医药研发-CRO CDMO行业专题报告：药物研发史波澜壮阔外包服务业立于潮头

行业研究 Page1证券研究报告—深度报告医药保健超配CRO/CDMO行业专题（维持评级）一年该行业与上证综指走势比较上证综指 医药保健1.61.10.6D/18F/19A/19J/19A/19O/19相关研究报告：《医药商业行业专题：批发苦尽等甘来，零售坚守见云开》——2019-12-02《行业重大事件快评：医保谈判结果公布，利好创新药行业发展》——2019-11-29《国信证券-医药生物2019年11月投资策略：紧抓器械与药品创新龙头-191125》——2019-11-26《国信证券-创新药盘点系列报告（12）：呼吸科吸入制剂：高仿“无人区”的异军突起》——2019-10-21《国信证券-医药生物2019年10月投资策略：我言秋日胜春朝》——2019-10-17

2019年12月24日行业专题药物研发史波澜壮阔，外包服务业立于潮头时代之星：新药研发高景气度持续，外包服务行业高增长确定性强新药研发生产的产业链不断复杂化、精细化，导致成本提升和研发难度加大，CRO/CDMO等外包服务行业应运而生。2018年全球CRO行业规模达到578亿美元（+10.1%），全球CMO/CDMO行业规模达到268亿美元（+12.6%），预计到2023年CAGR分别达到10.47%和14.13%。2018年国内CRO市场规模接近58亿美元（+34.5%），CMO/CDMO行业规模24亿美元（20.0%），预计到2023年CAGR分别达到29.6%和28.9%。浪潮之巅：生物制剂研发大潮将至，CRO/CDMO行业立于潮头我们当前正处于小分子化合物研发高潮的后半段，单抗等大分子生物药研发的爆发期，以及细胞治疗、基因治疗等个性化疗法的萌芽期。小分子化学药在20世纪下半叶出现爆发式成长，重磅炸弹药物迭出，进入21世纪后以单抗为代表的生物药开始迅猛发展，2017年以来CAR-T崭露头角，相伴医药研发而生的外包服务行业，也将随着时代浪潮进入生物制剂时代。他山之石：全球CRO/CDMO龙头发展史是一部并购史全球CRO/CDMO行业龙头抓住了化学药爆发的历史机遇，通过一系列并购整合实现快速发展，一方面沿产业链不断纵向延伸，扩大业务覆盖范围，并通过“风险共担，利益共享”等创新合作模式分享新药上市的高额回报；另一方面在全球各地不断横向扩张，充分开发欧美市场需求和亚太地区人力资源优势。动力之源：全球外包订单向亚太地区转移，国内研发外包需求爆发全球医药研发投入持续较高景气度，大型药企外包渗透率保持提升趋势，Biotech企业迅速成长，推升CRO/CDMO行业需求。工程师红利带来成本优势，全球外包订单向亚太地区转移，国内行业龙头有望持续受益。国内医药行业政策推动行业向创新药方向转型，研发投入增加利好外包需求爆发。风险提示医药研发投入大幅下滑；行业政策变化；市场竞争加剧；人力成本大幅提升。投资建议：新药研发热度持续，推动CRO/CDMO发展，推荐超配独立性声明：作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道，分析逻辑基于本人的职业理解，通过合理判断并得出结论，力求客观、公正，其结论不受其它任何第三方的授意、影响，特此声明

全球药物研发投入保持高景气度，外包渗透率持续提升；国内工程师红利带来成本优势，全球医药外包订单向亚太地区转移态势仍将持续；国内生物药投资加码，CRO/CDMO行业有望持续受益。推荐全球CRO/CDMO龙头药明康德、高成长性临床CRO龙头泰格医药、国内生物制剂CDMO稀缺标的药明生物、全球细胞治疗领跑者金斯瑞生物科技、A+H股上市的优质CRO康龙化成、CMO行业领先企业凯莱英。重点公司盈利预测及投资评级公司公司投资昨收盘总市值EPSPE代码名称评级（元）（百万元）2019E2020E2019E2020E603259药明康德买入92.50151,5321.391.7766.552.3300347泰格医药买入61.8546,3600.921.2767.248.7300759康龙化成买入51.7740,2200.610.8485.461.7002821凯莱英买入129.3929,9392.463.2852.639.42269.HK药明生物买入99.60128,8260.771.18129.484.41548.HK金斯瑞生物科技买入17.8433,467-0.03-0.02-84.4-135.0资料来源：Wind、国信证券经济研究所预测请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 2引言中国医药工业正在大步迈入创新药的时代，我们正在经历与见证医药行业的历史性变革。从一致性评价到带量采购，从优先审评到MAH制度，行业政策积极鼓励和引导产业链向创新方向升级转型。从人才的储备到技术的积累，从一级市场的投融资火热到科创板的欣欣向荣，创新药行业已经具备了高速成长的基础。从小分子到靶向药，从单抗到CAR-T，国内企业追赶全球领先水平的步伐越来越快，与全球医药研发前沿的距离正在迅速缩短。这是属于创新药的时代，也是属于伴随创新药而生的CRO/CDMO的时代。尽管药物的使用几乎从人类文明的最初就已出现，但系统科学的药物研发史却只有短短百余年。从最初发现、提取自然物质用以治疗疾病，到优化、合成小分子化学药，再到设计、研发大分子生物制剂，分子构型的复杂度逐步提升，临床试验方法逐渐完善，行业监管规范性持续加强，新药开发难度持续提高，在这一过程中，新药研发生产的产业链不断复杂化、精细化，成本也随之持续提升，CRO/CDMO等外包服务行业的出现，是产业升级的必然产物。CRO/CDMO行业的历史不过短短数十年，但正是在此期间，化学制剂的重磅炸弹迭出，单抗为首的生物制剂风头正盛，细胞/基因治疗正冉冉升起，外包服务行业也追随创新药研发周期而迭代升级。国信医药团队已通过十余篇《创新药系列盘点报告》深入分析了多种重磅创新品种，我们希望通过这篇外包服务行业深度报告，系统性地梳理CRO/CDMO行业发展现状与成长逻辑。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 3投资摘要关键结论与投资建议全球药物研发投入保持较高景气度，药物研发浪潮从小分子向生物药和细胞/基因治疗方向过渡，研发复杂度与上市难度持续提升，导致研发/生产外包服务渗透率逐步提升，CRO/CDMO行业有望持续稳健增长。国内工程师红利带来成本优势，全球医药外包订单向亚太地区转移态势仍将持续，国内CRO/CDMO企业在全球市场份额有望进一步提升，国内行业增速将高于全球平均水平。建议重点关注：药明生物（生物制剂CDMO领域领导者）、药明康德（全产业链布局的龙头企业）、泰格医药（临床CRO龙头企业）、康龙化成（药物发现领域龙头，产业链布局完整）、凯莱英（CMO领域优质标的）、金斯瑞生物科技（全球细胞治疗领跑者、细胞治疗CDMO领先者）。核心假设或逻辑第一，全球研发投入未来仍有望保持稳健增长。随着新药获批难度加大、成本提升，大型医药企业研发外包渗透率仍有提升空间，小型Biotech自身缺乏完整的全周期研发能力，对研发外包需求强烈。第二，研发外包订单向亚太地区转移趋势仍将持续。目前国内研发人员成本较欧美国家仍有优势，国内患者基数较大，有利于加快受试招募与临床试验进度。第三，国内研发外包需求将加速增长。受行业政策刺激、生物药研发景气度较高、大型药企转型创新药动机较强、Biotech公司投资活跃等因素影响，国内研发外包市场规模增速将进一步提升。第四，药物研发已经进入生物药时代与细胞/基因治疗时代，小分子靶向药、单抗、细胞治疗、基因治疗等研发方向将占据越来越重要的地位。第五，对于生物制剂CDMO企业来说，具备全产业链端到端的覆盖能力，尤其是早期药物发现阶段的原料药生产服务能力是核心竞争力。