第六章-主要组织相容性抗原系统课件

主要组织相容性抗原系统的发现：GeorgeD.Snell1930s发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。主要组织相容性抗原系统的发现：GeorgeD.Snell1第六章-主要组织相容性抗原系统课件21980诺贝尔生理或医学奖获得者：BarujBenacerraf:USA,HarvardMedicalSchool

JeanDausset:France,UniversitédeParis,LaboratoireImmuno-HématologieGeorgeD.Snell:USA,JacksonLaboratory1980诺贝尔生理或医学奖获得者：3用近交系小鼠进行的皮肤移植实验用近交系小鼠进行的皮肤移植实验4排斥反应的本质是免疫应答特异性记忆性排斥反应的本质是免疫应答特异性5基本概念组织相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要组织相容性抗原复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为～。基本概念组织相容性抗原（histicompatibility6MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用；MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA)。MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。基本特点MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白7各种动物的MHC名称各种哺乳动物都有MHC，不同动物的MHC及其编码的抗原命名不同。小鼠的MHC称为H-2复合体，其编码的抗原称为H-2抗原。其它医学常用动物的MHC：恒河猴—RhLA黑猩猩—ChLA家兔—RLA狗—DLA豚鼠—GpLA大鼠—Ag-B(H-1)各种动物的MHC名称各种哺乳动物都有MHC，不同动物的MHC8人类白细胞抗原

（humanleucocyteantigen,HLA）1958年，Dausset等从人的白细胞表面发现由MHC基因编码的主要组织相容性抗原，称为人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)。因此人的MHC又称为HLA复合体，人的MHC抗原又称为HLA抗原或HLA分子。人类白细胞抗原

（humanleucocyteantig9MHC的免疫生物学意义直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理和加工。在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的信号。MHC的免疫生物学意义直接参与APC对内源性或外源性抗原的处10HLA复合体及其编码的产物HLA复合体位于6号染色体的短臂上，其分布范围大约3600~4000kb，确认了224个座位，其中128个为功能性基因。根据基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体分为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。HLA复合体及其编码的产物HLA复合体位于6号染色体的短臂上11HLA基因复合体的基因结构HLA基因复合体的基因结构12Ⅰ类基因区包含A、B、C、E、F、G、H等位点；编码化学结构相似但抗原特异性不同的HLA-A、B、C肽链，作为HLA-Ⅰ类分子的重链，与15号染色体上β2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-Ⅰ类抗原。I类基因A、B、C位点的基因编码产物为HLA-I类抗原分子的(α链)。Ⅰ类基因区包含A、B、C、E、F、G、H等位点；编码化学结构13HLA-Ⅰ类基因及其编码产物

ClassIIClassIIIClassI

DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH每个基因编码的产物为HLA-Ⅰ类分子的α链，与β2微球蛋白组成异二聚体，表达在细胞膜上。Ⅰ类基因区包括3个主要的基因座位B,C和A，以及新确定的基因座位。a2a3a1b2m编码基因位于15号染色体HLA-Ⅰ类基因及其编码产物ClassIIClass14HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图15Ⅱ类基因区包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-Ⅱ类抗原。Ⅱ类基因DP、DQ、DR的编码产物为双肽链(α链和β链),称为HLA-Ⅱ类分子。Ⅱ类基因区包含HLA-DP、DQ、DR等亚区，每个亚区中又包16ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A每个座位的基因可分为A和B两类基因，如DPA，DPB，编码产物分别为α和β链。b1b2a1a2Ⅱ类基因区包括DP,DQ，DR，DM，DO基因座位，以及TAP和LMP基因座位。HLA-Ⅱ类基因及其编码产物

同一个基因位点编码的一条和链组成MHC-Ⅱ类分子，不同基因位点编码的和链不能配对。ClassIIRINGDP17Ⅲ类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与免疫应答的不同阶段Ⅲ类基因中与免疫功能有关的基因有下列几类：编码补体成分C2、C4、Bf的基因编码肿瘤坏死因子(TNF)编码热休克蛋白70(HSP70)的基因Ⅲ类基因区内含众多编码血清补体成分和其它血清蛋白的基因，参与18HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构1、肽结合区：结合多肽2、免疫球蛋白样区：结合CD4或CD83、跨膜区：锚定在细胞膜上4、胞内区：信号传递HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原的分子结构1、肽结合区：结合多肽19I类抗原分子II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递I类抗原分子II类抗原分子20MHCI类分子的结构结合多肽结合CD8MHCI类分子的结构结合多肽结合CD821MHCII类分子的结构结合多肽结合CD4MHCII类分子的结构结合多肽结合CD422HLA-Ⅰ类分子抗原结合区的三维图HLA-Ⅰ类分子抗原结合区的三维图23HLA-ⅠⅠ类分子抗原结合区的三维图HLA-ⅠⅠ类分子抗原结合区的三维图24HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图25HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图26HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布27HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能引起移植排斥反应：

HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。抗原呈递作用：

外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能引起移植排斥反应：28第六章-主要组织相容性抗原系统课件29抗原递呈细胞（antigenpresentingcell，APC）：这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息递呈给淋巴细胞。专职APC：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和B细胞。能够递呈MHCII分子和抗原肽复合物。抗原递呈：指抗原递呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，再被递呈给T淋巴细胞的全过程。抗原递呈细胞（antigenpresentingcell30第六章-主要组织相容性抗原系统课件31制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性

只有当表达有抗原肽－MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子的Ig样区。CD4分子结合MHCII类分子CD8分子结合MHCI类分子制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性32T细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCAT细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍33T细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCBT细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍34诱导胸腺内前T细胞的分化在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-Ⅰ或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。第六章-主要组织相容性抗原系统课件35HLA在医学中的应用HLA与同种器官移植的关系：供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者。HLA与输血反应的关系：多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。HLA在医学中的应用HLA与同种器官移植的关系：36HLA与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。

带有某种HLA型别不代表一定会患病。HLA异常表达与疾病的关系：HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-Ⅱ类分子表达异常与自