解热镇痛抗炎药-解热镇痛抗炎药

教学单元十三

解热镇痛抗炎药LOGO模块三作用于中枢神经系统的药物解热镇痛抗炎药概况

常见的解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物。其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NSAIDs)。Antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药非甾体类抗炎药（NSAIDs,nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)阿斯匹林类药前列腺素（prostaglandinPG）合成酶抑制剂解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药的分类化学分类代表药物苯胺类对乙酰氨基酚吡唑酮类保泰松有机酸类羧酸类甲酸类水杨酸类阿司匹林乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛茚乙酸类舒林酸萘乙酸类萘丁美酮邻氨苯乙酸类双氯芬酸苯乙酸类芬布芬丙酸类苯丙酸类布洛芬萘丙酸类萘普生烯酸类苯并噻嗪类吡罗昔康美洛昔康其他尼美舒利

本类各药物化学结构虽可能属于不同类,但共同的药理作用为:1.解热

2.镇痛

3.抗炎

机制:抑制环氧合酶(cyclo-oxygenase,COX)

抑制前列腺素的合成。解热镇痛抗炎药药理作用解热降低发热者体温,对正常者几乎无影响。一般性发热不应急于使用。热度过高,或小儿高热时使用。仅为对症治疗,应着重于病因。解热镇痛抗炎药

病原体及其毒素等外源性致热源↓进入机体刺激中性粒细胞(单核细胞巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等)

↓进入中枢

内热源作用于下丘脑前部

↓环加氧酶COX-2

前列腺素(PG)合成与释放↑

↓

PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37℃以上

↓产热↑，散热↓↓体温↑知识链接——发热及NSAIDs解热机制:

解热镇痛抗炎药PG合成减少体温调定点恢复至正常散热增加产热减少体温降至正常↓↓↓（－）解热镇痛药与氯丙嗪对体温的作用解热镇痛抗炎药氯丙嗪作用机制通过抑制(或减少)PGs的合成与释放，使体温调定点恢复至正常，散热增加产热减少而解热。直接抑制下丘脑体温调节中枢使其调节功能减弱，随外界温度变化而调节体温。作用只能使升高的体温降至正常，而对正常体温无影响。配合物理降温，不仅可使升高的体温降至正常，也可使正常体温降到正常以下用途用于各种发热。用于低温麻醉、人工冬眠不良反应胃肠道反应等，如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡椎体外系统反应等，如药源性帕金森综合症药理作用镇痛轻中度,尤其是炎症性疼痛。严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效。可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛。解热镇痛抗炎药

组织损伤、炎症或过敏

↓局部细胞生成和释放一些化学物质

致痛物质PGs

（组织胺、缓激肽、组胺、5-ＨＴ）（PGE1、PGE2、PGF2α）

致痛痛觉增敏

感觉神经末梢致痛

局部疼痛解热镇痛抗炎药（－）（COX-2）解热镇痛抗炎药——镇痛机制镇痛药解热、镇痛抗炎药中枢性外周性激动阿片受体抑制PG的合成镇痛作用强 镇痛作用中用于剧痛用于各种饨痛有镇痛、镇静、镇咳止泻等作用有解热、镇痛抗炎等作用易成瘾不易成瘾解热镇痛抗炎药解热镇痛药和阿片类镇痛药的特点药理作用解热镇痛抗炎药抗炎（除苯胺类外）PGs致血管扩张和组织水肿。与缓激肽,组胺等协同致炎。大多数NSAIDs有抗炎作用：对抗急性风湿热。减轻风湿性、类风湿性关节炎。不能根治,不能阻止疾病发展。

解热镇痛抗炎药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏

炎症红、热、肿、痛（红斑、水肿、疼痛）明显的控制关节炎的症状抗炎作用机制增强致炎致痛COX－2致炎致痛致炎致痛COX有两种同工酶：COX-1保护稳定细胞,保护粘膜等。COX-2存在于炎症组织,致炎致痛。NSAIDs对其多无选择性,易致较多不良反应:消化道、肾脏、心血管。不良反应解热镇痛抗炎药COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学保护胃肠调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）生理学：妊娠时，PG生成增加病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症。抑制剂选择性非选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮萘普生、布洛芬、双氯芬酸那COX-1和COX-2的特性比较解热镇痛抗炎药COX概念

花生四烯酸

血栓素A2

前列环素 前列腺素E2(血小板) (胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2万络（罗非昔布）属片剂，是神经和肌肉、骨骼系统药。可用于缓解骨关节炎症状和体征，缓解疼痛及原发性痛经。据英国《星期日泰晤士报》2005年8月２１日报道，美国默沙东公司生产的关节炎镇痛药“万络”可能导致全球６万人死亡。这家世界著名药厂正面临诉讼浪潮。（赔偿近50亿元）

