热应激对生长猪生长性能、生理、肠道黏膜屏障功能的影响

热应激对生长猪生长性能、生理、肠道黏膜屏障功能的影响肖克权;高凤仙【摘要】生长猪因其自身生理特点等容易受夏季高温热应激的影响,直接抑制其生长性能的发挥,常表现出缺氧、热休克和炎症等生理反应,且导致肠道黏膜结构及功能损伤,影响生长猪的健康及生长.就热应激对生长猪生长性能、生理、肠道黏膜屏障功能的影响作一论述,以期为夏季高温生长猪生产提供参考.期刊名称】《家畜生态学报》年(卷),期】2019(040)001【总页数】6页(P7-12)【关键词】热应激;生长猪;生长性能;生理;黏膜屏障【作者】肖克权;高凤仙【作者单位】湖南农业大学动物科学技术学院,湖南长沙410128;湖南畜禽安全生产协同创新中心,湖南长沙410128【正文语种】中文【中图分类】S811.5猪属恒温动物，生长猪适宜的生长环境温度为16-25OC[1],由于其皮下脂肪厚，汗腺不发达等生理特点容易受夏季热应激的影响。在实际生产和研究中发现，热应激会引起生长猪饲料效率下降、生长速率降低、死亡率增加[2]，同时还导致机体产生缺氧、炎症和热休克等不良生理反应，且对肠道黏膜屏障功能造成一定负面影响，严重影响猪场的经济效益［3-7］。本文就夏季热应激对生长猪生长性能、生理反应和肠道黏膜屏障功能的影响及作用机制进行论述，以期为生猪养殖提供参考。热应激对生长猪生长性能的影响热应激对采食量的影响热应激时，生长猪在增加散热的同时，也在减少代谢产热，其中降低采食量(feedintake，FI)是减少代谢产热的一种应激反应，故热应激导致生长猪的FI下降［8-10］。研究发现，当环境温度在24~36°C范围内每升高1°C,生长猪FI下降30-128g/d［8,11-13］。究其原因，可能是热应激影响机体内分泌功能而引起FI降低，热应激时机体内甲状腺激素(T3、T4)、胰岛素、胃促生长素(Ghrelin)等分泌减少，瘦素(leptin)、皮质醇及其受体表达增加，使机体代谢率降低、血糖升高，进而食欲受到抑制［14-15］；也可能是神经调节途径改变引起FI下降，热应激时与食欲相关的神经肽分泌受到影响，促食欲因子神经肽Y(neuropeptideY,NPY)分泌下降，而食欲抑制因子抑胃肽、胆囊收缩素等分泌增加，直接引起生长猪食欲和胃动力下降［14，16］。热应激对日增重的影响热应激引起生长猪的日增重降低［11,17-18］。当环境温度为24-36C时，生长猪的日增重相较于22-23C时每升高1C下降50-72g/d［11-12］。日增重降低的直接原因是FI下降，导致营养素摄入量减少，引起机体蛋白质沉积量及沉积能力下降［6,17］。热应激对日增重的影响还受环境湿度的影响。刘胜军等［13］报道，30kg生长猪在热应激时(温度为34C),高湿(相对湿度为80%)组比低湿(相对湿度为55%)组平均日增重减少9.85%。即使短时间的热应激也会导致日增重降低［19］。Pearce等［6］发现，热应激反应会促进交感神经的活化，儿茶酚胺和糖皮质激素释放增加,使机体代谢率上升,分解代谢加快,进而影响日增重。热应激对饲料转化率的影响当环境温度在24~36°C范围内，随着温度的升高，料重比升高，饲料转化率下降［20］。Shi等［3］报道，与热中性(22°C)组相比，生长猪在热应激时(35C)饲料转化效率降低21%。生长猪在热应激时，肠道功能受损，胰蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等消化酶分泌减少、活性降低，这势必会导致肠道消化能力下降，影响饲料的转化率［19,21］。Pearce等［21］发现，热应激时生长猪回肠中蔗糖酶、麦芽糖酶活性分别降低30%、24%。此外，热应激状态下的生长猪通过降低代谢产热维持体温的恒定，引起饲料中能量转化为体组织的效率降低，导致饲料转化率降低［22］。热应激引起的生理反应热休克反应热应激可引起机体产生热休克反应［23-26］。热休克蛋白(heatshockproteins,HSP)是细胞在应激时表达上调的具有保护细胞功能的蛋白质家族，其表达上调可作为机体产生热休克反应的主要特征［25-26］。当机体处于应激时，通过激活热休克蛋白转录因子-1(heatshockfactor-1,HSF-1)进入细胞核介导，与热休克启动子(heatshockelement,HSE)结合，上调部分HSPmRNA表达，这在机体构筑应激防御系统中起主要作用［24］。HSP70对热应激反应最敏感，生长猪在热应激时肠黏膜中HSP70表达水平上调201%［25］；回肠、结肠中HSP70表达量分别升高69%、146%［26］。但关于热应激激活HSF的机制尚不清楚。此外,HSP70还可调节机体免疫反应，抑制炎症反应，缓解细胞损伤［1，24］。缺氧反应生长猪在热应激状态下，机体内血流和氧气供应发生变化，导致内脏器官缺氧，诱发机体产生缺氧反应［27］。