脑出血进展与2010年指南解读(白色)

脑出血研究进展及2010年美国脑出血指南的解读 ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果分子标志物进一步明确在其病程的早期发生的事件最近ICH的研究主要集中在那些可以引起早期神经性溃变并影响其远期转归的因素血肿的增长血肿周围水肿带的发展最终的组织损伤分子标志物谷氨酸凝血酶细胞粘附分子-1白介素-1TNF-α分子标志物与血肿周围水肿带相关一旦发生ICH，通常在3h以内血肿周围水肿带的形成过程就已经开始了，而在至少以后的72h会逐渐加重水肿带形成机制Phase1Phase2Phase3血清释出血块退缩（<2d）凝血酶生成引发凝血连锁反应的激活（>3d）红细胞裂解血红蛋白诱导神经损害实验室和人体的实验中都发现给予凝血酶抑制剂后可以减少血肿周围水肿带的形成凝血酶关键角色凝血酶在血肿周围组织中的毒性作用是由炎症反应、细胞毒性作用和血脑屏障的破坏介导高水平血清谷氨酸则和ICH后不良的神经功能恢复有关只有TNF-α水平和水肿带体积有着独立的相关性分子标志物也许糖水平与MMP-9浓度之间的关系可以解释为什么高血糖症会与动静溶栓后出现症状性ICH的高风险联系在一起分子标志物与ICH并发症和转归相关在使用静脉内tPA治疗的患者中MMP-9基础水平的抬升可以独立的作为ICH的预警器MMPs，尤其是MMP-9，在急性缺血性卒中使用tPA后可能发生的出血并发症中起到一定的作用此类酶中的MMP-9在血清中的水平与ICH发生后水肿的最初体积及后来的进一步增大有关血浆中的细胞纤维连接蛋白水平的升高可能提示有内皮损伤，而后者也是使用tPA治疗后增加出血并发症的可能机制基质金属蛋白酶（MMPs）是一类锌依赖的蛋白水解酶，可以降解内皮基底层细胞纤维连接蛋白被认为是血管内皮中的一种糖蛋白分子标志物 ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果

ICH有关的独立危险因素慢性动脉高压酗酒抗凝治疗危险因素危险因素功能恢复不良的独立危险因素在ICH的危险因素中患者年龄患者在ICH发生前摄入酒精的总量超早期血肿周围病灶性质脑出血后1-4h内头颅CT显示2/3的患者显示血肿周围的低密度病灶

超早期MRI超早期血肿周围病灶性质血凝块血清成分析出液对于在超早期行微创手术治疗的重要意义可在第一时间确定病灶性质血肿扩大新观念以往的观点认为：脑出血以后，由于颅内容积恒定，周围脑组织的压迫会使出血在数分钟内很快停止出血后第一天所发生的神经症状恶化主要是由于血肿周围脑组织的水肿和压迫因此，传统治疗不主张使用止血剂近年来的研究表明：脑出血早起血肿扩大并不少见约1／3病例由于继续出血或者再出血，会在症状出现后的最初几个小时内发生血肿继续扩大，伴随神经系统状态的恶化所以，以阻止再出血为目标的治疗可能会有很好的临床效果前瞻性和回顾性的研究表明：出血3小时之内血肿扩大的发生率为18－38％并与神经系统状态的恶化高度相关Brott等前瞻性研究脑出血3小时之内，有38％复查CT后看到血肿体积增大了33％其中2／3发生在出血后1小时内回顾性研究血肿扩大发生在6小时之内相对常见，6小时之后显著降低。血肿扩大新观念继发血肿扩大进一步的CTA血管造影技术通过造影剂渗透进血肿已经证实活动性出血能够在症状出现后持续数小时在Murai等[12]和Becker等[13]发表的两项研究中，平均6小时内扫描的病例中分别有30％和46％的病人发生造影剂外渗，且越早扫描越容易发现，并且造影剂外渗与死亡率增加和继发血肿扩大均有关血肿扩大的重要原因之一血肿扩大的重要原因与发生时间等总之,机制不清、多根小动脉出血血压增高甘露醇不当使用血肿形态不规则抗凝剂与抗血小板药物颅内出血者的既往史入院时患者临床表现凝血功能障碍,其他相关生物学分子标记物6.5小时2小时