与市场预期不同之处市场认为国内大型药企偏好投资建厂扩大产能，CRO/CDMO渗透率可能有限。我们认为在过往仿制药为主的行业逻辑下，企业大规模投资建厂具有规模优势，随着行业向创新药方向转变，研发、生产过程中自主完成的成本将显著提升，尤其对于生物制剂的研发阶段，自主投资进行产能建设的效率较低，CDMO企业能够发挥重要作用。市场认为一级市场投融资热度下降将对Biotech行业影响巨大，进而降低CRO/CDMO行业需求。我们认为龙头CRO/CDMO企业在研发经验、投资判断、资本充足度等方面具备对外投资Biotech企业的能力，一级市场投融资降温导致估值回归理性，有利于行业龙头赋能优质Biotech企业。股价变化的催化因素第一，外包订单存量与新增量是CRO/CDMO企业业绩变化的前瞻性指标，订单增速变化及重磅药物研发订单获取将对公司业绩预期产生影响。第二，战略合作模式下的CRO企业有望分享新药上市后的高额收益，重磅新药的研发进度变化将影响其业绩预期。第三，对于生物药CDMO企业，产能与技术升级是核心竞争力，新建投资的产能投产或创新性技术平台投入使用将对公司盈利能力产生重大影响。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 4第四，结合CRO/CDMO行业历史发展，龙头企业的重磅并购将对公司业务布局产生重要影响，进而影响市场预期。核心假设或逻辑的主要风险第一，医药行业研发投入大幅下滑风险：CRO/CDMO行业的高成长性依赖于创新药研发产业链的外包需求，若由于经济周期、政策调整等系统性风险因素导致医药研发投入出现行业性的大幅下滑，将对外包服务行业产生较大不利影响；第二，医药行业政策变化风险：医药研发、生产与销售受到的监管程度较高，受行业政策影响较大，如果医药行业政策发生较大变化，可能对医药外包服务行业造成较大影响；第三，研发外包服务行业竞争加剧风险：医药外包服务行业属于充分竞争市场，如果市场供给端竞争加剧，可能导致龙头企业利润率降低、市场份额下降等风险；第四，人力成本大幅提升风险：CRO行业属于人才密集型行业，国内工程师红利是过去全球医药外包产业链向国内转移的主要原因之一，如果国内CRO行业人力资本大幅提升，可能导致国内企业全球竞争力下降、行业利润率降低等风险。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 5产业链及行业发展历程概览图1：产业链概览资料来源:各公司官网、公司公告、国信证券经济研究所整理图2：药物研发技术迭代重塑外包服务行业生态资料来源:各公司官网、国信证券经济研究所整理 注：所列公司为对应领域部分代表性企业请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 6内容目录回顾：药物研发进化史，浪潮激荡，技术迭代 10自然物质时代：早期药物发现主要来自于自然物质 10化学药时代：从发现药物到开发药物 10生物药时代：单抗药物风起云涌，重磅炸弹频出 14细胞/基因治疗时代：红日初升，其道大光 16全球CRO\CMO行业回顾：随药物研发成熟而生，随研发难度加大而兴 19现状：产业链精细化分工，行业景气度持续 32新药研发产业链：专业化程度高，流程复杂 32CRO/CMO是医药产业链精细化分工的必然产物 33生物药时代推动生物药CDMO发展 36市场规模持续增长，行业集中度仍有提升空间 37动能：研发需求爆发，行业进入黄金时期 42全球CRO/CMO市场：新药研发需求提升、开发难度及风险加大 42生物药研发热度持续提升 46海外研发外包订单转移，国内工程师红利带来成本优势 48国内药物研发需求爆发：政策助力，资本加持 50重点个股及估值 57药明康德：全球CRO/CDMO龙头，产业链布局完整 57泰格医药：高成长性临床CRO龙头，加快全球布局脚步 61药明生物：生物制剂CDMO龙头 64金斯瑞生物科技：CAR-T稀缺标的，生物药CDMO平台快速成长 67康龙化成：A+H股上市的优质CRO企业 71凯莱英：深耕CDMO行业多年，订单持续性较好 76方达控股：贯彻中美同一标准的领先CRO企业 79昭衍新药：国内安全性评价龙头 81九洲药业：特色原料药领先企业，积极拓展原料药CDMO业务 83博腾股份：转型一体化CDMO平台，业绩有望回升 85行业龙头横向对比 87重点公司盈利能力与成长性对比 87重点公司历史财务指标变化 87重点公司细分领域盈利能力对比 89估值水平：行业整体景气度提升，龙头公司有较高溢价 91国信证券投资评级 94分析师承诺 94风险提示 94证券投资咨询业务的说明 94请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 7图表目录图1：产业链概览 5图2：药物研发技术迭代重塑外包服务行业生态 5图3：金鸡纳树与奎宁 10图4：水杨酸与乙酰水杨酸 11图5：临床试验发展历程 11图6：新药研发流程 13图7：立普妥历年销售收入（亿美元） 14图8：单抗药物发展里程碑 15图9：药物大类划分及生物药细分类别 17图10：CAR-T主要技术过程 18图11：药物研发范式转变不断重塑CRO/CDMO行业生态 20图12：昆泰营业收入及增速 21图13：昆泰分版块业务构成 21图14：昆泰发展历程 21图15：泰格医药投资收益 22图16：药明康德投资收益 22图17：信息技术与药物研发服务结合的全产业链布局体系 22图18：Covance营业收入（亿美元） 23图19：科文斯覆盖全产业链的各种服务类型 25图20：Catalent营收及扣非归母净利润（亿美元） 26图21：Catalent分版块收入结构 26图22：Catalent拥有的技术平台 27图23：Lonza历年营业收入（亿瑞士法郎）及增速 27图24：Lonza历年EBITDA（亿瑞士法郎）及利润率 27图25：Lonza分版块营业收入构成 28图26：Lonza主营业务 28图27：Lonza生物医药业务覆盖从临床前到商业化的全生命周期 29图28：全球CRO龙头公司历年收入变化（百万美元） 30图29：全球CRO龙头公司历年净利润变化 30图30：全球CRO龙头公司历年净利率变化 31图31：全球CRO龙头公司历年ROE变化 31图32：过去2年全球CRO龙头企业市盈率估值水平 31图33：新药研发/生产外包服务产业链 32图34：全球CRO/CDMO龙头产业链覆盖情况 34图35：不同类型服务中药企与CRO合作关系比例 35图36：生物药研发流程及CDMO产业链 36图37：生物药CDMO龙头企业产业链覆盖情况 37图38：全球CRO市场规模及增速（亿美元） 37图39：全球CMO/CDMO市场规模及增速（亿美元） 38图40：全球生物制剂CRO/CDMO市场规模（亿美元） 38图41：2018年全球CRO行业竞争格局 39图42：2018年全球CMO行业竞争格局 39图43：2018年全球生物药CDMO市场格局 39图44：中国CRO市场规模及增速（亿美元） 40图45：中国CMO/CDMO市场规模及增速（亿美元） 40图46：中国生物制剂研发服务市场规模（亿元） 40图47：国内CRO行业竞争格局 41图48：历年新增医药外包企业数量 41图49：国内生物药CDMO竞争格局 41图50：2010-2024全球医药研发支出（十亿美元） 42图51：2001-2019年全球药物研发管线数量 42图52：2018-2019年全球药物研发管线按临床阶段分布 43图53：平均新药研发成本（百万美元） 43图54：临床各阶段成功率 43图55：2010-2024全球专利到期风险药物销售规模 44图56：全球医药研发外包比例（按临床阶段） 44图57：全球医药健康领域融资金额（亿美元） 45图58：全球医药健康领域融资事件（起） 45请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 