细胞和组织中缺氧反应的主要调节因子是缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)、其亚基分为HIF-1a和HIF-2a,由HIF脯氨酰羟化酶(prolylhydroxylase,PHD)调节［28-29］。研究表明，生长猪在热应激状态下，小肠和大肠中的HIF-1a基因表达上调、蛋白丰度增加［14,30-31］。且Pearce等［27］报道，生长猪在热应激时肠黏膜中HIF-1a基因表达水平上调139%;回肠和结肠中HIF-1a表达量分别上调200%、25%。究其原因，机体在缺氧时，体内PHD活性降低，HIF-1a羟基化反应受阻后转移入核，激活HIF-1信号通路，使机体产生适应性反应，上调与血管系统相关蛋白基因的表达，如促进血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)及其受体；促进血管收缩的内皮素-1(ET-1)和血红素氧化酶1(HO1)等增加血流，降低组织缺氧损伤［29］。此外，当机体缺氧时胰岛素样生长因子-2(insulin-likegrowthfactor-2,IGF-2)、转化生长因子-a(transforminggrowthfactor-a,TGF-a)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinase,PI3K)等促细胞存活的基因表达上调［32］。相反，由于缺氧反应破坏了线粒体膜，导致细胞色素C(Cyto-C)释放，胱蛋白酶发生活化，进而导致细胞凋亡。免疫炎症反应热应激诱导机体产生免疫炎症反应，导致抗病能力下降［26，33-34］。首先，热应激破坏肠道黏膜结构，病原菌、毒素等通过受损的黏膜屏障进人血液循环，使机体发生免疫炎症反应［26］。其次，热应激还通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)途径调控免疫反应，导致糖皮质激素(GC)、促肾上腺皮质激素(ACTH)等分泌亢进，进而作用于各种细胞因子和免疫细胞，抑制机体免疫功能［3，33］。研究发现，热应激上调外周血中炎症因子如白细胞介素2(IL-2)、干扰素-Y(interferon-gamma,IFN-y)及肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)基因表达水平，导致血液中白细胞数量显著增加，嗜中性粒细胞含量降低，机体免疫力下降［34］。同时，通过体外培养外周血单核细胞试验发现，热应激使白细胞介素12(IL-12)基因表达上调，但IFN-y基因表达受到抑制［35］。血液中的IFN-y表达量受到抑制，可能是CD4+T细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)的活化受到了抑制。热应激导致外周血中CD4+T细胞减少［34］，而Ju等［36］报道热应激导致生长猪外周血中CD8+T细胞增加，导致CD4+/CD8+比例降低，从而引起T细胞亚群失衡，说明热应激使机体的免疫功能处于失调状态。此外，热应激会抑制机体免疫器官如胸腺、脾脏的发育，损伤免疫器官的组织结构及功能，使机体抵抗力下降［37］。热应激对肠道黏膜屏障功能的影响肠道黏膜屏障由微生物屏障、化学屏障、机械屏障和免疫屏障构成［38］。热应激时生长猪的胃肠道血管收缩，血液重新扩散到外周组织进行辐射散热［8］，导致流向肠上皮组织的血液、氧气和营养物质减少，造成肠道黏膜结构损伤、肠道通透性增加，最终导致肠道黏膜屏障受损［30，39-40］。3.1机械屏障肠道上皮细胞间紧密连接蛋白复合物的通透性决定肠黏膜的机械屏障功能，同时负责调节选择性转运溶质［40］，闭锁小带蛋白(zonulaoccludens，ZO)与闭合蛋白(claudin)是紧密连接(tightjunction，TJ)的基础与结构骨架。黏附连接(adhesionjunction)和桥粒(desmosomes)是细胞机械连接的基础［38］，黏附连接蛋白复合物通过支架蛋白将邻近的上皮细胞连接至肌动蛋白细胞骨架。同时，这两种蛋白复合物可促进肠上皮细胞增殖和分化［38］。热应激时，紧密连接蛋白Claudin、ZO和闭锁蛋白(occludin)等表达量下降，并重新分配和定位，这在调节肠机械屏障完整性中发挥关键作用［41］，但肠道紧密连接松弛使上皮内组织直接暴露在抗原或病原微生物环境下［40］。Shi等［3］报道，在35°C下猪肠黏膜中紧密连接蛋白Claudin-1、Claudin-2基因表达水平分别下调11%、25%。且Pearce等［26］发现，热应激导致生长猪回肠跨膜电阻(transepithelialelectricalresistance,TER)降低显著降低，内毒素水平升高400%。