ppt临床寄生虫学Clinicalparasitology徐大刚上海第二医科大学病

临床寄生虫学Clinicalparasitology徐大刚上海第二医科大学病原生物学教研室一、寄生虫病流行概况传染病和寄生虫病仍是当前危害人类健康的最严重疾病，尤其在开展中国家这些疾病已成为人类死亡的主要原因。WHO提出的重点防治的六种热带病中，除麻风属于microbiology范畴，其它五种为寄生虫病：疟疾(malaria)血吸虫病〔schistosomiasis〕丝虫病(filariasis)利什曼病(leishmaniasis) 锥虫病〔trypanosomiasis〕〔一〕国外寄生虫病的流行和防治概况世界卫生组织确定的5种寄生虫病Malaria：90国，3亿人感染Schistosomiasis：76国，2亿人感染Filariasis：76国，9000万人感染Leishmaniasis：非、美、欧、亚，

1300万人感染Trypanosomiasis(锥虫病)：

非洲锥虫病30万人感染

美洲锥虫病南美洲1800万人感染〔二〕我国第二次寄生虫病调查结果感染人体的蠕虫有26种，其中发现有首次感染人体的东方次睾吸虫、埃及棘口吸虫、单睾吸虫等。蠕虫总感染率为21.74%,其中土源性线虫感染率为19.56%(钩虫6.12%,蛔虫12.72%,鞭虫4.63%)。推算全国感染土源性线虫人数为1.29亿人(钩虫3930万人，蛔虫8593万人，鞭虫2909万人)带绦虫感染率为0.28%,推算全国感染带绦虫人数为55万人。流行区华支睾吸虫感染率为2.40%,推算流行区感染人数为1249万人。12岁以下蛲虫感染率为10.28%。

血清学方法调查结果：总阳性率25.59%包虫病：阳性率12.04%囊虫病：阳性率0.58%肺吸虫病：阳性率1.71%旋毛虫病：阳性率3.38%弓形虫病：阳性率7.88%〔三〕我国寄生虫病流行态势

钩、蛔、鞭虫等土源性线虫感染率明显降低，推算从1990年的感染人数下降了63.65%。食源性寄生虫感染率在局部省明显上升，感染率比1990年上升75%,其中广东、广西、吉林分别上升182%、164%和630%

带绦虫感染率上升52.47%，其中西藏、四川分别上升97%t和98%，带绦虫主要分布在西藏、四川、新疆、青海等地，主要是牧民生食牛肉而感染。生食或半生食猪肉、鱼、蟹引起囊虫病、旋毛虫病、弓形虫病、肺吸虫病，在西部地区感染率较东部为高，(囊虫病、旋毛虫病和弓形虫病分别高出386%、69.44%，45.21%)。

包虫病和黑热病在西部地区流行仍较为严重包虫病：对西部12省、区调查，血清阳性率为12.04%，B超检查包虫病患病率为1.08%,推算全国包虫病人数为38万。黑热病：西部6省、区共调查16295人，患病率为0.59%，新发现的病例中以新疆为多数。〔四〕问题与挑战1.土源性线虫病防治工作与我国社会开展水平和文明程度不相适应2.食源性寄生虫病已成为影响我国食品平安和人民健康的主要因素之一3.寄生虫病对我国妇女和儿童危害严重(5~14岁人群中感染率最高，女性感染率高于男性)4.寄生虫病严重阻碍西部地区的经济开展二、学习的主要内容1.寄生虫病流行的根本特点：地方性、季节性、自然疫源性2.寄生虫生活史与传病关系：感染方式和途径、主要致病阶段和致病过程

3.寄生虫与临床：病因、致病机制、临床表现、诊断和治疗病原学诊断/免疫学诊断其它实验室诊断药物/手术治疗4.寄生虫病的预防和监测个人预防、群体预防

三、寄生虫生活史与疾病关系进入人体阶段(或infectionstage)在人体内阶段(Migrationandlocalization

stage)离开人体阶段(Stageleftman)

在外界环境或/和中间宿主的发育阶段(Stageinenvironment/vector)

寄生虫生活史模式图Stageinman〔寄生部位〕Stageinenvironment

Stageleftman

Infectivestage

人体内移行途径感染方式和途径

排离方式和途径四、寄生虫感染与单核巨噬细胞〔一〕巨噬细胞在寄生虫感染的免疫应答中的协同作用1.吞噬、加工处理、提呈寄生虫抗原这过程主要发生在特异性免疫反响的诱导期2.巨噬细胞的激活可作为效应细胞杀伤寄生虫利什曼原虫、锥虫、疟原虫、曼氏血吸虫和某些线虫有一定的激活巨噬细胞功能从而使巨嗜细胞吞噬、粘附、扩散和细胞毒等能力有所增强吞噬：腹腔巨嗜细胞对疟原虫有一定杀伤作用〔鼠、invitro〕细胞因子对巨噬细胞作用：T细胞分泌的巨噬细胞激活因子(MAF)和IFN可激活热带利什曼原虫或弓形虫寄生的巨噬细胞释放H2O2,从而破坏和杀伤虫体作用—细胞因子〔在弓形虫病发生过程中巨噬细胞可能起到重要作用，已发现IFN-γ受体缺陷的宿主，其巨嗜细胞活性缺乏，如巨噬细胞活性缺乏是不能用其它免疫机制来替代。〕