8图59：全球药物研发管线集中度及小公司管线数量占比 46图60：不同市值医药企业获得FDA批准新药数量 46图61：不同市值医药企业研发支出变化（十亿美元） 46图62：全球生物药市场规模（亿美元） 47图63：全球生物药销售额占比持续提升 47图64：FDA历年批准上市的抗体药物数量 47图65：2024预计全球销售额最高的十大药物（百万美元） 48图66：全球生物药及非生物药研发管线占比 48图67：全球细胞及基因疗法市场规模及增速 48图68：我国历年研究生毕业人数（万人） 49图69：我国历年留学生回国人数（万人） 4970：不同区域PD1/PDL1抑制剂临床试验中患者招募的中位速度（人/机构/月）49图71：全球CRO行业供给与需求地区分布 50图72：国内主要CRO/CMO企业海外收入占比 50图73：A股化学制剂板块研发支出 51图74：A股化学制剂龙头企业历年研发投入（亿元） 51图75：化药创新药注册受理情况（以品种计） 51图76：生物制品临床和上市申请受理情况 51图77：国内医药健康领域融资额（亿美元） 52图78：国内医药健康领域融资事件数量 52图79：VIC模式（VC+IP+CRO） 53图80：获批化药各注册分类审评平均时长 54图81：获批生物药各注册分类审评平均时长 54图82：药明康德发展历程 57图83：药明康德分板块收入构成 57图84：药明康德分地区收入构成 57图85：药明康德一体化端到端的赋能平台 58图86：药明康德“长尾客户”战略收效显著 59图87：药明康德全球产能分布 59图88：泰格医药股权结构及主要业务部门 62图89：泰格医药新增合同金额及增速（亿元、%） 63图90：泰格医药累计待执行合同金额及增速（亿元、%） 63图91：药明生物发展历程 65图92：药明生物股权结构及子公司设立情况 65图93：公司三大技术平台助力生产创新 66图94：金斯瑞生物科技发展历程 68图95：金斯瑞生物科技历年收入及增速（百万美元） 68图96：金斯瑞生物科技历年归母净利润及增速（百万美元） 68图97：金斯瑞生物科技历年收入构成（百万美元） 69图98：金斯瑞生物科技历年研发费用、增速及收入占比 69图99：全球基因合成外包市场规模（亿美元） 69图100：金斯瑞科技生物制剂CDMO解决方案与业务进展 70图101：金斯瑞生物科技细胞治疗研发管线及临床进展 71图102：康龙化成分业务收入构成 72图103：康龙化成分地区收入构成 72图104：康龙化成历年收入及增速 72图105：康龙化成历年归母净利润及增速 72图106：康龙化成H股上市后股权结构及集团架构 73图107：康龙化成业务布局 74图108：凯莱英历年营业收入（亿元）及增速 76图109：凯莱英历年归母净利润（亿元）及增速 76图110：凯莱英分版块营业收入（亿元） 76图111：凯莱英分版块营业收入占比 76图112：凯莱英分版块订单数量 77图113：凯莱英分版块订单金额（亿元） 77图114：方达控股发展历程 79图115：方达控股主营业务收入及增速（百万美元） 79图116：方达控股历年扣非归母净利润及增速（百万美元） 79图117：方达控股各分部收入构成（百万美元） 80请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 9图118：方达控股分地区收入构成（百万美元） 80图119：美国地区年新增订单金额（万美元） 80图120：中国地区年新增订单金额（万美元） 80图121：方达控股历年资本性支出（百万美元） 81图122：方达控股募集资金用途 81图123：昭衍新药历年收入及增速（亿元） 82图124：昭衍新药历年扣非归母净利润及增速（亿元） 82图125：昭衍新药在手订单金额（亿元） 83图126：九洲药业历年收入及增速（亿元） 84图127：九洲药业历年扣非归母净利润及增速（亿元） 84图128：九洲药业历年收入构成（亿元） 84图129：九洲药业分部业务毛利率变化（%） 84图130：博腾股份历年收入及增速（亿元） 85图131：博腾股份历年扣非归母净利润及增速（亿元） 85图132：博腾股份CRO收入及增速（亿元） 86图133：博腾股份CRO及CMO业务占比 86图134：国内龙头公司历年ROE变化 88图135：国内龙头公司历年毛利率变化 88图136：国内龙头公司历年净利率变化 88图137：国内龙头公司历年资产负债率变化 88图138：国内龙头公司员工数及人效（万元） 89图139：海外龙头公司员工数及人效（万元） 89图140：重点公司药物发现业务历年收入及毛利率 89图141：重点公司临床前CRO业务历年收入 90图142：重点公司临床前CRO业务历年毛利率 90图143：重点公司临床CRO业务历年收入 90图144：重点公司临床CRO业务历年毛利率 90图145：重点公司CMO业务历年收入 91图146：重点公司CMO业务历年毛利率 91图147：行业龙头公司近一年市盈率变化 91表1：美国加强药物监管相关法案 12表2：2000年全球销售额TOP10药物 14表3：单抗与小分子药物区别 16表4：2018年全球销售额TOP10药物 16表5：四代CAR-T细胞技术比较 17表6：科文斯（Covance）发展历程 24表7：全球CRO/CDMO龙头公司对比 30表8：I-IV期的主要目的与具体方法 33表9：2019年全球管线数量TOP20医药企业自研管线比例 45表10：新药研发不同阶段中国与发达国家试验成本比较 49表11：2018年国内医药健康领域融资额TOP10项目 52表12：鼓励药物创新相关政策 53表13：非临床、临床试验与药品注册相关规定 54表14：2019年获批生产的新药审评时间 55表15：药明康德主要业务开展模式及收费模式 58表16：药明康德业绩拆分及盈利预测假设 60表17：泰格医药发展历程 62表18：泰格医药收入拆分及预测 63表19：药明生物盈利预测表 67表20：康龙化成融资及发展历程 73表21：康龙化成业绩拆分及预测模型 75表22：凯莱英核心技术 77表23：凯莱英及子公司通过海外监管机构现场审查次数 77表24：凯莱英盈利预测及估值模型 78表25：昭衍新药通过的资质认证 82表26：九洲药业CDMO项目数量及状态 84表27：博腾股份发展历程 85表28：重点公司及可比公司盈利能力及成长性分析 87表29：重点公司及可比公司估值表 93请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 10回顾：药物研发进化史，浪潮激荡，技术迭代回顾新药研发历史，行业经历了从小分子化学药到大分子生物药，再到细胞/基因治疗的数个浪潮，药物结构的复杂程度越来越高，新药研发难度越来越大。外包服务行业（CRO/CDMO行业）是药物研发产业链复杂化、精细化的必然产物，二者在发展历程中相辅相成，相互作用。医药研发的巨大需求是CRO/CMO行业蓬勃发展的源头之水，后者的高效率与低成本为新药研发加装了更为强劲的发动机。自然物质时代：早期药物发现主要来自于自然物质药物之初：大自然的馈赠。药物的发现与使用几乎伴随着整个人类文明史。中国有神农尝百草的传说，亦有扁鹊、张仲景、华佗、李时珍等名医药师。西方有医学之父希波克拉底，亦有药剂学鼻祖盖伦。然而在较长的历史阶段内，人类始终依赖于大自然的馈赠，对新药的发现始终以提取与利用自然物质的方式为主。早期药物发现主要通过观察药物的治疗效果，对于治疗原理与化合物本质缺乏深入理解。金鸡纳霜（奎宁）是一种治疗疟疾的特效药物，药物成分来自于南美洲的金鸡纳树树皮，自17世纪被引入欧洲以来发挥了重要作用。然而直到两个世纪后的1826年，法国药师佩雷蒂尔和卡文顿才从金鸡纳树皮中提取出有效成分奎宁和辛可宁生物碱。