肠上皮细胞骨架调节主要是由肌凝蛋白轻链激酶(myosinlightchainkinase,MLCK)和肌凝蛋白轻链(myosinlightchain,MLC)翻译后修饰介导［20］。MLCK的表达与肠道渗透性增加有关，热应激时肠道紧密连接蛋白遭到破坏，回肠TER降低，肠道完整性下降，HIF-1a介导调控的Occludin表达量代偿性上调，MLCK、酪蛋白激酶口-a(caseinkinase口-a,CK口-a)蛋白、紧密连接蛋白Claudin-3表达水平也随之上调，MLC发生磷酸化，以降低肠道通透性［42-43］。其中CKH-a的激活在紧密连接蛋白Claudin磷酸化中发挥关键作用，并且作为ZO-1,TJP-1和TJP-2等紧密连接蛋白复合物解离的重要调节剂，可导致屏障功能受损［44］。Pearce等［21］报道，热应激导致生长猪回肠、结肠的表观渗透系数(大分子转运，FITC-dextran)分别增加119%、472%,TER分别降低52%、24%,而回肠黏膜中Occludin(膜+胞质)、Claudin-3(膜+胞质)、MLCK、CKH-a表达水平分别提高41%、40%、116%、46%。究其原因，这可能是热应激导致机体通过代偿反应上调肠道内紧密连接蛋白的表达维持肠道通透性［6］。同时，MLCK也可被热应激引起的氧化应激、缺氧反应和热休克反应等激活［44］。此外，肠道机械屏障受损势必会影响小肠黏膜刷状缘肠道钠依赖性葡萄糖转运蛋白-1(Na+/glucosecotransporter-1，SGLT-1)、肠腔微绒毛基底部葡萄糖转运蛋白2(glucosetransporter2,GLUT2)对葡萄糖的转运［21,40,45］。研究发现，热应激时肠道葡萄糖转运能力可维持稳定或增强［19-21］。Boddicker等［19］报道，在改良的尤斯灌流室中进行热应激猪回肠活体葡萄糖转运体外试验发现其转运是增强的，且GLUT2的表达上调，Na+/K+ATPase酶活性增强。生长猪在急性热应激24h后，血液中葡萄糖浓度升高12%，回肠Na+/K+ATPase酶活性提高109%，葡萄糖转运速率提高283%［21］。Yu等［45］发现，肠道SGLT-1介导的葡萄糖转运可以通过线粒体靶向通路保护肠上皮细胞抵抗脂多糖(LPS)诱导的细胞凋亡，在调节机体应激期间葡萄糖摄取、参与保护细胞方面发挥重要作用。同时，SGLT-1可通过激活蛋白激酶C(PKC)依赖性通路调节GLUT2基因的表达促进葡萄糖的转运，热应激时回肠SGTL-1表达维持稳定、GLUT2表达量上调33%，血糖浓度增加12%、葡萄糖转运能力提高300%［21］。此外，导致葡萄糖转运的加快的机制可能是热应激过程中细胞自我保护和水合，水可以通过SGTL-1与Na+、葡萄糖共同转运［46］。免疫屏障肠道黏膜免疫屏障主要负责保护肠道组织免受外来抗原的破坏和异常免疫应答。研究表明，肠道相关淋巴样组织(gut-associatedlymphtissue,GALT)在肠道黏膜免疫屏障中发挥主要作用，由上皮内淋巴细胞(IEL)、固有层淋巴细胞(LPL)等组成［47］。上皮内淋巴细胞(IEL)通过分泌多种细胞因子发挥免疫作用，其淋巴细胞中90%以上为CD3+T细胞［48］；而固有层淋巴细胞(LPL)通过产生分泌型抗体或直接吞噬病原体加强肠道黏膜免疫屏障中淋巴细胞40%~90%为T细胞，其中65%~80%为CD3+T细胞［49］。因此，肠道内CD3+T细胞数量及分布情况变化可显示肠道相关淋巴样组织免疫状态的变化。彭芳珍等［50］发现热应激导致十二指肠、空肠、回肠内CD3阳性细胞分别增加180%、160%、150%，其中十二指肠黏膜上皮层、固有层及十二指肠肠腺CD3阳性细胞显著增加；空肠和回肠黏膜上皮层CD3阳性细胞数量也显著增加。CD3+T细胞数量的增加可能是机体肠道黏膜免疫功能的一种代偿性增强反应［49］。此外，热应激导致肠道机械屏障损伤，肠道对内容物(包括细菌及其代谢物等)的通透性增加，从而诱发机体免疫系统产生免疫反应［32］。Pearce等［26］报道，生长猪在热应激时，回肠TER显著降低，内毒素水平升高400%，血浆脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-bindingprotein,LBP)降低50%，机体抵抗力下降。生长猪在急性热应激时回肠中白细胞介素邛(IL-邛)和白细胞介素8(IL-8)表达量分别上调10%、13.5%［20］。Toll样受体(TLRs)作为机体免疫系统中的免疫蛋白，可激活核转录因子-kB(NF-kB)信号通路，使其抑制因子IkB磷酸化，解离出的NF-kB进入细胞核激活下游炎性介质基因表达，参与肠道免疫及炎症反应［43,51］。