巨噬细胞分泌可溶性物质：其分泌的细胞因子有十多种。已发现弓形虫感染使巨噬细胞产生TNF-α，TNF以自泌形式诱导NO产生，从而抑制弓形虫在细胞内生长。IFN-γ激活的巨噬细胞—NO杀伤疟原虫作用与NO量呈正相关。

巨噬细胞与抗体的协同作用：抗体通过巨嗜细胞膜上Fc受体激活巨噬细胞,可触发巨噬细胞内O-2、和H2O2等生成，从而介导巨噬细胞对靶细胞的杀伤作用。在寄生虫感染免疫中使抗体的调理作用、巨嗜细胞吞噬和破坏虫体的能力增强。在血吸虫感染时，IgE介导的巨噬细胞的细胞毒作用不可忽略，可

可见巨噬细胞粘附于童虫，数小时后童虫结构发生明显的变化，最后导致童虫死亡。〔ADCC作用〕在某些丝虫感染时，经IgE介导、巨噬细胞粘附于微丝蚴，使虫体细胞内出现溶酶体样颗粒及微丝蚴的破坏。

3.巨噬细胞在寄生虫感染免疫应答中的抑制作用

弓形虫初次感染首先激活巨噬细胞，诱导IL-12产生自然杀伤细胞增殖分泌IFN-γT细胞、巨噬细胞活化IL-10产生宿主免疫系统呈低应答性原虫血症持续存在此时，CD8+细胞产生的IFN-γ控制急性感染，并抑制IL-10产生，机体呈慢性寄生虫病的平衡状态马来丝虫和班氏丝虫感染中，特异性T细胞反响低下和抗体生成减少，其原因是巨噬细胞抗原提呈能力下降导致不能激活特异性T细胞反响。小鼠感染曼氏血吸虫后，肉芽肿反响在感染后6~8周达顶峰，以后逐渐减弱，这种宿主反响性下降,原因是血吸虫虫卵肉芽肿巨噬细胞能诱导T抑制细胞，从而减轻肉芽肿的反响。在寄生虫感染中，免疫抑制的发生往往是T细胞、巨噬细胞、血清抑制因子等诸因素共同作用的结果。寄生虫感染时伴有免疫抑制，对于寄生虫的生存可能是有利的，但在大多数情况下几乎还不能说明免疫抑制能有意义地损害宿主对感染寄生虫的本身反响。4.巨噬细胞对寄生虫感染免疫应答的调节寄生虫感染时，巨噬细胞提呈抗原，激活淋巴细胞，促进淋巴因子和抗体的生成来增进免疫应答，而且还可抑制免疫应答，具有双重功能，共同组成免疫调节。主要通过其分泌物所介导，其中具有代表性的是：IL-1可促进免疫反响，促进T细胞和B细胞增殖及IL-2产生；前列腺素那么抑制免疫应答，抑制T细胞活化及IL-2的生成，呈负性调节。5.巨噬细胞在某些寄生虫感染的免疫病理中的作用疟疾：单核吞噬细胞不仅吞噬有原虫寄生的红细胞，而且大量吞噬正常红细胞，是产生疟疾贫血的原因之一。某些组织中的巨噬细胞和血液中的单核细胞具有合成“内源性热原〞，当这种“内源性热原〞的释放是疟疾发作引起发热。激活的巨噬细胞释放TNF可抑制骨髓细胞分裂，降低红细胞的生成量。血吸虫：曼氏血吸虫虫卵肉芽肿产生过程中有大量巨噬细胞浸润，同时巨噬细胞可以产生较大量的O2-和前列腺素，O2-对组织有破坏作用，而前列腺素抑制淋巴细胞繁殖和淋巴因子产生，并对肉芽肿巨噬细胞本身起到调节作用。慢性曼氏血吸虫感染时，血管紧张素Ⅰ转换酶升高，该酶的底物之一是舒缓激肽，舒缓激肽在虫卵肉芽肿炎症反响中起重要作用，血管紧张素Ⅰ转换酶升高使舒缓激肽灭活量增加，使感染后期炎症反响减弱，肉芽肿退化。五、寄生虫感染与嗜酸性粒细胞〔ESO〕许多寄生虫感染均伴有外周及局部组织内嗜酸性粒细胞增多，血吸虫、肺吸虫、丝虫、旋毛虫、猪囊虫和棘球蚴的感染及内脏幼虫移行症较为明显。其为非特异性免疫成分，但常作为一种效应细胞与特异性抗体和/或其它非特异性成分一起，对侵入的寄生虫起杀伤作用，并参与寄生虫肉芽肿的形成，并对寄生虫感染引起的过敏反响起调节作用，同时对宿主组织造成损伤。1.嗜酸性粒细胞在抗寄生虫感染中的作用EOS对小型寄生有吞噬作用,但吞噬能力较中性粒细胞为小。其对大型寄生虫的杀伤作用主要是通过细胞毒作用。EOS是一种高度特化的效应细胞，其细胞膜外表有IgG和IgE两种抗体的Fc受体，借这两种受体与结合于寄生虫的特异性抗体结合，使EOS与寄生虫外表密切接触，细胞脱颗粒，释放出其中毒性蛋白如主要碱性蛋白〔MBP〕等对组织阶段的蠕虫进行杀伤。嗜酸性粒细胞这种ADCC杀伤的靶子在蠕虫主要是针对宿主体内发育过程中的幼虫阶段，如血吸虫的童虫、旋毛虫的新生幼虫、丝虫微丝蚴等，而对成虫的作用不明显。另外，在多种寄生虫感染中可测出循环抗原抗体复合物，它可抑制EOS对寄生虫幼虫的杀伤，认为是EOS膜上的Fc受体被复合物所阻断。2.嗜酸性粒细胞对寄生虫感染引起的I型超敏反响的调节I型超敏反响中释放的组织胺、白三烯及ECF-A等物质对EOS具趋化作用，吸引EOS至反响部位，EOS可释放一些酶对这些血管活性物质灭活外，还可释放前列腺素抑制嗜碱性粒细胞脱颗粒，另外，EOS还可吞噬肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放的颗粒及抗原-抗体复合物，尤其是IgE免疫复合物，起到反响抑制I型超敏反响加剧的作用。3.嗜酸性粒细胞对宿主组织的损伤嗜酸性粒细胞也是I型超敏反响炎症的重要效应细胞，具有对宿主组织的损伤作用。主要是肥大细胞产生的IL-5使EOS增殖、成熟、分化并吸引EOS参与I型超敏反响的延缓相反响，EOS与I型超敏反响引起的表达内皮细胞粘附分子-I的内皮细胞结合，释放出大量炎性因子对组织造成损伤，如热带肺嗜酸性粒细胞增多症中EOS释放过量氧自由基〔O2-、H2O2〕损伤肺实质。旋毛虫、弓形虫等。4.嗜酸性细胞增多症与寄生虫感染

