈来有创意。125关键页设计创意型目录：灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。126关键页设计目录页PPT的美观性创意型目录：灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。126关键页设计目录页标识设计的方法是：灵活利用PPT整体风格特征，将页面标识恰如其分地融入目录页当中。方法一：页面标识放在大色块中。127关键页设计目录页PPT的美观性目录页标识设计的方法是：灵活利用PPT整体风格特征，将页面标方法二：以边角点缀的形式呈现页面标识。128关键页设计目录页PPT的美观性方法二：以边角点缀的形式呈现页面标识。128关键页设计方法三：页面标识借助其他页面要素融入版面。129关键页设计目录页PPT的美观性方法三：页面标识借助其他页面要素融入版面。129关键页设计PPT页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在母版中设计页码，设计的方法是：将找一个有页码的PPT，将其母版中页码所对应的“<#>”符号拷贝到自己PPT需要放页码的母版中对应位置就可以了。130关键页设计目录页PPT的美观性PPT页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在母版中设计页码1312章节名称1页面标识3章节内容4页码关键页设计

过渡页PPT的美观性1312章节名称1页面标识3章节内容4页码关键页设计过132一个PPT中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过渡页,，则内容之间缺少衔接，容易显得突兀，不利于观众接受。而恰当的过渡页则可以起到承上启下的作用。不仅仅是PPT，一般的书籍、杂志都会有过渡页，或者前者正是借鉴于后者。过渡页的页面标识和页码一般和目录页保持完全的统一；过渡页的设计在颜色、字体、布局等方面要和目录页保持一致（布局可以稍有变化）；与PPT布局相同的过渡页，可以通过颜色对比的方式，展示当前课题进度；独立设计的过渡页，最好能够展示该章节的内容提纲。关键页设计

过渡页PPT的美观性132一个PPT中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过133123①独特设计的过渡页，展示课程纲要；②图文型目录对应的、颜色对比方式的过渡页；③普通目录通过加背景色框的方式形成过渡效果。关键页设计

过渡页PPT的美观性133123①独特设计的过渡页，展示课程纲要；关键页设计1341一级标题2二级标题4LOGO3页码关键页设计

标题栏PPT的美观性1341一级标题2二级标题4LOGO3页码关键页设计标135标题栏顾名思义是展示PPT标题的地方。每一个内容页，都有明确的一级标题、二级标题甚至三级标题，仿佛就似网站的导航条一般，这样，可以让PPT的受众能够随时了解当前内容在整个PPT中的位置，仿佛给PPT的每一页都安装了一个GPS，这样，PPT的受众就能牢牢地跟上PPT表述者的思路了。标题栏是一个PPT主要风格的体现，设计要点如下：各章节共同部分在母版中“Office主题”上设置，具体章节标题根据需要选择是否在