因此，可用TLRs的表达水平及肠道内免疫细胞的数量变化评价肠道黏膜免疫屏障的状态。Liu等［52］报道，热应激抑制了肠道黏膜内TLR2和TLR4基因的表达使回肠内免疫细胞减少。同时，热应激诱导产生的HSP70在调节TLR4基因在肠道内表达水平时被靶向降解，TLR4的含量随着免疫反应的进程逐渐降低，机体免疫力也随之下降［53］。化学屏障肠道屏障中，黏液层是抗肠损伤的第一道防线，可防止病原微生物的黏附和定植［54］。肠道中某些分泌型细胞，如杯状细胞可分泌黏液蛋白(MUC)，MUC是具有几个寡糖侧链以O-型糖苷键与肽骨架连接的糖基化糖蛋白，在肠壁上附着产生凝胶状结构，其表达受微生物、微生物产物、细胞因子和毒素等调节［54］。有益菌(双歧杆菌、乳酸杆菌等)不仅不降解MUC，还可促进肠道MUC的分泌，抑制有害菌(大肠杆菌等)黏附于黏液、肠上皮细胞。MUC可竞争性抑制细菌与小肠上皮细胞结合，使细菌处于黏液层，以利于肠蠕动时被清出体外，黏液层为厌氧菌提供了良好的生活环境。MUC也可协同分泌型免疫球蛋白A(SIgA)在黏膜表层形成一个抗感染的抗体黏液屏障，通过肠道蠕动，将黏附于黏液层中的细菌和毒素清除出体外。Pearce等［26］报道，热应激导致回肠中MUC2表达量上调100%。热应导致黏膜杯状细胞增加MUC2分泌以维持肠黏膜屏障通透性可能是维持肠道屏障功能的补偿机制［31,55］。黏液层还含有杯状细胞分泌的三叶因子(trefoilfactor,TFF)、抗微生物肽(B-防御素，溶菌酶)和分泌型IgA等其他产物［56］。Fc-g结合蛋白(也称为IgGFc结合蛋白)结合IgG抗体并参与维持黏液层的稳态［57］。此外，小肠绒毛刷状缘分泌的碱性磷酸酶(ALP)发挥肠道黏膜化学屏障功能，可清除肠道有害微生物产生的脂多糖等内毒素，但热应激下生长猪黏膜内ALP活性显著降低［31］。微生物屏障肠黏膜内定植着多种共生菌，它们不仅参与肠道内的新陈代谢，还影响上皮细胞的更新和免疫反应，与宿主形成相互作用、相互依赖的微生态平衡系统，构成了肠道微生物屏障。关于热应激对生长猪肠道微生物影响的研究较少，但热应激对肉鸡肠道菌群影响的研究表明，热应激导致有益菌(乳杆菌属等)的增殖受到抑制，有害菌(卵形拟杆菌等)在肠道内迅速增殖，诱发肠道疾病[58]。徐如海等[59]研究发现，热应激初期生长猪肠道微生物种类呈减少趋势，但并不明确是哪些种类的微生物受到影响。此外，热应激对肠道菌群的影响可能与猪舍环境的变化有关，因此，关于湿热状态环境中(地面及空气中)致病菌的恶性增殖对热应激生长猪肠道微生物屏障的影响还有待研究。4小结综上所述，热应激导致生长猪产生缺氧、炎症等生理反应及肠道黏膜屏障损伤，进而影响其健康及生长。目前国内外关于热应激对生长猪生长性能、生理反应和肠道的影响及分子机制已有一定的研究成果。关于热应激对生长猪肠道微生物屏障、化学屏障的影响；对多组织器官、细胞系等多层次影响的分子机制尚有待进一步研究参考文献：【相关文献】夏九龙，刁华杰,冯京海，等•温热环境对育肥猪体温调节的影响规律[J].动物营养学报,2016,28(11):3386-3390.VARGASN,MARINOF.Heatstress,gastrointestinalpermeabilityandinterleukin-6signaling-Implicationsforexerciseperformanceandfatigue[J].Temperature,2016,3(2):240-251.SHIZB,MAXY,ZHENGCT,etal.Effectsofhighambienttemperatureonmeatquality,serumhormoneconcentrations,andgeneexpressioninthelongissimusdorsimuscleoffinishingpigs[J].AnimalProductionScience,2017,57(6):1031-1039.ROSSJW,HALEBJ,GABLERNK,etal.Physiologicalconsequencesofheatstressinpigs[J].AnimalProductionScience,2015,55(11):544-546.⑸张轶凤,齐智利•热应激条件下机体发生氧化应激的机制[J].