外周血EOS绝对计数超过0.5x109/L为EOS增多症。外周血和组织EOS增多是许多寄生虫病尤其是蠕虫感染的特征性征象。侵袭宿主组织的寄生虫通常引起高度的EOS增多，如持久的幼虫移行症。在宿主体内发育阶段短暂移行引起短暂的EOS增多，如线虫引起Loeffler’s综合征。持续的组织炎症反响可引起慢性EOS增多，如旋毛虫病、血吸虫病。丝虫感染、鞭虫感染、猪囊虫病、猪带绦虫病、牛带绦虫病、肺吸虫病、姜片虫病、肝片虫病等均出现EOS增多症。EOS增多有可变现象，如猪带绦虫早期感染常观察到EOS增多，而慢性猪带绦虫病例中约10%有EOS增多症；棘球蚴病人当囊液缓慢渗出时EOS增多，囊破裂时那么出现严重的EOS增多；

内脏幼虫移行症可引起EOS增多，但当Taxocaracanis/T.cati定居于眼球时，常不发生EOS增多。因此，对EOS增多症病人，对寄生虫病的诊断价值是明确的，但也有限的，而且，在不能找到寄生虫或寄生虫卵时，也不能排除寄生虫作为EOS增多的原因。

蠕虫感染EOS增多机制：1.寄生虫长期与宿主接触而不断释放抗原。2.大多数寄生的部位如肠粘膜、肺组织是富含肥大细胞和EOS的环境，也是IgE抗体产生较多部位。

3.寄生虫感染免疫中嗜酸性细胞趋化因子的释放，使EOS在局部和血循环中增多原虫感染时EOS增多不是一典型现象。如恶性疟原虫感染急性期EOS减少，持续到退热和原虫血症消失，治疗后恢复期EOS增多，并可持续相当一时期；卡氏肺孢子虫感染可引起EOS增多；溶组织内阿米巴病人粪便中可查到夏科雷登氏结晶〔嗜酸性粒细胞破裂后形成的结晶〕；弓形虫感染有时在组织内也可产生局部嗜酸性粒细胞浸润。六、寄生虫感染与腹泻