继发血肿扩大类似的相关报道虽然在具体数值上有一些差异，但均一致认为脑出血后血肿扩大较为常见，脑出血后血肿扩大是神经症状加重和预后不良的重要原因，发病后6小时内为血肿扩大的高发期，尤其在最初的几个小时内.6小时以内最多,6-24小时内少数,24小时后少见,活动性出血是导致血肿扩大主要的原因。STICH而最新的一项国际外科手术治疗脑出血小组在2005年的研究报告STICH[16]指出：超早期手术治疗再出血的风险性大，治疗好转率为26％，并不比传统保守治疗（治疗好转率为24％）更为有效，手术治疗效果尚存在争议，不值得推广脑微出血(MRI梯度回波序列广泛应用)在不同人群中脑微出血的例子（GEMRI序列）A在颞叶和枕叶处有多个微出血灶的CAA病人

B在丘脑和皮质－皮质下结合处有多个微出血灶的CADASIL病人

C在深部结构及皮质－皮质下结合处有微出血的

长期高血压病史的病人。脑微出血脑微出血大脑微出血(总结)大脑微出血的发生在人群中是不一样的，发生率在健康人群中是最低的，缺血性卒中中等，在出血的情况下发生率最高。大脑微出血MRI上发现的微出血不再被认为是偶然的，脑微出血是潜在的小血管病变的征象。应在所有微出血的患者中:寻找相关的可变的危险因素最引人注目的则是未控制的高血压。大脑微出血在有微出血证据的脑叶ICH患者中:其出血如限于脑叶区，就能可靠的诊断为可能CAA。在这些患者中，再发ICH和功能损害的最重要的危险因素是脑微出血灶的数目。大脑微出血抗凝可能提高这些患者再发ICH的风险，因此尽可能的避免。相反地，在这种情况下，基于回顾数据的决策分析模型中提示了抗血小板治疗引起出血的风险可能不显著或非常低治疗决策应权衡于患者缺血性的风险和血栓性疾病。大脑微出血然而，在其他人群中，还需要进一步的研究来确定脑微出血的风险特别是健康年长人群，深部ICH的幸存者，缺血性卒中的患者。基于高场MRI的新的成像方法可大规模的用于临床，检测脑微出血的敏感度也可得到提高。 ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果计算机断层扫描技术接下来2项研究1989

另外几个小样本随机研究以后国际STICH研究

大型前瞻性随机20051961自发性幕上ICH

前瞻性随机对照研究阴性其结果均不能说明以手术治疗基底节区的血肿可以改善患者的恢复国际STICH研究结果使用与预后有关的结局评估的方法503早期手术组530初期保守治疗组1033名患者来自于27个国家83个中心平均手术时间是30h[25-75％的范围是16-49h]各组的转归则由不同的转归阈值来评估预后差GCS评分血肿体积患者年龄预后分数预后好国际STICH研究结果在随机选择外科手术的患者中有26％有好的结局，而相应的选保守治疗的是24％2STICH无法确定早期手术治疗（随机定为24小时）对于自发性幕上ICH的结局是有利的3133从STICH的所有结果看并不是全部的ICH病人施行手术都是无用的STICH排除了那些被主管的神经外科医生认为需要早期手术清除血肿的病人国际STICH研究结果在特定的亚组分析中则显示对于位置表浅（距皮层表面≤1cm）脑叶血肿手术治疗可能具有优势国际STICH研究结果没有实施手术，那么整体的手术治疗皮质下血肿益处可能会更为显著初期保守治疗组临床情况明显恶化原因140个患者（占26％）做了手术在出血后很快做了手术后，是否情况就将不会恶化STICH的结果没有显著的改变现状皮层下或小脑的血肿直径≥3cm意识障碍壳核的ICH＋GCS在7-12分基底节或丘脑＋GCS≤8国际STICH研究结果 ICH在评估与治疗方面的最新进展分子标志物与在整个病程中所发生事件有关的分子标志物的确定临床与影象学超早期,血肿扩大,大脑微出血STICH国际STICH（SurgicalTrialinIntracerebralHemorrhage)研究报告结果rFⅦa人类基因重组活性凝血因子Ⅶ在ICH中作用的研究结果rFVIIa在脑出血

超早期治疗研究中的进展脑出血超早期血肿扩大

药物止血治疗的价值rFVIIa的概述肝脏合成，406个氨基酸维生素K依赖的单链糖蛋白酶原生理浓度低，仅为200‑400ng/mL体内作为外源性凝血途径的启动因子相对分子量大,约为50,000kDa血浆中的半衰期约为2-3小时VIIaNOVO-FVIIa:作用机理组织因子-呈递细胞VaTFXaVIIaIIa血小板XaVaIIIIaXXaIIIIaXII纤维蛋白原纤维蛋白IIaIIaPlatelet活化的血小板脑出血超早期血肿扩大以往的观点不主张使用止血剂颅内容积恒定，周围脑组织的压迫血肿周围脑组织的水肿和压迫

