肾脏病高血压诊治课件

肾脏病高血压的治疗CV-1006-PL-0066西安交通大学第一附属医院

冯学亮肾脏病高血压的治疗CV-1006-PL-0066西安交通大学内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结内容提要肾实质性高血压慢性肾脏病（CKD）是世界性的公共健康问题美国国家健康和营养调查Ⅲ（NHANESⅢ）数据显示：20岁以上普通人群11％患有CKD我国资料显示：18岁以上人群中CKD患病率为10.1%～13.5％背景AmJNephrol2008;28:1-7AmJKidneyDis2003;41:1-12NephrolDialTransplant2009;24:2117-2123背景AmJNephrol2008;28:1-7Ne高血压是我国CKD患者的主要病因武晓春，等.中华医学杂志2007;87(38):2672-711.64%45.06%4.39%3.13%1.11%1.21%1.11%高血压是我国CKD患者的主要病因武晓春，等.中华医学杂志20高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素血压升高肾动脉痉挛，血流量降低肾小球动脉硬化，表现为轻中度肾缺血缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害，最终出现肾功能衰竭缺血激活局部RAS系统，引起肾单位内高灌注，导致肾小球系膜细胞增殖，纤粘连蛋白(FN)，层粘l连蛋白(LN)等合成，使细胞外基质增加肾脏疾病付治卿,等.临床荟萃2004,

19(8):469-471BakrisGL,etal.ClinJAmSocNephrol2009,4:517-519因此，降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素血压升高肾动脉痉高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展E.Erdmann/InternationalJournalofCardiology2006,107:147-153生活方式：饮食、欠缺锻炼、吸烟、传染性疾病代谢综合征：高血压、中心性肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗↓肾单位数量炎症氧化应激↓肾单位功能微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病↑心血管事件发生率和死亡率内皮功能紊乱高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展E.Erdman慢性肾脏病高血压的发生率疾病类型高血压发生率(%)肾小球疾病75-80局灶性肾小球疾病50-60膜增殖性肾小球肾炎65-70糖尿病肾病65-70膜性肾病40-50系膜增生性肾炎35-40IgA肾病

30

微小病变

25-30

多囊肾病

60慢性间质性肾炎

35慢性肾脏病高血压的发生率疾病类型高血压发生发病机制容量增加

RAAS系统活性增加

交感神经系统兴奋性增高血管活性物质改变发病机制容量增加RAAS系统活性增加交感神经系统兴奋高血压与CKD高血压是CKD最常见症状之一，CKD3～5期患者50%～75%患有高血压高血压是加重肾损害、导致心脑血管事件发生的主要原因控制血压在目标值尤为重要

高血压高血压与CKD高血压是CKD最常见症状之一，高血压肾实质高血压降压目标值“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国1994～1997

尿蛋白≥1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达

92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白<1克/日时，

MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要。

对并发冠心病的肾实质性高血压患者安全否？对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？肾实质高血压降压目标值“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美肾实质高血压降压药物选择要能有效降低血压！常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用——如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官肾实质高血压降压药物选择要能有效降低血压！肾实质高血压降压药物选择

要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)

钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物肾实质高血压降压药物选择要能最有效地保护肾脏！ARB+ACEI？更全面阻断RAS系统优化联合治疗策略的探讨肾性高血压联合治疗策略的选择RASI+利尿剂CCB+RASI？降压的基础上，更关注直接影响肾脏病变的中心动脉功能ARB+ACEI？更全面阻断RAS系统优化联合治疗策略的探讨CCB与RASI联合使用目前常用的联合方案单药均具有良好的降压效果对于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高风险人群具有特别的益处CCB与RASI联合使用目前常用的联合方案高血压=外周血管收缩CCB外周血管舒张引起血压下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低=联合用药有效降低血压抑制外周血管平滑肌收缩CCB与RASI联合作用互补