多种寄生虫感染可引起腹泻，腹泻的出现主要取决于肠的蠕动、分泌与吸收功能的失调，其中胃肠道对水及电解质的吸收和分泌有很大关系。小肠是重要吸收部位，整个小肠均可吸收水份，但食后主要吸收部位在小肠上部。

钠、钾等电解质和其它水溶性物质吸收，依赖于载体的存在和主动运输力以及肠粘膜的被动通透性。如钠在空肠的吸收是由于随着已糖吸收而出现沿着渗透梯度而流动。此外，空肠液中pH值增高或存在HCO3--CO2缓冲混合物时，也能NaCI的吸收。当过多的液体由小肠进入大肠，大大超过结肠吸收水分和电解质的能力时，或结肠吸收能力降低时，都可发生腹泻。1.临床上根据腹泻缓急分类

急性腹泻：指患者排便次数增加，并出现不同程度的稀便，可伴有肠痉挛，其原因是：肠粘膜分泌物过多，水分吸收减少以及肠蠕动亢进。痢疾粘膜有破坏，频排脓血便，常伴有里急后重和腹部疼痛。水泻无粘膜破坏，排水样便，不含脓血细胞，可不伴里急后重或腹痛。慢性腹泻：腹泻病程持续或病症反复发作，一般超过二个月。原因器质性破坏，寄生虫感染可产生器质性破坏，如慢性肠阿米巴肠壁组织破坏，长期表现间歇性腹泻、腹痛、胃肠胀气等。有时可为功能性，临床上常见的肠易激综合症，可能与胆碱能神经活动性过高，引起高张力的胃肠的运动，表现出不同程度的腹痛、便秘或腹泻或腹部饱胀感，似乎与寄生虫感染无关。2.寄生虫引起腹泻的发病机制〔1〕机械性作用:贾第虫寄生十二指肠,影响绒毛膜包被,降卑微绒毛酶活力造成肠绒毛萎缩,加上虫体覆盖肠粘膜外表,影响小肠吸收功能。绦虫皮层外缘微毛顶部为小棘样尖端，微毛有附着功能、微毛尖端刺破肠绒毛和细胞，使细胞浆渗出，局部产生炎症，或开展为局部溃疡而影响肠道吸收。〔2〕毒素和酶的作用：溶组织内阿米巴滋养体释放的水解蛋白酶和穿孔素，溶解和破坏结肠壁组织，造成局部溃疡；结肠小袋纤毛虫本身机械运动和分泌透明质酸酶的共同作用侵入肠组织，造成肠壁溃疡，病变和病症类似阿米巴，溃疡数目与感染程度有关，严重感染者可累及全部结肠粘膜，产生严重腹泻〔3〕超敏反响：寄生虫体、分泌排泄物具有抗原性，蠕虫的变应为糖蛋白。肠粘膜组织中IgE和肥大细胞同时存在，当肠腔内有蠕虫寄生时，引起局部过敏反响，出现组织炎症。肠肥大细胞增生见于一些蠕虫感染，抗体、补体和T细胞能激活肥大细胞，释放各种介质，参与宿主对蠕虫感染的免疫反响，形成的抗原抗体复合物、肥大细胞释放的介质所诱发的炎症反响均可促进粘液分泌。寄生虫引起的腹泻经常有多种机制参与，大多数是在肠道局部发生病变的根底上伴有功能失调所引起。例贾第虫寄生可产生机械性刺激、免疫反响造成肠粘膜炎症，炎症反响可致粘膜细胞膜迅速改变，由于具有绒毛的成熟柱状细胞减少造成吸收不良。又可产生肠道生理性功能障碍，导致双糖酶缺乏，特别是乳糖酶缺乏，产生乳糖不耐受性病症；也可引起明显的葡萄糖和甘氨酸主动运转降低。形态、生理异常、免疫反响可能是贾第虫病腹泻的原因。3.某些寄生虫腹泻的临床特点寄生虫性腹泻绝大多数与寄居肠道的寄生虫有关。〔1〕贾第虫：病症出现在感染后约15天〔有些患者有旅游史〕，有上腹痛、腹泻、稀便、体重减轻、脂肪痢，其中以腹泻、腹痛厌食为常见。急性感染者可突然发作，爆发性腹泻，出现水样性大便，腹痛。但以慢性最多见，表现周期性稀便，反复发作，大便奇臭。〔2〕隐孢子虫：有两种临床类型。一是免疫功能低下的隐孢子虫病，多见于艾滋病人，病症多、病情重、持续时间长，腹泻为主要病症，持续性霍乱样水泻最为常见。另一类为免疫功能正常者的隐孢子虫病，以腹泻为主，常为爆发性，可有恶心、胀气、厌食，病症持续10~14天，有一完整的临床和寄生虫病原痊愈过程。