H型高血压-课件

H型高血压H型高血压12008.11.14柳叶刀亚洲卒中论坛美国伊利诺伊大学流行病学教授，哈佛大学遗传室主任徐希平教授根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异首次提出定义：人体当血中同型半胱氨酸水平高于10mol/l时称为高同型半胱氨酸血症，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为H型高血压。相对于以冠心病为主要危害的C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压），H型高血压主要危害脑血管。“H型”高血压2008.11.14柳叶刀亚洲卒中论坛“H型”高血压22008年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年脑卒中280万脑卒中达370万

我国脑卒中的发病率

8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

2008年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年脑卒3·中国第三次全国死因调查报告表明，脑血管病已成为我国首要死亡原因

·高血压是脑卒中发病最主要的危险因素

·根据国内外相关研究结果显示：亚洲人群，特别是中国人群，高血压和脑卒中关系更为密切

·包括高血压在内的传统危险因素不足以解释高血压的高发病率、高死亡率H型高血压的提出背景4·中国第三次全国死因调查报告表明，脑血管病已成为我国首要死亡高Hcy的重要性在指南中的体现高同型半胱氨酸血症作为缺血性脑卒中的新的危险因素，已经写进《2005年中国脑血管病防治指南》。高同型半胱氨酸血症2010年写入高血压防治指南.高Hcy的重要性在指南中的体现高同型半胱氨酸血症作为缺血性5

目前脑卒中已知的危险因素包括：

主要危险因素：高血压

其他危险因素：高Hcy血症、高血糖、血脂异常、血小板功能异常等

目前脑卒中已知的危险因素包括：

主要危险因素：高血压

6心脑血管危险因素的中美比较1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618基因缺陷、平均叶酸水平较低使我国血Hcy明显高于美国心脑血管危险因素的中美比较1.Hcy与叶酸水平数据分别来自H7

我国心脑血管疾病流行病学特征：

（1）心脑血管疾病总发病率及死亡率已超过许多发达国家，其中脑卒中死亡率明显高于发达国家，而冠心病死亡率低于多数发达国家；

（2）与发达国家相反，我国脑血管病的发病率、患病率和死亡率明显高于冠心病，是冠心病的5倍。

因此，我国心脑血管疾病预防的重点是预防脑卒中

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已有研究结果证实，中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸、低叶酸现象。

一项在中国6个城市（北京、沈阳、哈尔滨、南京、上海、西安）进行的调查显示：中国高血压患者中伴有血浆同型半胱氨酸升高的比例高达75%。

中国南方人群平均血浆叶酸水平为8.9nmol/L，缺乏率为19.9%；

北方人群平均血浆叶酸水平为6.1nmol/L，缺乏率为67.1%，其中男性冬春季节的缺乏率达89.2%。

（注：国际上通用的血浆或血清叶酸缺乏判定标准为<6.8nmol/L）。

已有研究结果证实，中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸、9

引起HCY升高的原因

·维生素B6、B12与叶酸摄入不足，尤以叶酸摄入不足密切相关；

·遗传因素：Hcy代谢过程中的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T突变纯合基因型在欧美的频率为10%~15%，而中国高血压人群达到25%

·蛋氨酸摄入过多：即动物蛋白摄入过多；

·甲状腺功能减退；

·肾功能不全致含硫氨基酸排泄障碍；

10Hcy的3种代谢途径Hcy的3种代谢途径11

高血压与高Hcy关系的相关研究

Graham等的大样本流行病学研究证实，高Hcy与高血压对促进心脑血管事件的发生具有显著的协同作用。

Towfighi等研究中，当高血压和血Hcy升高（≥10μmol/L）同时存在时，其脑卒中风险较正常人群增加12倍（男性）或17倍（女性）。

高血压与高H12EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括以下4种假说：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积4、影响纤溶蛋白活性Hcy致动脉粥样硬化的研究进展EC功能血小板活化凝血因子活化蛋白C血栓调节素下调纤溶活性降13荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加33%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%*JAMA,1995,274:1049～1057Hcy水平对心脑血管事件影响荟萃研究表明*：*JAMA,1995,274:1049～114