又过了100余年，化学合成的奎宁在1944年问世，然而，仍然由于工艺复杂、成本过高，金鸡纳霜仍以天然药源为主。从金鸡纳树皮到化合物奎宁，尽管人们不清楚其治疗原理与有效成分，但仍然不妨碍这一药物在人类历史上发挥重要作用。图3：金鸡纳树与奎宁资料来源:药智网、马丁代尔大药典、国信证券经济研究所整理化学药时代：从发现药物到开发药物药学、化学与生物学的发展为新药研发提供了更坚实的理论基础。化学药时代区别于自然物质时代之处在于，人们不止局限于利用药物的治疗效果，开始深入研究化合物的结构、发挥治疗作用的机制与原理，这一进步离不开化学、药理学与生物学在理论和实验上的进步，也使得大规模合成与生产药物成为一种可能。临床试验的科学方法的确立，为新药研发提供了有力的工具。19世纪以来，随机对照、单盲试验、安慰剂、双盲试验、队列研究、多中心对照等一系列的临床试验原则的确立和发展，使得药物研发有了规范化的研究方法，从而显著提高了新药的安全性与有效性，也在客观上提高了新药研发的难度。成功药物的研发并非一蹴而就的，小分子化合物在持续优化迭代。随着化学理论的发展，人类开始有能力认识与改造天然药物的结构和属性，寻求药物的疗请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 11效与安全性的提升：1）许多具有治疗作用的自然物质可能副作用较大，提取更高纯度或合成副作用更小的药物将大大提高其治疗作用；2）针对相同或相似的作用机理，可能通过优化分子结构、制剂剂型，成为疗效更佳、副作用更小的“mebetter”药物。世纪以来：从发现到优化，追求更好的疗效、更高的安全性从柳树皮到阿司匹林，新药合成使药物更为安全有效。与奎宁类似，另一种影响深远的药物也来自于树皮——阿司匹林，作为第一种非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrug,NSAID）由拜耳在1897年发现，其起源可以追溯到公元前1500年就已经被用于药用的柳树皮。18世纪，柳树皮中的有效成分水杨苷（salicin）被发现，其可在消化过程中被水解为活性镇痛成分水杨酸（salicylicacid）。然而无论是水杨苷还是水杨酸作为药物都具有显著的副作用，它们会破坏肠道，导致出血、腹泻甚至致死。研究人员一直在努力寻找一种水杨酸的衍生物，以降低其副作用，1897年拜耳公司对百余种水杨酸的衍生物进行了分析，最终研发出较为温和而有效的乙酰水杨酸，即阿司匹林，最终成为了一种风靡全球的镇痛药物。图4：水杨酸与乙酰水杨酸水杨酸 乙酰水杨酸（阿司匹林）资料来源:药智网、马丁代尔大药典、国信证券经济研究所整理世纪~20世纪：临床试验规范逐步确立，科学方法为新药研发指明方向1747年出现了第一个现代意义的临床对照试验，使用柑橘和柠檬治疗坏血病有效性的研究。进入19世纪，使用安慰剂（pIacebo）的试验开始出现，安慰剂是一种没有治疗作用的物质，可能因患者的自我暗示、对药效的期望、对医生信任等因素而发挥缓解病情作用，通常在临床试验中被设置为对照组比较药物的有效性。1854年病例对照研究的雏形开始出现，伦敦霍乱大流行期间，JohnSnow医生通过统计水源与霍乱爆发在地理上的关系，证实了霍乱的传播途径不是空气而是饮用水。进入20世纪，临床研究的理念愈发体系化。随机对照试验、控制变量、回顾性队列分析、大规模多中心临床试验、双盲试验、荟萃分析等方法为临床试验提供更多有力的工具，新药有效性与安全性提升的同时，开展临床试验研究的复杂度与困难度也显著提升。图5：临床试验发展历程第一个临床对照第一例具备雏形第一个考虑混杂因素第一个回顾性队列研第一个设计规范的临试验：柑橘和柠的病例对照研究：的病例对照研究：糙究：家庭接触史与结床随机双盲对照试验：檬治疗坏血病饮水与霍乱皮病影响因素研究核病传播的研究链霉素治疗结核试验1747178118551898192019261933194319481989第一个单盲临床第一个半随机临第一个现代模式下的第一个大规模、多中心、第一个现代意义的系统评试验：动物磁疗床对照试验：血病例对照研究：生殖临床对照试验：棒曲霉价(Meta分析）：糖皮质试验清治疗白喉试验因素和乳腺癌的关系素治疗感冒试验激素防治早产儿的病死率资料来源:中国循证医学杂志、国信证券经济研究所整理请务必阅读正文之后的免责条款部分全球视野本土智慧Page 12世纪上半叶：药物安全事件频发，临床试验进入规范化时代临床试验监管逐渐完善，药物研发进入规范化阶段。进入在20世纪以来，药物在发挥治疗作用的同时，其副作用带来的安全问题越来越得到关注，尤其是一系列药物安全问题导致的大规模伤亡事件更是引起全球的高度重视。各国的食品药品监管机构陆续成立，发挥对药物研发、批准、生产、销售等环节的监管作用。药物研发也逐步进入规范化时代。监管法案规范化，各国建立专业药监机构。1906年，为了遏制日益严重的无效药、假药、“万能药”的交易，美国政府颁布了《纯净食品和药品法案》，被认为是美国第一部真正意义的药品管理法案。同年美国食品药品监督管理局（FDA）成立。此后FDA颁布了一系列药品监管法案。表1：美国加强药物监管相关法案时间法案主要内容安全事故保证血清、疫苗等用于预防和治疗人类疾病的1901年受污染的天花疫《生物制品控制法苗及白喉抗毒素导致破1902生物制品的纯度与安全性。要求各类生物制品案》伤风事件，13名儿童死及其生产设备进行上市前审批亡1906《纯净食品和药品禁止假冒食品和药品交易无效药、假药、“万能药”、法案》冒牌食品交易日益严重1912《Shirley修正案》禁止使用虚假治疗说明标示药物1914《Harrison麻醉机规定了药物含鸦片、可卡因等麻醉剂的最高含法安》量，超标药品需要凭处方购买1937年磺胺事件，未经1938《食品药品和化妆要求制药厂商在药品上市前提供安全性证明严格试验的磺胺药物上品法案》市，因含有二甘醇导致107例患者死亡1941《胰岛素修正案》检验胰岛素药物的纯度及有效性，GMP规范的开始1945《青霉素法案》检验青霉素制品的安全性及有效性，后拓展到所有抗生素1951《处方药修正案》区分处方药与非处方药，前者需要凭医师处方购买《Kefauver-Harris首次要求制药企业在药品上市前证明产品的1962年反应停事件，导1962有效性，FDA将对药品生产设施进行至少2致数千名婴儿的出生缺药品修正案》年一次的现场检查陷1968《药效研究实施方对1938-1962年间首次上市的药品进行有效案》性调查1972《药品登记法案》要求所有在美国上市的药品、生物制品、诊断产品等进行登记1974《国家研究法案》保护临床研究受试者的权益1983《孤儿药法案》对治疗罕见病的药物提供税收优惠和有限的例外注册审评《药品价格竞争与简化了专利药和仿制药的上市申请，加快低成1984本仿制药上市，创新药厂商可申请最长5年的专利期补偿法案》专利补偿期1997《食品和药品现代要求FDA建立临床试验数据库，临床试验必化法案》须在开始后的21天内登记相关信息《食品药品监管修赋予FDA一系列规范药品上市和产品标示管2007理的能力，对已批准上市的药品进行上市后安正案》全烟酒，建立动态安全监测机制2009《生物药价格竞争订立生物类似药上市的简化程序，目的在于加及创新法案》强竞争以降低药价资料来源:《中国新药杂志》、国信证券经济研究所整理药品安全性与有效性监管规范化，临床试验需求提升。20世纪50~60年代，一系列药品安全事件造成了严重的后果。其中反应停（沙利度胺）的悲剧在全球引起约8000名婴儿的畸形，还有数千名婴儿在出生前即因畸形死亡。1962年美国政府颁发了《Kefauver-Harris药品修正案》，首次要求制药企业在药品上市前证明产品的有效性，且FDA将对药品生产设施进行至少2年一次的现场检查。至此，上市前的临床试验开始规范化，新药上市的难度和研发成本均开始大幅提升。在药物发现的过程中，前期的研发与筛选较为盲目与困难。