2023年蛋白棕榈化修饰在心血管疾病中的研究进展

2023年蛋白棕榈化修饰在心血管疾病中的争论进展〔全文〕2023年蛋白棕榈化修饰在心血管疾病中的争论进展〔全文〕RNA，转录后加工，翻译成蛋白，翻译后加工转运等一系列简洁过程才具有生物学活性。有些蛋白需要定位在细胞特定的亚器，如细胞膜，才能发挥其正常的生物学功能。在这些蛋G蛋白偶联受体，而有些蛋白则要经过翻译后修饰才可以准确定位到细胞膜，如法尼基化，而有些蛋白则要经过翻译后修饰才可以准确定位到细胞膜，如法尼基化，[1]棕榈酰化是唯一可逆的脂质修饰，广泛存在于各组织系统中，这种修饰过程参与了多种疾病的发生进展过程，与肿瘤，神经系统疾病和心血管系统棕榈酰化是唯一可逆的脂质修饰，广泛存在于各组织系统中，这种修饰过程参与了多种疾病的发生进展过程，与肿瘤，神经系统疾病和心血管系统等疾病的发生进展亲热相关。一、蛋白的脂质化修饰蛋白的翻译后加工包括磷酸化、糖基化、甲基化、羟基化和脂质化修饰等。其中蛋白质的脂质化修饰是蛋白质翻译后加工修饰中重要的一种，指蛋白质与脂质分子的共价结合。依据蛋白质结合脂肪酸链的不同，可将其以分为法尼基化、豆蔻酰化、酰基化和异戊烯化等脂质修饰[2,3]。脂质化修饰对于蛋白定位、转运及蛋白质间相互作用和信号传导具有重要的意义[4－65％的人类基因组编码蛋白参与了这些翻译后的调控修饰[7N–Ras(c186s)虽然仍有GTP结合效率，但是其不能结合在胞膜上，因此缺乏对下游通路激活的的力气[8经过法尼基化单一修饰时只能与细胞膜进展短暂的结合，当经过两次脂质修饰，即法尼基化和棕榈酰化修饰后，蛋白与细胞膜的解离速率可以长达几个小时。当单一对于棕榈酰化修饰而言时，只有1个棕榈酰修饰位点的5位点的H－Ras20[4]。可见，脂质修饰与蛋白的膜定位及其活性有亲热关系。二、蛋白的棕榈酰修饰及相关酶在脂质化的多种修饰中，只有棕榈酰化修饰是可逆的修饰过程。它是16〔palmitoyltransferases，PATs〕的作用下结合到靶蛋白的特定半胱氨酸残基上，再在蛋白质棕榈酰基硫酯酶〔proteinpalmitoylthioesterase，PPT〕作用下硫酯键水解，实现去棕榈酰化，实现了可逆的循环过程[9,10]。蛋白的棕榈酰化修饰对蛋白转运，定位，信号传导起到格外重要的作用。这种动1981transferrin年ankyrin和p21NRas蛋白也相继觉察存在这种脂质修饰过程[11－13]。PATs可以催化蛋白质的S－棕榈酰化，是一组含有高度保守的半胱DHHCFukata[13]筛选人鼠基因库，觉察23DHHC23DHHCDHHCDHHCPATs[14]。这一家族在不同物种中的同源基因具有高度保守性，但是同一物种不同成员之间的序列保守性却很差。〔palmitoylproteinthioesterases，PPTs〕，它们可以去除棕榈酰化修饰。PPTs的比PATs要早，1993年PPT1在牛脑组织匀浆中觉察，其可以去除提前经[3HH－Ras和Gα的棕榈酸盐[15PPTsPPTsPPTsPPT1，APT1，APT2，APTL1[16]。PPTs属于丝氨酸水解酶，含有激活的丝氨酸位点，用以水解多肽，蛋白以及脂质的酰胺，酯及硫脂键[17PPT1致婴儿型神经元蜡样质脂褐质沉积病，这种病是由于脂质修饰的蛋白质积累在神经元导致神经退行性溶酶体贮积失调而引起[18]。但是有关PPT1在1996年，另一种PPT被HiroyukiLysophospholipases〔溶血磷脂酶〕在大鼠的肝脏中提取出来的，所以Lypla1APT1〔acylproteinthioesterases1〕[19]。所以APT1同时兼有两种酶的活性，但是其棕榈酰化硫脂酶的活性要远远大于溶血磷脂酶活性，相差约100倍[20]。随后越来越多的APT1作用蛋白相继被觉察，如eNOS，Gα，SNAP－23和病毒蛋白[21－23]，并参与了相应的疾病病理过程。