不同危险因素干预效果的疗效比较

15自1998年起，美国和加拿大采取了食品中强制添加叶酸的重大公共卫生举措，数据表明，在北美地区叶酸强化后评价血浆叶酸水平从11nmol/L升至23nmol/L，平均Hcy水平降至8~10μmol/L。美国疾病控制中心YangQ等观察自1998年美国和加拿大面粉强制补充叶酸后，1999~2002年两国脑卒中死亡率的变化，同时作为对照观察未进行强制补充叶酸的英国和威尔士的脑卒中死亡率。结果表明，强化补充后，美国人群（多种族）平均血浆叶酸水平显著上升，血浆Hcy水平明显下降，其每年卒中致死率从1990~1997年的每年下降0.3%加速至每年下降2.9%（P<0.01）；加拿大人群每年卒中致死率从1990~1997年的每年下降1.0%加速至每年下降5.4%（P<0.001）；而英国和威尔士未有显著下降。自1998年起，美国和加拿大采取了食品中强制添加叶酸的重大16我国林县研究共纳入3318例受试者，随机给予叶酸制剂或安慰剂，随访6年（1985~1991年），结果表明，治疗组脑血管疾病死亡减少37%。2007年我们对1966年以来的8项补充叶酸防治脑卒中的随机临床试验进行了Meta分析，该分析共纳入16000多例受试者，结果表明，补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%2010年，ClarkR等的一项Meta分析共入选8项随机对照临床研究（n=37485），其中有7项包括脑卒中终点（n=35603），结果并未证实补充叶酸在脑卒中方面的显著获益（RR=0.96，95%CI:0.87~1.06）。2012年，考虑到考察补充叶酸对心脑血管事件的临床研究[中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）除外]均已正式公布结果，我们对所有已发表的报道脑卒中终点（例数大于10）的相关随机对照临床研究重新进行了Meta分析，共纳入15项分析，涉及55764名受试者。结果表明，总体人群补充叶酸可以显著降低脑卒中风险。我国林县研究共纳入3318例受试者，随机给予叶酸制剂或安172007年一项发表于LANCET的荟萃分析：补充叶酸防治卒中的效果*Lancet2007；369：1876-822007年一项发表于LANCET的荟萃分析：补充叶酸防治卒中18该荟萃分析讨论本研究通过荟萃分析得出的证据链，说明补充叶酸作为一级预防措施，可显著降低患者卒中的风险。卒中的发生风险与叶酸的干预周期呈负相关，提示补充叶酸与降低卒中风险之间可能存在因果关系。在已实行谷类食物强化叶酸的地区，进一步补充叶酸对降低卒中风险影响甚小，而在未实施谷类食物强化叶酸的地区，补充叶酸则可显著降低患者卒中的风险。研究数据表明，谷类食物中强化叶酸的干预措施可能是受试人群

Hcy

水平降低及临床疗效最重要的决定因素。本研究显示，

Hcy

下降幅度≥20%时卒中风险明显降低，而

Hcy

下降幅度＜20%时卒中风险则无明显变化。对于无卒中既往史的人群，补充叶酸可显著降低卒中的发病风险；而对于有卒中史的人群，补充叶酸组卒中风险的

RR

接近

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，与对照组相比无显著性差异。尽管有证据表明补充叶酸可降低卒中风险，但其对其他心血管终点事件的影响尚存争议。该荟萃分析讨论19H型高血压的诊断高Hcy的诊断标准是：高血压+血Hcy>10mol/l，所有高血压患者都应该进行血Hcy检测Ｈ型高血压患者要评估合并的其他危险因素、靶器官损害以及相关的临床情况并进行危险分层，以制定降压治疗策略Ｈ型高血压的精准危险分层：对于Ｈ型高血压患者而言，另外两个因素：血清叶酸水平、ＭＴＨＦＲ６７７ＴＴ基因型都可以进一步增加脑卒中发病风险，合并因素越多，危险性越高。H型高血压的诊断20

H型高血压的防治

“H型高血压”的命名强调了高血压与高同型半胱氨酸血症的双重危害,所以H型高血压治疗应双管齐下：降压+降低Hcy

H型21

·临床试验表明,收缩压每降低9mmHg,舒张压每降4mmHg,脑卒中降低24%，冠心病降低3%

·降低同型半胱氨酸:最安全有效的途径是补充叶酸(但对于长期服用叶酸能否降低心脑血管事件风险仍有争议,目前尚无临床试验证明长期补充叶酸对人体有害)H型高血压--课件22补充叶酸的方式生活方式干预多食用富含叶酸的食物，包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等

存在的问题食物的制备和烹调会造成叶酸的流失，尤其在煮沸时损失更大正常膳食摄入很难获取每日生理需要量0.4mg的叶酸，欧洲人群摄入叶酸男性仅197-235ug/d，女性仅168-214ug/d补充叶酸的方式23药物治疗对无心脑血管病的高血压患者，建议在降压治疗的基础上联合补充叶酸；对有心脑血管病的患者同样推荐，因为没有证据支持补充叶酸有害；从治疗依从性以及经济效益比出发对能够耐受者，推荐含有0.8mg叶酸的固定复方制剂降压药物；如果固定复方制剂使用后血压不能达标，可以联合使用其他种类降压药物，直至血压达标。（2016年Ｈ型高血压诊断与治疗专家共识）药物治疗对无心脑血管病的高血压患者，建议在降压治疗的基础上24叶酸的最佳治疗剂量—0.8mg/d以往的研究提示，0.8mg/d的叶酸具有最佳的降低Hcy的作用。ＣＳＰＰＴ研究证实了含有0.8mg叶酸的固定复方制剂具有预防脑卒中的有效性及安全性。更大剂量的叶酸长期使用，是否可以进一步提高疗效没有证据，而且，其安全性值得关注。叶酸的最佳治疗25

长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏；缺锌可使叶酸的吸收能力下降补充叶酸的时间对于补充的时间，荟萃分析的结果提示补充＞３年才可以降低脑卒中风险，而ＣＳＰＰＴ患者服用依那普利叶酸片４．５年，显示出良好的有效性及安全性。

26Chinesejournalofdrugs2009,18(17)1635-1639循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别HCY变化浓度RAAS系统抑制剂类药物与叶酸在降低心脑血管事件上具有协同作用Chinesejournalofdrugs2009,127依那普利叶酸片---共识唯一推荐治疗hcy升高的基础降压药依那普利与0.8mg/d叶酸组合目前唯一经过循证医学验证的安全有效剂量其他：补充叶酸可以显著延缓颈动脉内膜中膜厚度进展依那普利叶酸片---共识唯一推荐治疗hcy升高的基础降压药28总结脑卒中是我国第一位死因，每年以8.7%速度增加；高同型半胱氨酸(Hc