在早期候选的5000~10000个化合物中，只有250个进入临床前研究，进入临床研究的只有请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 135个左右，最终只有1个新药可以上市。这一过程相当漫长，前期的筛选工作往往充满失败、挫折与盲目性，难怪因发明β-受体阻滞剂而获得1988年诺贝尔奖的JamesBlack说：“发现新药的捷径是从老药出发。”也正是在这一时期，CRO行业出现萌芽，查尔斯河等早期CRO企业开始为医药企业提供临床前的研发外包服务，从而提升新药研发效率。图6：新药研发流程资料来源:泰格医药招股说明书、国信证券经济研究所整理世纪中叶~21世纪初：重磅炸弹药物时代开启，化学药时代达到巅峰。重磅炸弹频出，化药开发工艺更加成熟。20世纪下半叶，是全球药物发现的黄金时代。多个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物（BlockbusterDrugs）开始陆续出现，在极大地改善了人类生活质量的同时，也催生了医药工业的迅猛发展。1986年，史克公司研发的用于治疗消化性溃疡的药物西咪替丁（商品名：泰胃美）年销售额超过10亿美元，成为史上第一个创造该记录的重磅炸弹药物（BlockbusterDrug）。Me-too与Me-better的追赶。在重磅新药上市后，往往有大量药企围绕专利保护内的新药，基于其作用原理寻求绕过专利的类似分子结构，以期望获得类似或更好的疗效，按照这种方法开发出的新药即为Me-too药物。若能够对专利药物的分子结构进行较大幅度的优化，使得化合物在活性、代谢、毒性等方面较原有专利药物具有一定优势，即为Me-better类新药。MeBest的力量：阿托伐他汀的成功。作为全球第一个年销售额超过100亿美元的重磅炸弹药物，阿托伐他汀（商品名：立普妥）在上市时已经是第五个他汀类药物，此时距离第一个他汀药物上市已经过去了10年，当时在市场里已经有三个年销售超过10亿美元的重磅产品。立普妥的原研厂商辉瑞凭借着更高效的降脂能力、合适的上市时机（市场已经得到充分教育）、优秀的销售策略（小剂量、低定价、简单有效的广告投入、对一线医药代表的培训），使其于2002年成为全球销售额最高的处方药品种。截至2011年11月专利过期，立普妥全球总销售额超过1250亿美元，高峰时年销售额接近130亿美元。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 14图7：立普妥历年销售收入（亿美元）资料来源:Wind、国信证券经济研究所整理重磅炸弹药物的爆发带来了丰厚的利润，进一步促进了医药行业研发投入的加大，也提高了对新药研发周期的要求，医药行业的精细化分工开始显著体现。CRO/CMO行业正是在重磅炸弹药物迭出的20世纪下半叶应运而生，开启了高速成长之路。愈发复杂的临床研究设计与试验，催生了大量的临床前与临床试验需求，CRO/CMO行业的规模化与专业化优势，能够为大型药企提供药物研发的支持。而正是这些外包服务企业的努力，大幅提升了医药企业的研发与试验效率，使得医药企业能够更专注于核心的创新性研发工作，推动了重磅炸弹药物不断涌现，又进一步吸引更多的资本投入到医药研发领域。正是医药企业与CRO/CMO企业的合作，加快了人类医药研发的历史进程。世纪之交是化学药时代的巅峰。史上销售额最高的化学制剂立普妥（阿托伐他汀）1998年上市后迅速锋芒毕露，1999年上市的舒利迭（氟替卡松沙美特罗）和波立维（硫酸氢氯吡格雷）都将在未来数年试图与立普妥争夺全球药物销售榜首，2001年上市的耐信（埃索美拉唑，奥美拉唑的左旋体），作为第二代质子泵抑制剂（PPI）的代表，将这类消化道溃疡药物的生命周期又延长了十余年。2000年占据全球药物销售排行TOP10的均为化学制剂，但也是在这一时期，诸多单抗类生物制剂开始蓄势待放，并即将迎来一个生物药大爆发的21世纪。2：2000年全球销售额TOP10药物排名商品名通用名销售额（亿美元）治疗用途类别1洛赛克（Losec）奥美拉唑61消化道溃疡化学制剂2立普妥（Lipitor）阿托伐他汀54降血脂药化学制剂3舒降之（Zocor）辛伐他汀44降血脂药化学制剂4活络喜（Norvasc）氨氯地平33降压药化学制剂5普托平（Prevacid）兰索拉唑31消化道溃疡化学制剂6百忧解（Prozac）氟西汀29抗抑郁药化学制剂7赛乐特（Seroxat）帕罗西汀24抗抑郁药化学制剂8再普乐（Zyprexa）奥氮平24精神分裂化学制剂9西乐葆（Celebrex）塞来昔布24非甾体抗炎化学制剂药10左洛复（Zoloft）舍曲林22抗抑郁药化学制剂资料来源:各公司年报、全国医药工业技术年会、国信证券经济研究所整理生物药时代：单抗药物风起云涌，重磅炸弹频出化学药时代的药物特点是基于特定的器官、组织、细胞层面的生理功能进行调节。从早期的自然物质的提纯、优化、化学合成，发展到寻找疗效更佳、副作用更小的metoo、mebetter的分子构型，但由于小分子化合物作用的特异性较差，难免会有副作用出现。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 15基于靶点的药物研究在世纪之交开始快速发展。单抗药物、小分子靶向药的爆发，接过了化学药时代的旗帜，继续创造一个又一个重磅炸弹药物。基于靶点的药物研发，使得肿瘤治疗在手术、放疗、化疗之外，为人类增添了一项新的有力武器。世纪七八十年代至今：单抗药物，精确制导单抗类药物靶点明确，毒副反应低。单抗类药物作为靶向治疗药物，能针对特定靶点进行精准治疗，一般通过与细胞膜表面受体分子特异性结合从而达到治疗疾病的目的，而这些靶点一般只在病变细胞表面存在，健康细胞很少表达或者不表达。单抗类药物的理念起源于20世纪60年代。1960年麦克法兰·博奈特提出了克隆选择学说，此后随着抗体的四肽免疫球蛋白结构被发现，利用抗体的特异性结合特征进行靶向治疗在理论上存在可能。1975年，米尔斯坦与科勒发明了杂交瘤技术，为大量制备均一的单克隆抗体提供了实践基础。但由于人抗鼠抗体反应，单抗类药物发展缓慢。直至20世纪末21世纪初，基因工程技术的发展使得抗体人源化逐渐实现，单抗药物得以迅速发展。1986-1999年，由于免疫原性导致严重副作用，单抗类药物获批较少，其中主要为鼠源单抗药物。2000-2013年，随着人源化和全人源技术的产生，单抗药发展壁垒逐渐消除，单抗药上市品种逐渐增多，基本每年都有1-4个单抗药物获批上市。2014年至今，随着单抗技术的日益成熟和细胞工程技术水平的提高，前期研发布局陆续获得成果，单抗药物获批数量迅速上升，每年有7个以上新药获批。图8：单抗药物发展里程碑资料来源:国信证券经济研究所整理同为靶向药物，单抗类药物属于大分子蛋白，与小分子靶向药物相比也具有一定的优势：单抗类药物分子量较大，结构复杂，绝大多数抗体只能对位于细胞膜表面及分泌出来的分子发挥作用，反应发生于细胞外侧，对于细胞内的分子很难产生功效。小分子靶向药物可以进入细胞内部发生反应，较为灵活是其优势。单抗类药物涉及的抗体靶点数量相对较少，特异性结合能力也相对较强。而小分子药物的靶点选择也更加丰富，药物本身分子量较小，一般通过静电力结合，因此结合力较低。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 16表3：单抗与小分子药物区别项目小分子化药单抗分子量小大，~150KD靶点数量多较少研发难度大相对较小反应类型静电力吸附蛋白间相互作用特异性结合能力弱强反应位置细胞膜和细胞内细胞膜表面资料来源:国信证券经济研究所整理单抗技术发展成熟，生物药占据医药市场榜首。历经数十年的发展，单抗技术已经较为成熟，也成为了全球医药市场炙手可热的领域。