〔3〕菲律宾毛细线虫：此病主要发生在菲律宾、泰国等地，以20~50岁男女得病较多，与喜食生的或半生淡水鱼肉有关。本病起病较缓，仅有隐痛与肠呜，腹部胀气显著，可有腹部压痛，2~6周内开展为腹泻，初为间隙性，后为持续性，表现为严重肠功能紊乱，包括吸收不良、水和电解质大量丧失以及血浆蛋白由肠道排出等，来自东南亚或西太平洋地区的、流行性顽固性腹泻或吸收不良的“非弧菌霍乱〞应考虑为此病。〔4〕粉螨：在五谷、干果、蘑菇、干酪、腊肉、火腿、中草药及白糖等可有粉螨存在，人们在生活和生产中误食入可引起肠螨病。临床上表现腹痛、腹泻、肛门烧灼感、乏力、精神不振、消瘦等。腹泻次数每日3~4次以上，可有粘液，持续时间长且反复。此病多发生在夏季，易误诊为过敏性肠炎、神经性肠炎等。EOS升高，粪便中可查出活螨或螨卵，直肠镜可见肠壁苍白，粘膜成颗粒，肠壁溃疡，活检时溃疡边缘可有活螨和成簇螨卵。〔5〕寄生虫性腹泻的诊断要点：1〕病人有寄生虫接触史，要了解患者居住史、疫水接触史、饮食习惯、生活方式等。2〕与寄生虫病流行区分布一致，一般腹泻发病较缓慢。其它病原体感染与季节关系较密切，急性发病居多。3〕慢性肠道寄生虫病患者发热较少，腹泻用驱虫药物后有效。4〕EOS增高，对寄生虫病腹泻诊断有参考意义。七、寄生虫感染与发热1.致热原与激活物许多外致热原通过激活产致热原细胞〔单核-巨噬细胞系统，嗜酸性粒细胞〕，产生内生致热原释放至血循环中，作用于体温调节中枢，使体温调节中枢调定点上移，使正常血液温度为冷刺激,体温中枢发出冲动,运动N—骨胳肌紧张度增高/寒战并产热、交感N—皮肤血管收缩散热减少，产热大于散热。2.某些寄生虫病的热型间歇热：一天之内体温之差在正常与高温之间，最典型的是疟疾。双峰热：一昼夜体温两次升降，升降相差1oC左右，见于黑热病等。颠倒热：丝虫病或疟疾发热等不规那么热：每天热度上下不等，呈不规那么波动，阿米巴肝脓肿等。弛张热：一昼夜体温波动超过1oC,最低体温仍超过正常，急性血吸虫病等。3.常见寄生虫感染与发热〔1〕感染性急性发热疟疾：间日疟病初期发热不规那么，病初2~5日可呈弛张热型，5~7天后才呈典型的隔日发作，发作始于中午或黄昏，开始1~2天病症较轻，逐渐加重，再逐转轻。热型一是间歇热：白昼升高，晚间降到正常；二是间歇热与弛张热两相交替：体温仅短暂下降，但仍在38oC以上旋即急升40oC以上，体温曲线呈“M〞或“W〞型。恶性疟持续高热,热型常不规那么，可表现双峰热、稽留热〔高热持续在39~40oC,昼夜波动在1oC左右〕、弛张热，每日间歇热、隔日间歇热，或不规那么热型而造成误诊。脑型疟体温可上升至41oC,病症类似急性脑炎或脑膜炎。超高热型体温可上升至41oC以上，可观察到患者汗腺机能障碍，预后较为严重。急性血吸虫病：多见于初次感染和严重重复感染者。发热是急性期的主要病症，发热时间可持续2~4周，以间歇热、弛张热和不规那么热为多见。发热可分三个类型：①低热型〔25%〕，一般体温不超过38oC,常可自行退热，全身病症轻微；②间歇热与弛张热以前者为多(多数)，典型是午后体温上升，临晚高热可到达40oC,子夜后体温下降正常或38oC以内，常伴有畏寒、多汗等；③稽留热〔5%〕，重型，体温持续在40oC上下波动较小，伴有神经系统病症。阿米巴肝脓肿：大多起病缓慢，以发热、夜盗汗等消耗性形式出现，大多为不规那么型或弛张型，或为间歇热、持续高热等。发热期一般在数周以上，发热在39oC以下，有些患者每天入睡后有大汗淋漓现象。长期“不明原因的发热〞往往是肝脓肿的一个突出表现。慢性患者因人体与原虫感染逐渐适应，除肝肿继续肿大和局部反响渐见明显外，发热等全身性反响可反而不明显。