JHumHypertens2002;16:75-78AmJHypertens2004;17:793-801高血压=外周血管收缩CCB外周血管舒张引起血压下降醛固酮水波依定®联合ACEI用药对肾脏保护作用更好158例血压未控制的非糖尿病肾病患者在接受利尿剂和β阻滞剂治疗的基础上，随机接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或两药剂量减半联合治疗治疗2年，联合治疗组肾小球滤过率降低3.2ml/min/y，降低幅度小于雷米普利单药组的4.7ml/min/y和非洛地平单药组的4.8ml/min/yHansHerlitz,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65波依定®联合ACEI用药对肾脏保护作用更好158例血压未控制波依定联合ACEI较ACEI剂量加倍，

降压效果更好217例高血压患者随机接受依那普利5mg和非洛地平缓释片5mg联合治疗或依那普利10mg单药治疗6周联合治疗组SBP/DBP与基线相比，降低14.2/10.6mmHg，显著优于依那普利单药治疗组的9.6/7.4mmHgElliottWJ,etal.AmJHypertens1999;12:691-6波依定联合ACEI较ACEI剂量加倍，

降压效果更好217HOT研究

——迄今世界上规模最大的高血压研究之一研究入选了26个国家的18,790名患者，平均随访3.8年通过以波依定®(非洛地平)5mg为起始剂量的五步法联合降压治疗方案将血压降至理想水平的临床研究五步法血压控制方案：第1步第2步第3步第4步第5步波依定®5mg波依定®5mg+低剂量阻滞剂/ACEI波依定®10mg+低剂量阻滞剂/ACEI波依定®10mg+高剂量(加倍)

阻滞剂/ACEI波依定®10mg+高剂量(加倍)

阻滞剂/ACEI+氢氯噻嗪治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压HanssonL,ZanchettiA,CarruthersSG,etal.Lancet1998;351:1755-1762HOT研究

——迄今世界上规模最大的高血压研究之一研究入选HOT研究：基线时肾功能不同患者的特征RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25

随机化时根据血肌酐水平划分的患者特征特征血清肌酐水平≤1.5

mg/dl(n=18127)>1.5

mg/dl(n=470)P值男性/女性52/4874/26<0.0001平均年龄(岁)61.4(7.5)64.4(7.9)<0.0001收缩压(mmHg)169.6(14.1)171.4(16.0)0.008舒张压(mmHg)105.4(3.4)105.4(3.4)NS血清肌酐

mol/L

mg/L87(17)173(64)<0.00010.98(0.19)1.96(0.73)<0.0001血胆固醇(mmol/L)6.1(1.1)6.0(1.1)NS之前MI病史(%)1.44.3<0.0001之前卒中病史(%)1.14.3<0.0001之前其他CHD病史(%)5.96.8NS糖尿病(%)7.910.60.048吸烟(%)15.916.8NSHOT研究：基线时肾功能不同患者的特征RuilopeLMHOT研究：波依定®对于

肾脏疾病合并高血压患者有效降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25

HOT研究：波依定®对于

肾脏疾病合并高血压患者有效降压RuHOT研究：以波依定为基础联合治疗

肾脏损害合并高血压患者有效降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25HOT研究：以波依定为基础联合治疗

肾脏损害合并高血压患者RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25

HOT研究：波依定®对肾功能无不良影响RuilopeLM,etal.JAmSocNe2008年最新研究的启示---ONTARGET2008年最新研究的启示---ONTARGEONTARGET研究ONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial(替米沙坦+雷米普利

vs替米沙坦/雷米普利)Lancet2008,372:547-53ONTARGET研究ONgoingTelmisartan

对eGFR的影响Lancet2008,372:547-53对eGFR的影响Lancet2008,372:5首要肾脏终点Lancet2008,372:547-53首要肾脏终点Lancet2008,372:547-53结论对于高血压风险患者来讲，替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似;替米沙坦+雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿，但加重了主要肾脏后果Lancet2008,372:547-53结论对于高血压风险患者来讲，Lancet2008,37专家观点：2009年2月FranzH.Messerli教授目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重RAAS阻断对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。ACEI+ARB不应该再被应用于临床实践，除非有相反的证据出现专家观点：2009年2月FranzH.MesserliONTARGET研究的主要内容对比T(Temisartan)vsR(Ramipril)