据报道，全球有约２０００万人服用过“万络”。“万络”为默沙东公司带来了丰厚利润。这种药２００１年开始在中国上市。但是美国食品与药物管理局去年发布报告称，“万络”具有引发心脏病的副作用。默沙东公司迫于压力，于２００４年９月决定在全球停止销售此药。解热镇痛抗炎药—相关链接解热镇痛抗炎药概况

常见的解热镇痛抗炎药分类及代表性药物1.水杨酸类，如阿司匹林；2.苯胺类，如扑热息痛；3.吡唑酮类，如保泰松；4.其他有机酸类，如吲哚美辛。解热镇痛抗炎药水杨酸类

概述

1838年水杨酸

1875年水杨酸钠

1899年阿司匹林

对胃肠道刺激性较大作用比水杨酸钠强，毒副作用较小；抑制血小板血栓素A2（TXA2）的合成；对胃黏膜有刺激性，引起胃及十二指肠出血成酯、成盐、成酰胺、5位引入氟取代的苯基得到一系列水杨酸类衍生物，掩盖了羧基的酸性，减少了对胃肠道的刺激性。

拓展提高

阿司匹林的结构改造

成酯成盐【化学名】2-(乙酰氧基)-苯甲酸【合成】本品的合成国内外均采用水杨酸和乙酸酐酰化工艺。【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游离羧基，显弱酸性，pKa3.5。1.水杨酸类

乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）解热镇痛抗炎药显弱酸性口服对胃肠道有刺激性，故剂型为肠溶片遇湿、碱、受热及微量金属离子催化易水解成水杨酸和醋酸应密封、防潮、避光保存结构分析解热镇痛抗炎药【鉴别】水溶液加热放冷后，滴加FeCl3试剂，显紫堇色。依法可区别阿司匹林和水杨酸（水杨酸加FeCl3试剂即显紫堇色）。【体内过程】【体内过程】

PO易吸收。与血浆蛋白结合率高达80%～90%。主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；可通过血脑屏障及胎盘屏障；尿液的pH变化对其排泄影响大。

在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。解热镇痛抗炎药【药理作用】解热、镇痛抗炎抗风湿抗血栓形成（小剂量）

（APC—阿司匹林、非那西汀、咖啡因）解热镇痛抗炎药【临床应用】用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。用于风湿性及类风湿性关节炎用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。阿司匹林

1985年美国卫生部部长玛格丽特.赫克勒“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质……”“我做到了，你呢？”机理：抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。

血小板膜磷脂

环氧酶（COX-1）花生四烯酸

环内过氧化物（PGG2、PGH2）

引发血小板聚集

血小板释放二磷酸腺苷ADP血栓素TXA2生成解热镇痛抗炎药(小剂量)（—）

血栓素合成酶促进血栓形成磷脂酶A2血栓素TXA2合成↓血小板不能聚集血栓不易形成促进血小板释放ADP↓抗血栓作用机制【不良反应】1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。原因：①口服可直接刺激胃粘膜；②血浓度高则兴奋CTZ；③抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。解热镇痛抗炎药2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。解热镇痛抗炎药3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘--阿斯匹林哮喘。

因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故AD治疗无效。4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。解热镇痛抗炎药5.水杨酸反应（＞5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。措施:停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。2012年6月13日至14日期间，四川青川县人民医院儿科门诊错诊、漏诊，从而加重患者病情，延误了治疗，导致患者黎俊成死亡，并错误使用违禁药物尼美舒利。对于使用违禁药物的情况。罗成彪表示，没有接到任何“尼美舒利”12岁以下禁用通知，该药说明书及药典有可以用于儿童发热治疗的说明，也并未标示此药的禁忌症。尼美舒利

N-(4-硝基-2-苯氧基)

甲基磺酰胺阿司匹林剂型2.苯胺类

概述1875年苯胺

1886年乙酰苯胺

乙酰化1887年对乙酰氨基苯乙醚

1893年对乙酰氨基酚

毒性较大，能破坏血红素产生高铁血红蛋白，无药用价值

较强的解热镇痛作用，仍有毒性，大剂量使用出现高铁血红蛋白和黄疸现象，故临床上已不用

对肾和视网膜产生毒性且易致癌，现已被淘汰

毒副作用小，疗效好的解热镇痛药

对乙酰氨基酚(acetaminophen

又名扑热息痛、醋氨酚）【化学名】为4′-羟基乙酰苯胺，又名

扑热息痛。【性状】为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦；在沸水及乙醇中易溶，易溶于氢氧化钠水溶液。2.苯胺类

【稳定性】分子中具有酰胺键结构，在潮湿的空气中会水解生成对氨基酚，进一步氧化成有色的醌型化合物(黄色→红棕色→暗棕色)。解热镇痛抗炎药在潮湿的空气中会水解，生成对氨基酚，毒性较大，能进一步氧化成有色的醌型化合物(黄色→红棕色→暗棕色)，遇FeCl3试剂显蓝紫色酚羟基显弱酸性易溶于氢氧化钠水溶液水溶液在pH=5～7之间较稳定酰胺键水解产物可发生重氮化-偶合反应产生橙红色沉淀非那西丁乙酰氨基苯酚（扑热息痛）口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。[体内过程][药理作用及应用][不良反应和注意事项]解热镇痛抗炎药实例分析