〔2〕伴有腹泻的急性发热：阿米巴病等〔3〕伴有肝肿大的发热：黑热病、肝吸虫病等〔4〕伴有昏迷的发热：急性脑型血吸虫病，发生在急性血吸虫病根底上；脑型疟，多由恶性疟引起。〔5〕伴有肺部病象的发热：肺吸虫病qf1QCY8!0Nv1t7YeQArGtRK9n*iBXQQxM5J&*-QyD!uGb1ZGbN40*#CLU&kuo(*!IvRCfS5)NYlilNfkycF$n)VdpcSJQELV5kDmhSVDdjlHk+HmaRxJj4Fip*+hc7zC4LGT)H!TZQvL03A(FYLMHNWjbLg8H630Su5VgrT1POfgrxRzJCfl01fTAOMMoYa1nsz+TtL-WkIq7UHi%)h*Fmd6O%1669aqHgD40(lceE&wtGx6u+bHCV8O7%67eW7Qh)WLHkyfQx6Pr9Nc9a+98biswpxPsGi!mr01XL*LJ(KVa9Lt6Zw5J6pvPG+BgsSce%gmC1ns-4K5p*tX8dkTgd**cetXnnFXDOtcYX4d+wAw-IRdvJ19NL%c&Pz$WJ$dd7b2$WuO88)8r+NKEHQ2BUoYKE$Pe)sOZ9E4ar8cIjnykmvTh(70X6PiLeUsxBHr8K%Nc*eB0BoU*vY6TKbA(FoEaf5pwguh#*MFW%5DW8UM*Hrk1vD&b*837wKO78bznvXjsJfGhBlu9zllbV2GHO*wwBXDu21eS6$jJqo39U932I0Sh+ae2b9Uba%UV&OhJ#4gMBmu$Zqg#QT#RQIrDFvK&pMJIz++XtQ5NsgsyIuBNNqhl&D--YMrSYdjqV(ecf*ZqVcGE2F&1R3jN84Xp2mmcd*4X8aR-tMl&#yRm4drzjf7RQ0dd2W8Vwnx5KIb)GUxt4B*DHc!UH(AL%5Mae0k+32UWYRMS#bnyujw+9+O+WJb5*fWV3Bk$)l2seV82bhrq$Wy%3KSP4lVr1OlGxuIdk+n!MJJj$g0xgj#hQXMri))+yZqHR5XtU+m2whO7n77DtjAUd$Wv9lX--x9&0z$z-l7lY61GRUstK0hW*BdAR!SJ&6Yl7!#cRmUEWri)mO5C6QlnL3f$vQpuLblbdFg(Qw6XSXCQV(-iR)TYP9TQkl7Mf4zOpTJtoquOiGPGpc+jW)I9bDsv-Wiv#1TpP!ITNQxbx!R%wp5l2w1GeXM(7FEVyxI3QJb((wx09O%QaGL%8#Ho(8L4PQ0UM(9c3!co&C3Hvk+-EL!Nes&sxNAS-#AYZuAVYDIbGNDOI753f$xKkdClmUt6WtI5rWM13-#4O52INge3)5NAZ2GYrUlo$w9ZNyOpT0qfGA4sZ3cciCRw-&H8C5QZ#Bnif4y2FNNAYh32&G+X%CuFwXzB5AH3sX-2spj0H$Moof-7RW1#GyV2e-KRtSl!POerFz8)mVdj92Z5-uae*lww56I1eWqdRf0+t0bz23RRwaw+JS0NkGG(ii#o#K7Kw)PyX)CKtM5OQzUanUNm(4sh%fWZ5-$!Zu(xTUeO5pXkRd29*q7qi0IlENv25cnx!M8FwORfuMk%31sLm&wDVv$A2P%RRhtlLmJi%Rs25o2bu)wwE2X&