对比2000年全球销售额前十大药物的榜单，2018年小分子化合物仅有两席之地，其余全部是生物药，其中单抗类药物占据了6席之多，药王阿达木单抗（修美乐）近200亿美元的年销售额更是震古烁今。考虑到生物药研发依旧火热，未来这一榜单未来长期都将被生物药占据主流。4：2018年全球销售额TOP10药物排名商品名通用名销售额治疗用途类别（亿美元）1修美乐（Humria）阿达木单抗199.36自身免疫病单抗2艾乐妥（Eliquis）阿哌沙班98.72抗血凝小分子3瑞复美（Revlimid）来那度胺96.85多发性骨髓瘤等小分子4可瑞达（Keytruda）帕博丽珠单抗71.71黑色素瘤、非小细胞单抗肺癌等5恩利（Enbrel）依那西普71.26自身免疫病融合蛋白6赫赛汀（Herceptin）曲妥珠单抗70.42乳腺癌等单抗7安维汀（Avastin）贝伐珠单抗69.08肺癌、结直肠癌等单抗8美罗华（Rituxan）利妥昔单抗68.10NHL、自身免疫病等单抗9Opdivo纳武单抗67.35黑色素瘤、非小细胞单抗肺癌等10Eylea阿柏西普65.73黄斑变性融合蛋白资料来源:各公司财报、医药魔方、国信证券经济研究所整理总结来看，化学药时代与生物药时代药物研发理念的主要区别在于，后者主要从靶点出发，使得药物研发的方向性更为明确。小分子药物在早期化合物筛选阶段具有一定的盲目性，由于化学药时代的特点是基于药物实体而非基于靶点，因此其在体内能够发挥作用的机制具有较大的不确定性，即使通过早期筛选和临床前试验，进入临床试验后仍有较大失败风险。而抗体类药物靶点明确，作用机制清晰，方向性较小分子更为明确。但方向明确并不意味着研发难度大幅降低，单抗类药物的研发流程较小分子药物研发有所不同，且由于蛋白质的结构更为复杂，研发过程中对于制备抗体具有较高要求，在后期的商业化过程中，抗体产能更是成为生物药企业的重要瓶颈，因此在生物药研发和生产中，CDMO企业能够发挥重要作用。细胞/基因治疗时代：红日初升，其道大光细胞与基因治疗与单抗同属于生物药疗法，广义的生物药还包括融合蛋白、疫苗、抗体偶联药物、溶瘤病毒、双特异性抗体等疗法。但不同于单抗类药物已经大放异彩，占据全球十大药物半壁江山，细胞与基因治疗仍处于起步阶段。2017年FDA批准了首个CAR-T免疫细胞疗法上市，近年来围绕CD19、CD22、BCMA等热门靶点开展的CAR-T试验研发火热，类比单抗发展阶段，目前接近20世纪80年代刚刚出现鼠源单抗和杂交瘤技术的起步阶段，未来数十年细胞/基因治疗有望实现技术的快速突破和行业的高速发展。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 17图9：药物大类划分及生物药细分类别资料来源:Frost&Sullivan、国信证券经济研究所整理细胞治疗指将正常或生物工程改造过的人体细胞输入患者体内，替代受损细胞、或利用特异性免疫杀伤功能对疾病进行治疗。细胞治疗按照使用的细胞种类不同可分为干细胞治疗、免疫细胞治疗与其他体细胞治疗。干细胞是一类具有自我更新能力及分化潜能的细胞，在特定条件下可以分化为各种组织细胞。1967年华盛顿大学的多纳尔·托马斯完成第一例骨髓（造血干细胞）移植，成功治疗造血功能障碍，并因此获得1990年的诺贝尔奖，此后造血干细胞移植疗法被大量应用于治疗部分恶性血液病和肿瘤。免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞，包括NK细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞等。免疫细胞治疗是通过体外培养、改造、增殖免疫细胞，使其具有特异性的靶向性杀伤功能，再回输到人体内对抗癌细胞等异常细胞的疗法。2017年至今：CAR-T横空出世，细胞免疫疗法风云骤起2017开启免疫细胞治疗元年，药物研发的细胞/基因治疗时代大幕徐开。尽管免疫治疗的理念在百年之前已经出现，20世纪世纪末单抗类生物药也开始逐渐大放异彩，但真正使用免疫细胞成功治疗肿瘤直到近年来才得以实现。2017年堪称细胞免疫治疗的元年，这一年美国FDA先后批准了诺华的KymriahTM以及凯特的YescartaTM两款CAR-T疗法，分别针对白血病和淋巴瘤的治疗。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T,ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy）最早于1989年开始研发，但效果并不理想。经过长达四代的更新改良后，近几年开始应用于临床，并在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。表5：四代CAR-T细胞技术比较主要原理 优势 劣势第一代 只有一个胞内信号组份，主要是CD3ζ或FcＲγ结合了激活和共刺激信号，如CD28、CD137（4-1BB）具有三个胞内信号域，包括两个串联的共刺激域CD28、4-1BB或OX40和一个CD3ζ第四代（也称作 在传统的三代CAR-T基础上，设计了更多新型TRUCK细胞） 的CAR-T结构

首次不依赖HLA（人类白细胞抗原）进行细胞激活抗原特异性不变，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟使细胞具备更强的肿瘤裂解能力和分泌更多的细胞因子（如IFN-γ），在实验小鼠体内具有更强的肿瘤抑制能力可以在激活时分泌细胞因子（如IL-12），同时能够号召其他先天免疫细胞（巨噬细胞或者DC）攻击肿瘤细胞并调节肿瘤微环境

细胞可以被活化，但无法进行增殖并发症、细胞毒性显著在抗肿瘤细胞毒性方面并无明显提高，存在“脱靶”等毒副作用接受治疗的部分患者仍存在不同程度的细胞因子释放综合症（CRS，Cytokinereleasesyndrome）资料来源:Nature、国信证券经济研究所整理请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 18CAR-T的主要原理是通过设计特异性T细胞结构使之能够识别和清除癌细胞。根据在研究中发现的一些在癌细胞与正常细胞中表达量具有差异的分子，设计出一种可以和癌细胞表达的特异性分子结合的CAR（嵌合抗原受体）基因。通过分选出病人体内的T细胞，然后将这种CAR基因导入并诱导表达，这些T细胞便能够表达这种新的特异性受体。随后将这些经过修饰的T细胞在实验室进行增殖培养并最终输回原患者体内，这些T细胞便能够利用他们表达的CAR结合癌细胞表面的分子，进而强效激活T细胞，快速摧毁癌细胞。10：CAR-T主要技术过程资料来源Kite、国信证券经济研究所整理细胞治疗的研发与生产过程中，CDMO企业能够发挥规模优势。CAR-T疗法及干细胞疗法具有诸多不同于化药和单抗类生物药的特点：1）细胞是CAR-T与干细胞疗法的基础，细胞的质量及数量对治疗起决定性作用；2）在研发与生产具有特定功能的细胞过程中，需要大规模的细胞增殖，在此过程中可能发生基因及核型不稳定的情况，影响治疗效果；3）相比于化学制剂，细胞与生物制剂在生产、转运、传输、治疗的过程中易受多种因素影响，影响细胞活性与治疗效果。因此在细胞治疗的研发过程中，原料药的制备、生产、试验均有着更高的技术要求，具备成熟技术与规模化生产能力的CDMO企业能够发挥重要作用。回顾人类药物研发的历程，我们可以总结以下经验：化学、药学与生物学的发展推动研发水平的提升。从最初发现、利用自然物质的治疗作用，到能够分析化合物分子结构，再到合成与优化药物，化学、药学与生物学的发展推动了药物研究水平与制药技术能力的提升。统计学与医学的进步推动临床试验方法的科学性持续提升。药物的临床试验逐步确立了随机、对照、单盲、安慰剂、双盲、多中心、荟萃分析等科学的研究方法，对于提高药物的安全性、有效性发挥了重要作用，同时也提高了药物研发的难度，使得新药研发的产业链趋于复杂化与精细化。