为什么不宜长期大剂量使用对乙酰氨基酚？如小孩一次性误服大量的对乙酰氨基酚，应如何处置？分析：对乙酰氨基酚在体内有少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌。在正常剂量下对乙酰氨基酚对肝脏无损害，因乙酰亚胺醌可被谷胱甘肽GSH结合而失去活性。但大剂量或超剂量服用对乙酰氨基酚时，使肝中贮存的谷胱甘肽70%被消耗，则可使乙酰亚胺醌与含巯基的肝蛋白质结合成共价加合物导致肝坏死、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。儿童因为肝脏产生谷胱甘肽的能力弱，更容易出现肝坏死，应慎用。小孩如果误服大量的对乙酰氨基酚，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巯基的化合物解救。

为什么贝诺酯有较强的解热镇痛和抗炎作用？对胃肠道的副作用也较阿司匹林小？分析：因为贝诺酯（又名苯乐来、扑炎痛）是利用拼合原理将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基酯化缩合而成的一个前体药物（1965年合成成功）。在体外无活性，在体内能分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，发挥协同作用，因而解热镇痛作用增强，又具抗炎作用。由于分子中没有游离的羧基，因此对胃肠道的刺激性下降，副作用较小，适合老人和儿童用药。实例分析

1946年，瑞士科学家合成了具有吡唑烷二酮结构的保太松，抗炎作用较强而解热镇痛作用较弱，被视为治疗关节炎的一大突破，缺点是对肝、肾及造血系统有毒害，应用日益减少。15年后发现了羟布宗和γ-酮保太松等。3.吡唑酮类4.芳基烷酸类

芳基烷酸类是发展较快、应用最多的一类非甾体抗炎药，结构通式及分类如下：

芳基乙酸类简介：

研究表明，5-羟色胺是炎症的一种化学介质，其生物来源与色氨酸有关，而风湿病人又能产生大量的色氨酸代谢物，两者都具有吲哚结构，联系到吲哚乙酸具有抗炎作用，对吲哚乙酸衍生物进行构效关系的研究，并从中发现了吲哚美辛(1961年)，抗炎、镇痛效果较好，但毒副作用较严重。其后又合成大量的衍生物。4.芳基烷酸类【化学名】为1-(4′-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛(1)乙酸类

吲哚美辛（消炎痛）4.芳基烷酸类-乙酸类羧基酰胺键显弱酸性在氢氧化钠中可溶可被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸，后者经脱羧可进一步被氧化形成有色物质水溶液在pH2～8时较稳定吲哚环与新鲜的香草醛盐酸液共热，呈玫瑰紫色。【不良反应和注意事项】胃肠道反应中枢神经系统反应（眩晕）抑制造血系统（再障）过敏反应口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。【体内过程】很强的非选择性COX抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。【药理作用及应用】为克服吲哚美辛羧基酸性对胃肠道的刺激及本品对肝、心血管系统的毒副作用，通过结构改造，分别得到舒林酸、托美丁、依托度酸、双氯芬酸钠、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸类抗炎药。4.芳基烷酸类-乙酸类

吲哚美辛以－CH＝置换吲哚环中的－N＝舒林酸前药体内还原成甲硫基化合物而显示活性半衰期长，具有起效慢、作用持久，副作用小

以叠氮基置换Cl齐多美辛抗炎强于吲哚美辛，毒性低简化吲哚环双氯芬酸钠强效消炎镇痛药，药效强，不良反应少、剂量小、个体差异小4.芳基烷酸类-乙酸类双氯芬酸钠

DiclofenacSodium【药理作用】本品具有解热、镇痛和抗炎作用。其镇痛和解热作用分别为吲哚美辛的6倍和2倍，【临床应用】适用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热。4.芳基烷酸类-乙酸类

1，2-苯噻嗪类（又称昔康类）的研究始于20世纪70年代，为新型的消炎镇痛药，对COX-2有一定的选择性抑制作用。本类药物结构中虽无羧基，但含有酸性的烯醇羟基，有关药物结构如下：4.芳基烷酸类-乙酸类是第一个在临床上使用的长效抗风湿药，每日服一次，24小时有效；是可逆的环氧合酶抑制剂，具有疗效显著、作用持久、耐受性好、副作用小等特点。吡罗昔康Piroxicam（炎痛喜康）4.芳基烷酸类-乙酸类美洛昔康为高度的COX-2选择性抑制剂，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃及十二指肠溃疡的诱发较吡罗昔康弱，可长期治疗类风湿性关节炎4.芳