对比T＋R

vs

R方法：noninferiorityComparison对象：严重（心血管病变的）病人观察：Endpoints（Composite,CVDetc)结果：T和R有一样效果，但T的耐受性、依从性更好；T+R比T或R更明显降压结果；T+R更多与血压降低有关的副作用T+R有更多导致需要急性透析的情况ONTARGET研究的主要内容对比T(Temisartan)ONTARGET至主要结果的时间

累积风险率随访年数ONTARGET至主要结果的时间

累积风险率随访年数永久性终止试验用药的原因RN=8576R+TN=8502R+Tvs.RRRP低血压1494052.74<0.0001晕厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有停药209824921.20<0.0001永久性终止试验用药的原因RR+TR+Tvs.R低血压1ONTARGET的研究对象不是肾脏病ONTARGET:伴有严重心血管病变的病例全身血管病变可以造成血管调节功能障碍，以至血流动力学调节不良心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良COORPORATE：IgAN大多有明显蛋白尿心血管病变相当较轻，当血压变化时肾脏灌注能由全身血流动力学改变而调节ONTARGET的研究对象不是肾脏病ONTARGET:COO研究对象中有大量严重心血管病变RamiprilTelmisartanCombinationN857685428502Age66.466.466.5%females27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%Diabetes36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1Statins61.062.061.8Antiplatelet80.581.181.1-blocker56.556.957.4研究对象中有大量严重心血管病变RamiprilTelmisaACEIARB应用后肾脏血流动力学改变血压下降出球小动脉扩张（+++）入球小动脉扩张（NO，小管、小球反馈，肌原性调节）ACEIARB应用后肾脏血流动力学改变血压下降ONTARGET中的肾衰慢性肾衰在三组中无差异急性肾衰在联合应用组中较单用为多实际ARF病例很少事实上，T+R组比R组降蛋白尿要明显！ONTARGET中的肾衰慢性肾衰在三组中无差异事实上，T+RCKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础阻断ARBPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素

AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEACEI抑制抑制CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础阻ARBPepin联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007高血压治疗人类已经战胜的挑战：目标降压值、优化联合治疗ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇钙拮抗剂噻嗪类利尿剂β阻滞剂ACEIα阻滞剂ARB钙拮抗剂ACEIα阻滞剂ARB噻嗪类利尿剂β阻滞剂JournalofHypertension2003,21:1011-1053JournalofHypertension2007,25:1105-1187ESC/ESH2003ESC/ESH2007联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007高钙拮抗剂ACEIα阻滞剂ARB噻嗪类利尿剂β阻滞剂ESC/ESH2007钙拮抗剂噻嗪类利尿剂β阻滞剂ARBACEIJSH2009JSH2009去除了α阻滞剂的一线治疗地位，形成五角形联用方案，并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位HypertensRes2009;32:3-107联合方案：从ESC/ESH2007到JSH2009钙拮抗剂ACEIα阻滞剂ARB噻嗪类β阻滞剂ESC/ESH内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压的病因病因国内（%）国外（%）动脉粥样硬化60～7090纤维肌性营养不良10～153～10大动脉炎20～251～3肾血管性高血压的病因病因国内（%）国外（%）动脉粥样硬化60发病机制急性期肾素依赖过渡期水钠潴留血管紧张素Ⅱ的作用血浆肾素活性的进行性抑制对侧肾的改变压力利钠反应迟钝自动调节受损发病机制急性期发病机制慢性期容量扩张：PRA↓，肾素依赖→钠依赖全身血管收缩：RAS（ATⅡ敏感性↑，局部RAS↑）