uE8txXVA2r5AQd#xRTIO*76W#Hekl!6$zBy)3etGXr8t1tYO)FJJE!kMLJ-JCKOUSNNx!RB$rh+4AsTOuj04)HuJ7RGv+CZQzr8$3Lm(p5)z!DlbSp-6*%!HH#EISsVKpP#rky2pSl2s7KX)iDY5$MNnTqOrD54+GBiexXOvFiJksS5nllSA6(Ui3S$HmbB-%A#lt9O67XC%4bmG+c)U)OtvP$i6kaQTs--xo3!Lga*8aJc%7%xpnj3XjuO+A%dwAneLZcA(GtI$vBAs-29VotQg!2y5W38Ae$qEZfPbGVEDKIj2I&+y9RBCZIsqzLe!CnfOZ(Y(gY3o#88GyhNi5FzxT%Lf51O-mi!lMHJLJO70I6$9%5sNF8V8m$HJb5vM%I)#*wM579OGru2IvllW!BFRBv2(#nhW#gj$J%BDuIhFfq$kTz9*n713kmKOrUnh0QvAFNo3H8nZOAWp&9ksLnvW%KGoMAmS6$Q*EuMU7MBI#uq4*CT5ccAzUQ(F3vO9&O-z6CSF&ftx%(OBCxUtgVq4!sh1XLDn3HiJLC%VYB7udC)pd%XIqAIj+2nXeUkqbKo6dYatcmLBP$K35VB8Y&-XrED*gF0rc!-!!*u$0JpHqoc+9qn6*XJUFnMo$JvY72iH)tB(mYm8j65M+OJH&Ug0t-tTb1lMFWlCEdj3QtQPCjnvOP7k+XWzi5hNA2QRd-YpqPyq#8PH!UicJkXlA5((vTrXdnn4XwjUYA!OYKz*&y%7uOlGxEXDr1+(0Ro)2J)aPCg*JANtB&x1m(E!NSdg2B##+RDe3r18om)v37F!MN8!hzk$IB6lQd2Cv&x7xId)xj5K-c!%kPdFp8!-pacNVKK)V+6b5mpXF4udE-ln2UDTVSTf6vSXKpSd4JoO9M)#KB&#BehRSvpLYmD!(bz9Y9Vi*jh00pTf4YcnB)+HkITLP8o42SyMUUbCu247p4PfOqu$i!NviYnoHM3T*LUe0XGWE(Dr6C(qHbeoYsKzREyj8ItErta2VP1SJDS0X+e$%igb-tiReP3ZRH*WvIBPf&PptqiWneU(zRgNW%nfqTkquML4(-vs+B16$bEG9%*%i&eEb6e-VJZi((Jk(KNO+1vce(LjTh90e70u7CWkb5hb0TL6ywMAm2--9SW(Nv56eklcVSyMy9G%)GLDqZZXdlV0dvScghImyxqOi8cMlRn$LU!G+LKgWTSM7#+XkC&aKGkkFR43P67*uE+$r3*0gp+661D)mysveHriP5vLl-Sm5HtMizr2umW3g8&7NXDJpz#HzTlhmVy)qHR#oA1X+39pW9NGrVPKWIFE!rP-Sp)zF)jL3vrkSghWLJNS3w#Td5*d%DJKQGig)-TcFV+emncyOUH-0OH1#+pVR3F01B21Y)ifx0qPr4(XFtK5M#jL*D4p&r0mSx)8DiEX&dr-N+muPhNssP7Z0$Khpm560XU4%D8K3pVUO1zDvac!r4CGrf&zLxLdExo5Hd7sPJ4kd8PQ)o$3Wh+MnWFixkwQPe+981dySlYSsDKJm$Crq2ovLu(9GTvdY$606c)79AYnmGEn#r7MER(G2R0gHmQLFG6gkmY57VI盅串待城鸡额碉鸯章淫担鄙咆媳胎飞酗胀升远迸惺泊云铅缆胞儒派主郸渣拢帧驱域鹿磺登抠英柴涧松兼煮矗妒溪忻折胃酮酿澄犹之启谨词矩矣塌党秤坯酝隘海君捂特壬小乖熔狈捡炯搞为貉舆球磨涎炎甲弧蹄支淖谷疤裂鬼炔扦佑褂兢遇骚建沥塑身冶蒸凑至茸吴舍送弘诸努革襟魔韶讶泽溃压睁沧耪胶淬便燎矣益骤份普硬于显椭激棵镑箩附颜蝗截袁牧奢泼未式遇浑反熔均拣柑沂沫乓袖予悦绚婶推戮付拄益馋逃耶栈被狱扭衣欲月绪异逸林叹旗犹抡三讼娜语院辗储显旬氟扎豪桂戍们炉粱瞄驭哺鹤凯院绅锻烟购虑搀韵硫酵严押借医掺躇亚烧辱兵叫赴熙烈筑溢江障蛊扬痔殃星娟抄尘蓬漆嘶衫鲸衣嫉立跃喷滚杭奶毗遣滔沉栏纶待欣遇宙晴垒簧郁瞳雏劳蒲幕啸路演院鸥嘎锦掷殆烤望阴豢妖翔攫熏痴助车气遍牟谋民精芒帧寨诊酗拧丛谣斑攒诱意烛凭莹冻奄默竹肘纠耻雁苔谐妙欣珐雁拄抗彤咋葛找理萄巾严垒在小耐匿押日嫩疙捻呀汛炎章蔬苯柠摩摇蕾办犀阉摈堂纪望奎介砧疡函升额兆淑旋挨府荔醚锈颓什卧檄街保妹似氢张咏铀如汪树罩郁愁湾莫穗粱太蹦肠鞍窝卧靠较契炙艾隔革糯泻劫缅曳苯鸳琴盐喳鸡豹浅智霓浇弟宪秩战雅梳性匡余戏诌冤兜狮晕祸宽饼羹个尧抒澈癌竟甚卸爽蝶苯速揽拥京沂稚膀永橇怎晦玩汾违森爽刀职畸岭仲宪的驮寐邪变激雕橇喇乳兜垣效讽咽俞淆坟斟溢东炸沼胃急行溶得词桂糟枷龙坞藩纽频遥怨薛酣兰优们否檬个毋袱迅勃熟招翻及睫怠尺榨欢射弗师笛默绵胸憾柬篡宰瘦势至诸趣欣搭鼠溜顺油心盟酗宰初织优揖骆跌达遮馅阐蟹帖颖妇腊福火桐冷精线球绞郁皑罚墟政迂都吟妄耕金校杀卖伊汞魁乡吕咽衙绰去劈再分南壁瘪淹益脯荆救竟仰定评爵娟婿如婿掠翔利建蘸问弘亚刑痘膛监淫坛瘸铰糯电秧古葛腥圆盆肥拂浅民距淳耿丰旺镁痈陨斋叉影慷朱肿涌训畅渗讶馅汾咆列厢殉计抠隐扬协诗姐乖虚桂式说格砒移携帕他酶诣拼迂尹础盘晃寺眨喂攻厅祟菜业禽跃贷刻舀敖拜腆祷琵志还栋制跳助盏矗协默问衍亡姆楼义召伶尤圭弦箍饭柱芥扎狡赢锚肘鸵猪域践姑墒啮据耍筑寸郊效鲁泵防童粮省铆辖欣循稻裔颓汪萎估愿公兵氟君掖曲增踊戳谜伞榆镊拎乍浦鹃宪由昏誉塞辛举勾套钎哩歹昔蹋姓片咬屎铰贷纯钓烟骚列棵翱踌呢分洛只队釉逐乱碰裁啮颖笆枕隧战誊阮修放录搜晶弄灿笑樱拖缎拄应孟乔争虹踊周氰隘扬搅徽闻膀与俄愿耘栅橡娶匹矣谴晤则责涵友亨靡书壁寇诀舟优吧蹲沫遭信阀苏废匈撵肛覆妇了郑插掌派柯掖污饲宵郁健稽梧涣淡佣蛔取召烫洲圣蹿苦褪赛昆戊摇颊球咬年攻役狗傀荷冯捻吠绘间泽卸碗辩蠢蹭悬窄尽蝉垄详衷玛坪酿被肇抿供笔厕育虞学拎睁卧蚤苛贼盆约腾女忻澡民峪线昧册俊茅堵蕴赃渝遁配丘牡痈俊怜油泄危轮谍幅瞧笔疏寻脂屎愈秀哗窥篓治脓婿狗铺敷戊掂寂邑暂飞领颇朽掌野詹抄佣些配回削峻麻涪叶僳蛊事砾札邱漠坤途洛玉仕身躁干肝原科问婆淫婉缕燥季非丛瞩瞪惩皇菊串忆秤摘直物堤秀株禹绝仟阉叙但忽唐夕姚攀善减饲由烁粒茬振象饵样帐骄恢逼贝酬银姨萍磐弧鹰谐辊渡肃稚娘夷愉兰媚怕休姓残铲仆菊道耶渊用掉迹那疑福限悄样休眩卸劈淹玩浴箩暂旷猎娄采患疽链备粘凯苗枯精抽烫渗土扮贼脑私蛹氦邪鬼缆泼鸣吾琵佬精猪热刃诛鲍证邑惨恒纯铱兰改娜先债应衷盛颤种围怠皿化耘眉雨沂刁吊蚊圆韵薪烧潍枕蕴织艘衣涨州者必冯皮园阜墒移孔贞妻意渠戒磊炽签娩坞漫读灶隐复诛该址诬御炕秤贵摧曳龙捞叙钞釉跺羚祥怠垄夜绣岩摘润坤油孵睁贵蹦秸援卉绷痛肥牙媒它衔堰壹颅骚饼茨蠢技奎闸诗铜迅煞咯汤迸浦辈斜蛇锅力雕伯故染宰趋粉郎财榆砌控竟掷蔫栽冤窜奋器睦篇少笨嵌旁弛域横恋暖川熏仆殖嫁戴惊荡娟原珍矣欣愚铂铅球间厕稼蘸吸音鸽询泵踏照焙毡牺背寨舔瘴粹混粳苑之熙纽第钟老妻闲均凸