动物营养学报,2017,29(9):3051-3058.PEARCESC,GABLERNK,ROSSJW,etal.Theeffectsofheatstressandplaneofnutritiononmetabolismingrowingpigs[J].JournalofAnimalScience,2013,91(5):2108-2118.CHAUHANSS,CELIP,LEURYBJ,etal.Dietaryantioxidantsatsupranutritionaldosesimproveoxidativestatusandreducethenegativeeffectsofheatstressinsheep[J].JournalofAnimalScience,2014,92(8):3364-3374.RENAUDEAUD,FRANCESG,DUBOISS,etal.Effectofthermalheatstressonenergyutilizationintwolinesofpigsdivergentlyselectedforresidualfeedintake[J].JournalofAnimalScience,2013,91(3):1162-1175.SONGR,FOSTERDN,SHURSONGC.Effectsoffeedingdietscontainingbacitracinmethylenedisalicylatetoheat-stressedfinishingpigs[J].JournalofAnimalScience,2011,89(6):1830-1843.JOHNSONJS,SANZFERNANDEZMV,PATIENCEJFetal.Effectsofinuteroheatstressonpostnatalbodycompositioninpigs:II.Finishingphase[J].JAnimSci,2015,93(1):82-92.马现永，蒋宗勇,师子彪，等•热应激对猪生产性能,肉品质的影响及作用机制研究进展[C]//中国畜牧兽医学会.中国猪业科技大会暨中国畜牧兽医学会2015年学术年会论文集，2015.RENAUDEAUD,KERDONCUFFM,ANAISC,etal.EffectoftemperaturelevelonthermalacclimationinLargeWhitegrowingpigs[J].AnimalAnInternationalJournalofAnimalBioscience,2008,2(11):1619-1626.刘胜军,卢庆萍,张宏福,等.高温高湿环境对生长猪生长性能、血浆皮质醇浓度和免疫功能的影响[J]•动物营养学报,2010,22⑸:1214-1219.PEARCESC,SANZFERNANDEZMV,HOLLISJH,etal.Short-termexposuretoheatstressattenuatesappetiteandintestinalintegrityingrowingpigs[J].JournalofAnimalScience,2014,92(12):5444-5454.VICTORIASFM,JOHNSONJS,ABUAJAMIEHM,etal.Effectsofheatstressoncarbohydrateandlipidmetabolismingrowingpigs[J].PhysiologicalReports,2015,3(2):1-17.ITOK,BAHRYMA,HUIY,etal.Acuteheatstressup-regulatesneuropeptideYprecursormRNAexpressionandaltersbrainandplasmaconcentrationsoffreeaminoacidsinchicks[J].ComparativeBiochemistry&PhysiologyPartAMolecular&IntegrativePhysiology,2015,187:13-18.LEBELLEGOL,VANMILGENJ,NOBLETJ.Effectofhighambienttemperatureonproteinandlipiddepositionandenergyutilizationingrowingpigs[J].AnimalScience,2002,75(1):85-96.GILBERTH,BILLONY,BROSSARDL,etal.Review:divergentselectionforresidualfeedintakeinthegrowingpig[J].Animal,2017,11(9):1-13.BODDICKERRL,SEIBERTJT,JOHNSONJS,etal.Gestationalheatstressalterspostnataloffspringbodycompositionindicesandmetabolicparametersinpigs[J].PlosOne,2014,9(11):4-8.RENAUDEAUD,GOURDINEJL,ST-PIERRENR.Ameta-analysisoftheeffectsofhigh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