现在的研究发现

1／3病例继续出血或者再出血最初几个小时内（6h）血肿继续扩大伴随神经系统状态的恶化因此，以阻止再继续出血为目标的治疗可能有很好的临床效果。

国际外科手术治疗脑出血小组（STICH）在2005年的研究报告：手术治疗效果尚存在争议

超早期手术治疗再出血的风险性大手术治疗好转率为26％传统保守治疗为24％

采用药物超早期止血治疗具有更加独特的地位和治疗价值STICH国际上大型临床试验：（一）2001．8～2002．10Mayer

etc.目的：判断rFVIIa在脑出血早期治疗的安全性和可行性对象：7个国家14个研究中心，纳入48例脑出血病例性质：小型II期临床试验（多中心随机对照双盲）方法：3小时内分别接受安慰剂和rFVIIa（10、20、40、80、120、160µg/kg）治疗

结果：观察不同剂量副反应的发生频率

试验结果：

从10到160µg/kg剂量范围内rFVIIa都是安全的。国际上大型临床试验：（二）2002．8～2004．3Mayer

etc.目的：验证并评估不同剂量rFVIIa在脑出血早期减轻血肿扩大的作用对象：20个国家73所医院，纳入399例脑出血病例性质：大型IIb期临床试验（多中心双盲安慰剂对照）方法：4小时之内分别接受安慰剂或者rFVIIa（40、80和160µg/kg），分析24小时血肿增加的平均百分数。

试验结果：血肿体积相对减少了52％，总病变体积平均减少11ml，剂量依赖关系也十分显著，3个月后总死亡率相对降低38％

应监测血糖，且建议维持血糖正常。（ⅠC）没有证据表明治疗发热与预后的关系.中华神经科杂志，2010，43（2）146-152GlucoseTemperatureNew

recommendation抽搐的患者应该应用抗癫痫药物（ⅠA）持续EEG监测可能被用于精神忧郁超过脑损伤程度的ICH患者（ⅡaB）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugs精神状态改变且EEG捕捉到癫痫样放电的患者可应用抗癫痫药物（ⅠC）

不建议预防性应用抗癫痫药物（ⅢB）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152SeizuresandAntiepilepticDrugsNew

recommendation★系统性应用离子螯合剂去铁敏可以改善ICH诱发的改变。★去铁敏还可激动其他的神经保护机制

目前的证据尚不足以给出任何推荐意见

Iron(电解质)Procedures/Surgery(手术)ICH患者GCS评分小于或等于8

出现小脑幕疝的临床表现严重IVH，脑积水建议在脑血流自动调节的基础上保持脑灌注压在50-70mmHg（ⅡbC）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152ICPMonitoringandTreatmentNew

recommendation意识水平下降的脑积水患者可行脑室引流。（Ⅱa，B）中华神经科杂志，2010，43（2）146-152Newrecommendation中华神经科杂志，2010，43（2）146-152

尽管脑室内应用r-tPA看起来并发症发生率不高，但是这种治疗方法的有效性和安全性仍处于研究阶段。（ⅡbB）Intraventricularhemorrhage(IVH)Newrecommendation

123对于大多数ICH患者而言，手术的作用尚不确定。（Ⅱb,C）

(Newrecommendation)脑叶出血超过30ml且血肿距皮层表面1cm以内者，可考虑开颅清除幕上血肿。（Ⅱb,B）

中华神经科杂志，2010，43（2）146-152Clotremoval小脑出血伴神经功能恶化、脑干受压和/或脑室梗阻致脑积水者应尽快手术清除血肿。（ⅠB）。不推荐以脑室引流作为该组患者的初始治疗。（Ⅲ,C）

(Newrecommendation)45早期开颅清除血肿可能增加再出血的风险，从而产生负面作用。（Ⅲ，B）

中华神经科杂志，2010，43（2）146-152把立体定向设备或内镜单用，或与溶栓药物联用，以微创的方式清除血肿，其效果尚不确定，目前正处于研究阶段。（Ⅱb，B）

(Newrecommendation)OutcomePrediction(预后的预测)GCS和NIHSSDNR和放弃技术支持年龄血肿体积合并IVH及IVH量位置预后早期积极治疗以及最早从第二天开始DNR可能是正确的（ⅡaB）。先前存在DNR的患者不在此列PreventionofrecurrentICH(ICH复发的预防)riskofrecurrentICH（IIa，B）Newrecommendation初发ICH的出血部位

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