血管加压素周围及中枢交感神经活性↑钠转运受损全身自动调节功能障碍血管壁增厚肾硬化发病机制慢性期治疗药物保守治疗经皮腔内肾动脉成形术外科手术

治疗药物保守治疗经皮腔内肾动脉成形术外科手术药物治疗指征肾动脉血流动力学意义不明确者不能耐受或拒绝手术者血压稳定，有肾功能损害者提示患侧肾脏可能发生进一步缺血性损害风险者，如B超发现患侧肾脏萎缩，肾脏纵轴＜8cm已有肾功能损害者，单侧肾动脉狭窄患者SCr＞2.5mg/dl；双侧肾动脉狭窄患者SCr＞3.0mg/dl肾动脉狭窄合并主动脉严重病变者药物治疗指征肾动脉血流动力学意义不明确者抗高血压治疗理想方案血压目标值一般人群≤140/90mmHg

糖尿病或蛋白尿患者≤130/80mmHg需多种药物联合治疗肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂可能为治疗关键抗高血压治疗理想方案血压目标值经皮腔内肾动脉成形术指征年轻患者纤维肌发育异常肾动脉狭窄>70%双侧肾动脉狭窄孤立肾动脉狭窄经皮腔内肾动脉成形术指征年轻患者外科手术指征肾脏长径>9cm患侧与健侧肾PRA比>1.5血管造影术远端血管狭窄有侧支循环形成外科手术指征肾脏长径>9cm内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结内容提要肾实质性高血压透析高血压定义在透析充分状态下，透析前平均动脉压（MAP）超过106mmHg，即收缩压>140mmHg，舒张压>90mmHg特殊类型:血液透析过程中发生的高血压(intradialytichypertension)，指透析开始或进程中MAP较透析前升高超过15mmHg，多发生在透析中、后期，且这一现象并不能随着血液透析超滤的增加得到有效改善AmerlingRCG,etal.ClinicalDialysis1995,236-267透析高血压定义在透析充分状态下，透析前平均动脉压（MAP）超透析高血压流行病学高血压发生率：美国86%我国81.51%AgarwalR.AmJMed2003,115(4):291-297中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化2005,5:235-238透析高血压流行病学高血压发生率：AgarwalR.Am

交感神经系统活性超滤脱水血管活性物质变化

ET-1血管阻力NE肾素前列环素

肾素

RAS透析对降压药物清除

高血压

容量负荷已存在高血压心输出量

影响血液透析中高血压的因素中国血液净化2007,6:529-533中国血液净化2007,6:5-8影响血液透析中高血压的因素HD病人高血压治疗的主要目的积极控制血压水平，减轻高血压引起的各种症候，提高生活质量防止与减少高血压导致的心、脑血管损害，全面降低心血管病的发生率与死亡率，逆转LVH、减少心梗、心衰、心绞痛，保护心脏功能，预防脑血管意外

(保护肾功能，延缓肾功能进展，减少蛋白尿，已不再是治疗主要目的)

HD病人高血压的治疗应采取综合措施中国血液净化2010,9:60-62HD病人高血压治疗的主要目的积极控制血压水平，减轻高血压引起透析前血压<140/90mmHg

透析后血压<130/80mmHg血压控制的目标值AmJKidneyDis2005,45(Suppl3):S1-S153透析前血压<140/一般治疗透析治疗药物治疗其他治疗治疗一般治疗治疗一、一般治疗限盐饮食：透析患者每日盐摄入在3-5g之间限水：对于少尿/无尿患者严格限制液体摄入量其他：体育运动，减肥，戒烟，避免应用升压药中国血液净化2007,6:529-533一、一般治疗限盐饮食：透析患者每日盐摄入在3-5g之间中国高血压难以耐受透析低血压难以耐受血压正常正常观察期减少降压药直到停止应用1.临床评估容量状态2.限盐饮食(3~5g/d)评估血压(不用药物时)超滤超滤停止超滤重新评估超滤延长血透时间或增加透析次数ECV(多频生物电阻抗分析法)达到“干体重”非容量依赖性高血压抗高血压药物治疗重新尝试超滤二、透析超滤治疗