药物安全事件导致试验监管的规范性持续提升。20世纪以来全球各国对医药行业的监管逐渐加强，也使得药物研发、临床试验、申报上市都有了日趋完备的规范性监管。客观上也导致了新药获批的难度持续提升，药物研发生产的外包需求愈发凸显。分子构型复杂度加大，开发与生产工艺难度加大。从小分子到大分子再到细胞与基因疗法，药物研发与生产的工艺都越来越复杂，难度不断加大，导致了研发与生产成本的提升，医药外包服务行业在产业链中的地位越来越重要。化学制剂向生物制剂转变，广谱药物向靶向药物转变。20世纪末化学药时代达到了高潮，重磅炸弹药物频出，也造就了制药工业与医药外包行业的第一个黄金时期。而21世纪以来，以单抗为首的生物制剂开始大放异彩，请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 19药物的靶向治疗效果越来越明确。回顾历史，我们正站在小分子化合物研发高潮的后半段，单抗等大分子生物药研发周期的爆发期，细胞/基因治疗等个性化疗法的起步阶段。而伴随药物研发而生的医药外包行业，也随着药物研发浪潮而跌宕起伏。全球CRO\CMO行业回顾：随药物研发成熟而生，随研发难度加大而兴雏形期（20世纪40~60年代）CRO行业雏形可以追溯到20世纪40~50年代，HuntingdonLifeSciences和CharlesRiverLaboratories等公司于这一时期成立，他们的业务不仅仅局限于药学研究，包括为客户提供动物实验、药物分析等广泛的科学实验服务。20世60年代经历了“沙利度胺致畸”等恶性医疗安全事件后，美国FDA通过了1962KefauverHarris法案（药物有效性法案）等一系列规定，加强了对医药研发和制造工业的监管力度，早期的实验外包公司开始为药企提供毒理学等临床前试验服务。起步期（20世纪70~80年代初）当代意义的CRO行业在20世纪70年代末80年代初开始真正出现。一方面由于欧美各大药企快速发展，不断推出新药，药物研发竞争加剧，对于药物研发时间、效率和成本提出了更高的要求；另一方面由于各国医药监管逐步趋于完善，对于药品研发、生产、销售的监管更加严格，对新药申报的相关规定和技术要求越发复杂，因而对于专业的临床研究服务需求加大。这一时期昆泰、PPD、科文斯等全球CRO巨头陆续成立，CRO企业的业务类型从传统的临床前试验扩展到临床试验、数据统计、数据管理等其他服务。成长期（20世纪80年代末~90年代初）重磅炸弹时代开启，医药研发投入大幅提升。这一时期对于医药制造业来说是一个激荡的时代，1986年西咪替丁成为历史上第一个年销售额超10亿的重磅炸弹药物，而第一个他汀类药物和第一个抗抑郁类药物百忧解都在1987年获得批准，药物研发的化学药时代的高潮即将到来，而随之而来的是大规模的研发投入，重磅炸弹药物涌现，me-too、me-better、首仿药均有机会分享高额利润，CRO行业也随之迎来黄金机遇。随着研发投入加大，对研发效率的要求提高，药物的研发成本也出现了快速增长，外包需求愈发强烈。全球CRO龙头也在这一时期加速业务拓展，承接更多的研发外包订单。高速发展期（20世纪90年代~21世纪初）龙头企业开始发展壮大，行业并购活动频繁。PPD收购了Pharmaco和一些小规模欧洲公司。CharlesRiver通过收购Inveresk从临床前CRO进入临床CRO领域，昆泰在90年代初将业务拓展到了欧洲和亚太地区，收购了一系列小型企业。Covance于1997年从陶瓷玻璃制造商康宁公司（CorningInc）剥离，开启了逐步成长为CRO巨头之路。与此同时，研发成本持续攀升，每个新药平均研发成本从90年代初的4.5亿美元提高到2003年的8.02亿美元，药物研发产业链的精细化分工趋势明确，CRO行业渗透率大幅提升。从全球供需分布视角来看，亚太地区CRO行业起步，全球化分工促使CRO供给向亚太地区转移。国内CRO开始进入萌芽期，2000年药明康德在上海成立，2002年，尚华医学在张江、博济医药在广州成立。2003年6月，CFDA正式发布《药物临床试验质量管理规范》，在法律上确立了CRO公司的地位，国内CRO行业进入高速发展阶段。此后泰格医药、美迪西、润东医药、博腾股份等陆续成立。稳定发展期（2008年至今）金融危机后大型药企研发投入增速放缓，全球医药研发投入趋于平稳增长。CRO行业受益于渗透率的持续提升以及小型医药研发企业（Biotech）的蓬勃请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 20发展，增速高于医药研发投入。全球产业链分工在地域间转移，亚太地区成为全球CRO服务的主要供应者。中国和印度等国拥有庞大的患者群体，临床试验患者招募成本较低，仅为发达国家的30%~60%，加之中国拥有工程师红利带来的低成本比较优势，成为接收海外研发订单转移的重要市场。在全球CRO进入稳定发展期后，国内CRO市场出现了爆发式增长，2012年泰格医药成为第一家在A股上市的CRO企业，2015~2018年药明康德完成了美股私有化拆一为三的回归之路，合全药业、药明生物、药明康德分别在新三板、港股、A股上市。药物研发范式转变不断重塑CRO/CDMO行业生态外包服务行业伴随药物研发而成长，药物研发范式的转变也带来了CRO/CDMO行业生态的变化：药物发现从小分子向大分子再向细胞/基因治疗转变，靶向性增强，研发方向更加明确，对CRO的药物发现能力的要求也从化合物筛选向靶点研究、抗体发现、细胞结构设计等方向转变；临床前CRO从化学药时代的药代动力学、药效学、安全性评价、毒理评价等向生物制剂的抗体制备、细胞系开发、表达、检测等转变，所依赖的研发技术平台也随之发生变化；临床CRO的定位基本未发生变化，实验设计、患者招募、现场管理、数据统计等能力要求仍然是重要的竞争力；CMO/CDMO领域从小分子CMO过渡到大分子CDMO再过渡到细胞/基因CDMO，对于生物制剂技术平台更新、生产工艺设计优化、产能供给等方面的要求逐渐提升。11：药物研发范式转变不断重塑CRO/CDMO行业生态资料来源:国信证券经济研究所整理 注：所列公司为对应领域部分代表性企业请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 21昆泰（IQVIA）：全球CRO霸主，创新新型合作模式IQVIA是一家全球领先的一体化信息和技术型医疗服务提供商，是由CRO行业龙头昆泰（Quintiles）与医疗健康咨询公司艾美仕（IMSHealth）在2016年9月合并后组建。昆泰拥有超过58000名员工，在100余个国家开展业务，2018年收入达到104亿美元，实现扣非归母净利润3.29亿美元。收入构成中，研发业务占比最高，达到52%，其次是技术与咨询解决方案（2017年之前分部名称为商业分析解决方案）占比40%，合同销售与医疗解决方案，占比8%。图12：昆泰营业收入及增速 图13：昆泰分版块业务构成资料来源:Wind、国信证券经济研究所整理 资料来源:Wind、国信证券经济研究所整理并购中向全球拓展，首创风险共担合作模式。昆泰是一家老牌的CRO企业，DennisGillings博士于1982年在美国北卡罗莱纳州创办，最初主要业务是为药企提供数据服务。90年代初，昆泰逐步在全球拓展业务，设立爱尔兰、德国、亚太等分支机构。1994年，公司首次在纽交所IPO上市。这一时期也是全CRO龙头公司密集上市和并购整合的时期。2000年，公司成立了PharmaBio部门，开始探索“风险共担，利益共享”的创新商业模式，通过对上游医药企业提供投资、技术、销售等支持建立更为密切的战略合作关系。以昆泰与礼来合作开发与销售抗抑郁药物欣百达为例，2002年双方签订战略合作协议，在后续的3年间，昆泰分期向礼来投资1.1亿美元，并派出公司三分之一的医药代表与3亿美元的销售费用用于市场开发，根据协议昆泰获得了欣百达在美国销售收入的8.5%作为销售提成。