三、棕榈酰蛋白硫酯酶的棕榈酰化修饰APT1APT2N－端都有一个棕榈酰化修饰的半胱氨酸位点，使得这两个蛋白和其他它们它们作用的蛋白一样也可以定位于细胞膜，而正是这种作用，也促进了这Kongetal.等[24]觉察棕榈酰化可以促进APT1在细胞膜的聚拢，并且催化棕榈酰化蛋白的去棕榈酰。随后，Vartak等觉察，非棕榈酰化的APTs还可以与棕榈酰化的蛋白在细胞内膜系统结合，说明去棕榈酰化过程是一个短暂而广泛存在的修饰过程[25APTs定位于高尔基复合体，在那里这些蛋白可以重棕榈酰化修饰，所以对于APT1和APT2局部定位于高尔基复合体，在那里这两个蛋白相互结合而去棕榈酰化，使他们重进入胞浆。而且争论者觉察在高尔基存在一个负反响的棕榈酰化循环，即，棕榈酰化可以招募去棕榈酰酶，使得高尔基的棕榈酰和去棕榈APTs一个调控者，而不是关键因子存在，这也就解释为什么在低等动物中，APT1的棕榈酰半胱氨酸的保守性并不好。当阻挡去棕榈化过程就会延长蛋白与质膜的结合，使得蛋白错误定位于内膜系统。这样就会消耗定位于细胞膜的N－Ras，H－Ras，减弱其下游信号通路从而抑制肿瘤的发生进展[26]。四、棕榈酰化与心血管病的关系NCX1/钙交换因子，介导钙的跨膜转运，其的活性受到钠梯度和膜电位的把握。在心肌中，NCX1可以通过影响钙流出把握心肌的舒张功能，NCX1功能特别与心律失常和缺血再灌注损伤亲热相关[27]。FionaPlain[28]NCX1C739位半胱氨基酸可以发生棕榈酰化修饰，NCX1的棕榈酰修饰特别可以影响其的功能及下游信号传导，势必在心律失常和缺血再灌注损伤中发挥重要作用。心脏的另一种通道蛋白－电压门控钠通道〔Nav1.5〕可以通过启动和传导心脏中的动作电位在调整心脏电活动中起重要作用。Nav1.5QT3BrugadaPeiNav1.5受棕榈酰化修饰，从而增加晚期钠电流活动，提高心脏兴奋性并延长动作电位持续时间。阻断棕榈酰化后会降低肌细胞的兴奋性。Pei[29]等人觉察Nav1.5有四个可能的棕榈酰化修饰位点，其中的一个修Nav1.5兴奋性，因此棕榈酰化修饰与心律失常亲热相关。Jindal[30]等人觉察Kv1.5可以在C593Kv1.5棕榈酰修饰突变的稳定细胞系中，Kv1.5向钾电流。在人类心脏中，Kv1.5通道选择性地在心房肌细胞中表达，并Kv1.5Kv1.5肌细胞中的过表达可以缩短动作电位的持续时间，产生类似于短QT综合征中的表型，因此，受棕榈酰化修饰Kv1.5势必与心肌纤维化和心律失常亲热相关。ZDHHC21〔一种α1肾上腺素能受体感动剂反响变得迟钝。在体试验中，其对去氧肾上腺素的反响也同样变得迟钝，使得儿茶酚胺水平和α1消灭心动过速和低血压，这种现象正好与其血管张力减弱亲热相关。最终争论者觉察上述反响与ZDHHC21对α1D肾上腺素受体的棕榈酰化影响亲热相关[31]。可见棕榈酰化修饰可以通过影响肾上腺素受体的活性来影响血压或心率的变化。zf－DHHC16〔Aph2－/－〕zf－DHHC16Aph2/诞生后存活，眼睛发育和心脏中发挥着重要作用。Aph2－/－胚胎和幼仔表现出心肌病和心脏缺陷，包括心动过缓等病理变化。Aph2缺乏导致受磷蛋白磷酸化的低磷酸化状态，使此蛋白处于一种高抑制形式。Aph2－/－小鼠中受磷蛋白功能的抑制减轻了心脏缺陷。这些觉察使Aph2成为一种关键的心脏功能调整因子，并提示了蛋白质棕榈酰化修饰在心脏等器官发育中的重要作用[32]。Lin[33吞作用〔massiveendocytosis〕DHHC5，一种棕榈酰基转移酶的参与。此外，DHHC5的缺失对缺氧后心肌的表现有益，这意味着抑制蛋白质的棕榈酰化修饰可能会保护复氧时心脏受损，进一步丰富了棕榈酰化修饰在心血管疾病中的争论。五、展望棕榈化修饰在细胞信号和细胞生长发育等各个环节发挥着重要作用，与恶性肿瘤，神经系统等多种疾病亲热相关。而其与心血管相关的争论却多集中在对离子通道蛋白的影响极其下游信号通路的争论，因此，也主要集中在与心律失常相关的疾病中的争论，而其他心血管相关疾病的争论相对较少。对于影响广泛的蛋白的棕榈酰化修饰和表达广泛的棕榈酰修