升高中国血液净化2007,6:5-8高血压难以耐受透析低血压难以耐受血压正常正常观察期减少降压药长时缓慢透析（8h）、短时每日透析（2h）、夜间透析均可降低血压和左心室肥厚逐步降低透析液中钠离子浓度可改善高血压透析处方调整中国血液净化2007,6:529-533长时缓慢透析（8h）、短时每日透析（2h）、夜间透析均可降低三、抗高血压药物使用原则从低剂量开始以减少不良反应联合应用：可增加疗效，减少副作用更换药物：一种药物疗效反应差或不耐受，应换另一种药，而非加大剂量选择长效制剂：提高患者治疗的依从性尽量选择不被透析清除的药物，选择透析可清除的药物应在透析过程中或透析后追加剂量中国血液净化2007,6:529-533三、抗高血压药物使用原则从低剂量开始以减少不良反应中国血液净波依定仅8.9%给药剂量可被血液透析除去5例慢性血液透析患者非洛地平10mg口服，随予后静脉注射0.057mg经放射性元素标记的非洛地平5小时后进行持续4小时的血液透析治疗结果显示，不能检测出血液透析移除的非洛地平。放射性代谢物被透析清除的速度约10毫升/分钟，仅8.9%给药剂量可被血液透析除去BuurT,etal.JclinPharmarcol1991;31:709-13波依定仅8.9%给药剂量可被血液透析除去5例慢性血液透析患BuurT,etal.JclinPharmarcol1991;31:709-13波依定被血液透析除去的药物剂量非常小，不能被可靠的检测出来。高亲脂性和99%的蛋白结合率是波依定不能被血透清除的主要原因。BuurT,etal.JclinPharmarc波依定不影响促红细胞生成素的疗效41例伴肾性贫血和高血压的需血液透析患者促红素10000U每周1次根据所用降压药分为非洛地平5mg组（n=15）、贝那普利10mg组（n=14）和缬沙坦80mg组（n=12）结果显示，非洛地平组患者在用药1、2、3和>3个月时的血红蛋白逐渐增加（P<0.05）；贝那普利组和缬沙坦组患者的血红蛋白无明显变化（P>0.05）彭隽，等.药物流行病学杂志2005;15:8-10波依定不影响促红细胞生成素的疗效41例伴肾性贫血和高血压的波依定可纠正EPO所导致的高血压动物实验4组肾切除大鼠分别接受安慰剂、促红素、非洛地平、促红素+非洛地平6周，第5组为正常对照组（假手术组）结果显示，同时接受非洛地平和促红素的大鼠血压未升高，与正常对照组大鼠以及单独接受非洛地平的大鼠血压相似；而接受安慰剂或促红素的大鼠血压明显升高，均显著高于正常对照组Nizm,etal.Hypertension1998,32:724-729波依定可纠正EPO所导致的高血压动物实验Nizm,et四、其他治疗对于难以控制的高血压，双肾切除是最后的办法，但弊大于利双肾切除可使机体1,25-(OH)2D3产生丧失，钙吸收减少、贫血加重，对体液容量变化极为敏感，透析超滤易引起低血压中国血液净化2007,6:529-533四、其他治疗对于难以控制的高血压，双肾切除是最后的办法，但弊内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结内容提要肾实质性高血压肾移植后高血压的发病机制激素水、钠潴留内皮素-1及血管紧张素对血压敏感性增加血管平滑肌糖皮质受体密度增高前列腺素生成减少环孢素A（CsA）和普乐可复（FK506）抑制钙神经蛋白，引起水钠潴留，血管收缩，交感兴奋，RASS激活CsA引起TGF-β过度表达导致高血压FK506具有激素样作用CurrOpinUrol2000,10:81-86肾移植后高血压的发病机制激素CurrOpinUrol2治疗药物治疗为主钙通道阻滞剂(CCBs)RAS抑制剂ACEI/ARBβ受体阻滞剂介入或手术纠正移植肾动脉狭窄双肾切除术治疗目的：减轻移植肾损害、降低CVD风险CurrO