二者的合作也成就了欣百达成为一款成功的中枢神经类药物，2013年起销售峰值达到50.8亿美元，占礼来收入的五分之一。图14：昆泰发展历程创始人Gillings博士签订成立PharmaBio部门，从事与Quest成立合资公司，第一份外包合同创新药投资整合中心实验室业务Gillings博士在北卡与PharmaServices与IMSHealth合并罗来纳州创办昆泰合并，完成私有化成立昆泰亚太成立欧洲总部更名为及昆泰爱尔兰IQVIA197419821990199119941996200020032010201120132014201520162017成立昆泰德国及亚特成立中国子公司兰大中心实验室IPO上市在纽交所重新上市收购英国Innovex公司收购Encore资料来源:IQVIA官网、国信证券经济研究所整理风险共担模式在带来更高的潜在回报的同时，也带来较大的不确定性。该模式未能被美国投资者认可，2002年昆泰股价大幅下跌。彼时的华尔街投资机构更请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 22加认可能够确认的外包合同金额，以及稳定的现金流模式，对于潜在回报更高的风险共担模式并不感兴趣，投资者的担忧与公司的长期愿景之间出现了较大分歧，因而公司创始人Gilling博士选择将公司私有化退市。类似的风险共担模式后来被国内CRO龙头采用，并逐渐被市场接受。如今药明康德、泰格医药等本土CRO龙头企业均利用其丰富的研发经验、广泛的产业链上下游资源积累、全面的服务能力、深刻的行业理解和判断，积极投资布局早期医药企业并为其提供相关服务助力其快速成长，具有可持续性的投资收益已经成为其利润来源的重要组成部分，逐渐被资本市场所接受。图15：泰格医药投资收益 图16：药明康德投资收益资料来源:Wind、国信证券经济研究所整理 资料来源:、Wind、国信证券经济研究所整理充分利用数据优势，超越研发的全产业链布局。昆泰的研发服务主要以临床研究为主，覆盖了从临床试验设计、患者招募、I~III期临床到申报上市、销售管理、客户关系处理等全流程的研发与商业运营服务。同时结合以IQVIACore为核心的系统化管理医疗信息支持系统，能够为药企提供更为全面和优化的解决方案。图17：信息技术与药物研发服务结合的全产业链布局体系资料来源:IQVIA、国信证券经济研究所整理IQVIACORE是世界上最大的系统化管理医疗信息库，具有领先的分析技术，覆盖了不同病种、地区、学科的专业知识，具备提供定制化解决方案的能力。IQVIA利用这一系统能够为客户提供更为高效、更可预测的临床研发服务，同时提供更精准的商业战略支持。总结昆泰的发展历程，其成功的经验主要包括：请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 23抓住了全球CRO行业爆发的历史性机遇。全球CRO巨头多数成立于20世纪八十年代，并在90年代上市，这一时期随着小分子化合物药物进入重磅炸弹时代，研发需求暴增，CRO行业得以取得快速发展。全球视野的广泛布局，持续并购扩大产能与产业链覆盖。CRO行业属于人才密集型行业，产业链覆盖范围及人力资源储备对企业发展起到重要作用。公司发展壮大后迅速向欧洲与亚太地区延伸业务，充分发掘欧洲地区的研发需求与亚太地区的供给优势，通过一系列的并购扩张持续扩大产能与产业链覆盖。开创风险共担、利益共享的新模式。公司在2000年即开始探索与药企的新型战略合作模式，并通过销售分成与对外投资收获颇丰。尽管这一模式起初并未得到投资者的认可并导致了公司的私有化退市。但实践证明了这一模式能够充分利用药企与CRO企业的优势，为双方带来更大的回报，目前这一模式基本已经得到了资本市场的认可，为行业龙头企业贡献可持续的投资收益，由此可见公司眼光的超前性。利用数字化技术提高效率，构建全产业链生态布局。公司基于IQVIACORE数据库对研发与商业运营进行全流程的支持，能够更高效、准确地提供定制化解决方案。与此同时，公司的临床研发与市场推广服务将进一步为数据库提供丰富的数据积累，从而实现“滚雪球”效应。科文斯（Covance）：覆盖最为广泛的CRO企业科文斯（CovanceInc.）是全球业务覆盖最全面的CRO/CMO企业，1997年科文斯从康宁公司（CorningIncorporated）分拆出来独立运营。2015年公司被美国控股实验室（LabCorp）收购，成为其医药研发服务部门，主要为药物研发与商业化提供综合临床实验室服务与点对点解决方案。科文斯2018年实现营业收入43.13亿美元，同比增长42%。图18：Covance营业收入（亿美元）资料来源:Wind、国信证券经济研究所整理历经数次并购整合，分拆独立上市时已有丰富的行业经验积累。科文斯的前身可以追溯到1968年成立的环境科学公司（EnvironmentalSciences），主要从事实验室设备制造，1972年与毒理学研究实验室Hazleton合并后更名，历经年发展成为了美国最大的独立生物学检测公司和全球最大的实验设备制造商。1987年康宁公司完成对Hazleton的收购，此后康宁又收购了数家CRO与实验室服务商并将它们与Hazleton整合为同一个部门。1996年，实验室检测与医药外包服务部门从康宁公司分拆，其中实验室检测部门成立了Quest公司，医药外包服务部门分拆为Covance。请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧Page 24独立运营后进一步通过并购扩大产业链覆盖，积极在全球布局拓展业务区域。科文斯自康宁公司分拆独立后很快在纽交所上市，此后先后收购了BerkeleyAntibody、VirtualCentralLabs、RadiantResearch的临床药理中心，不断扩大在CRO产业链的布局。同时公司积极扩大在海外的业务布局，1998年开始进入中国市场，2000年建立新加坡CentralSTET实验室辐射亚太地区，并于2005年在北京和上海设立CRO业务办事处。在欧洲市场，科文斯在2000年扩建了位于英国的药物分析与临床试验部门，2009年收购瑞士的CRO公司SwissPharmaContract。加强与药企的战略合作，建立更为密切的伙伴关系。科文斯在多年的业务拓展中与重要客户建立了密切的伙伴关系，随着医药研发的难度加大，成本提升，科文斯利用药企研发外包、剥离研发资产的机遇，进一步整合了资源，收购了部分药企出售的实验室、研究中心资产，并加深了与其的战略合作关系。例如2008年，科文斯收购了Lilly位于印第安纳州格林菲尔德的园区，并与之签订了为期10年的服务协议；次年，科文斯收购Merck的西雅图基因表达实验室，Merck签订了为期五年的1.45亿美元合约以购买科文斯的基因分析服务；2010年科文斯与Sanofi-Aventis签订了10年战略研发联盟协议，并收购了其位于法国布谢维尔和英国哈罗盖特的研究中心。表6：科文斯（Covance）发展历程时间重大事件1997正式从CorningIncorporated分拆之后，科文斯开始作为纽约证交所独立公开上市公司开展运营。1998科文斯收购Berkeley(California)AntibodyCompany。2000CentralSTET实验室在新加坡开业，为快速增长的东亚市场提供服务。科文斯扩建英国哈罗盖特的制药分析中心与英国利兹的I期临床研究部门。2002科文斯收购VirtualCentralLabs（现名LocalLaboratoryServices）。2006科文斯宣布收购RadiantResearch,Inc.的八个早期临床药理学研究中心。启动威斯康辛州麦迪逊规模最大的毒理学扩张项目。为庆祝成立10周年，科文斯宣布与CARE开展合作以支持面向卢旺达孤儿和贫困儿童的科文斯2007-CARE儿童早期发展（ECD）计划。科文斯在中国上海开设中心实验室