新生儿及儿童用药

第八章

新生儿及儿童用药概述新生儿及儿童发育不同阶段的用药特点新生儿及儿童用药注意事项第1节概述表8-1小儿发育分期发育分期所处年龄段英文名称1.新生儿期出生后28天内neonatalperiod2.婴儿期(乳儿期)出生后1个月-1周岁infancy3.幼儿期1-3周岁toddler’sage4.学龄前期3-6/7周岁preschoolage5.学龄期(青春期前)女6/男7-女12/男13周岁schoolage6.青春期(少年期)女11-12周岁至17-18周岁adolescence

男13-14周岁至18-20周岁儿童是指14周岁以下的小儿，通常分为六期(表8-1)2010年普查人口约13.7亿，儿童达2.56亿，约占人口总数的19.4%儿童特别是新生儿、婴幼儿在不断生长发育中，是具有特殊生理特点的年龄阶段，随年龄增长，解剖、生理、生化、病理、免疫等不断变化，如身高、体重、体表面积、组织器官逐步增长，各生理功能亦逐步成熟儿童有着与成人明显不同的特点，并非成人的缩影，对药物的ADME功能随增龄而日趋完善儿童用药的重要特征是年龄依赖性，不同年龄→不同生理特点→对药物反应有特殊性掌握各期儿童特点，研究儿童用药规律，是儿童合理用药至关重要的问题第2节新生儿及儿童发育不同阶段的用药特点一、新生儿用药特点新生儿的生理功能及生化代谢处于从子宫内到子宫外剧变的适应过程，其生理功能需进行有利于生存的重大调整，如肺呼吸的建立、消化及排泄功能的启动、血液循环的改变等，新生儿期迅速变化的生理过程决定了其ADME过程，不同于其他年龄期的儿童，更不同于成人，尤其是新生儿器官发育尚不成熟，器官功能亦未发育完善，多数酶系统不够健全新生儿用药(剂量、间隔时间、途径等)，必须基于确切掌握新生儿的药动学与药效学特点规律，才能保证安全有效地用药，使药物治疗作用最大化，不良反应最小化(一)新生儿药动学的特点1．吸收指药物经用药部位进入血液循环的转运过程，吸收的速度与程度取决于药物的理化特性、给药途径、机体状况(1)胃肠道给药的吸收生后24-48h内生后10天然后2岁后胃液pH1-36-8渐降渐达成人水平新生儿对不耐酸的口服青霉素类(青霉素、氨苄西林、阿莫西林等)吸收完全，生物利用度(BA)高，血药浓度可较成人高，如氨苄西林，幼儿及新生儿的吸收率超过60%，而成人只有30%新生儿胃酸缺乏，胃排空时间长达6-8h→主要由胃吸收的-内酰胺类吸收良好；弱碱性的氨茶碱、奎尼丁等解离度下降，亲脂性增强，易透过细胞膜，则胃内吸收较好，弱酸性药物(阿司匹林、磺胺类、苯巴比妥、萘啶酸、呋喃妥因等)胃内吸收减少新生儿肠管长度8倍于身长(成人4-5倍)，肠壁薄、黏膜血管丰富、通透率高→相对吸收面积增大，对药物吸收增加；但地西泮、地高辛等与成人的口服吸收量相似；而苯妥英钠、苯巴比妥、对乙酰氨基酚等的口服吸收量较成人为少新生儿直肠给药简便易行并可避免服药呕吐，如直肠灌注地西泮溶液，数分钟后即可达止惊的血药浓度，但吸收量仍不稳定(2)胃肠道外给药im或sc,一般不主张,因

新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，im或sc注射容量有限，且药物常滞留于局部，形成硬结影响吸收头皮或四肢静脉滴注，常用且可靠，宜于急症、病情危重的新生儿，但可产生血栓性静脉炎通常不采用脐静脉和脐动脉给药(前者可引起肝坏死，后者可致肾或肢体坏死)鞘内注射给药应十分慎重，除非一些难以透过血脑屏障的药物，如脑膜白血病可鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷等经皮给药：新生儿皮肤角质层薄、黏膜娇嫩，故皮肤黏膜尤其是破损时给药后，药物的吸收快，吸收率高，而作用亦强，有导致中毒的危险，如大面积使用硼酸制剂可致全身中毒或死亡，新霉素软膏久用引起肾损害，皮质激素软膏可引起中毒和影响生长发育等2．分布早期，药物分布与组织、器官的血流量成正比，但最终分布则取决于组织器官大小、脂肪含量、体液pH、药物脂溶性、血浆蛋白结合率、体内各种屏障等(1)体液与细胞外液容量：新生儿、婴幼儿体液总量／体重比例较大龄儿童和成人高得多，细胞外液容积与体重比例在1月龄时为成人的2倍新生儿体液量大，水溶性的内酰胺类、氨基糖苷类等药物的分布容积增大，而在细胞外液被稀释而浓度下降，若按体重计算给药量，则需较大剂量

早产儿足月儿1月龄3月龄1岁时青春期体液总量占体重(%)8777755855(此为成人比值)细胞外液容积占体重(%)504540(为成人20%的2倍)(体)脂肪含量占体重(%)1-312-15新生儿脂肪含量低，脂溶性的地西泮分布容积相对较小，血中游离药物浓度↑，易出现中毒新生儿脑组织富含脂质，血脑屏障发育尚未完善，脂溶性药物易分布入脑，而发生神经系统的不良反应，如全身麻醉药、镇静催眠药(巴比妥类)及吗啡类镇痛药等，新生儿最好不用(2)药物与血浆蛋白结合率：新生儿血浆蛋白含量低，药物与其结合率较成人低，如苯巴比妥的蛋白结合率仅为35％-40％(成人60％)，造成游离血药浓度过高，如苯妥英钠游离型占11％(成人仅占6％-7％)，使其药理作用增强而易引起不良反应甚至中毒，苯二氮卓类、口服抗凝药、青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、水杨酸类、利尿药等高血浆蛋白结合率的药物，应适当减少剂量新生儿出生后红细胞大量破坏，引起血胆红素浓度很高的生理性黄疸，且胆红素与血浆蛋白亲和力高，而使其他药物的游离型浓度增高而出现毒性有些药物如磺胺类、呋塞米、庆大霉素、苯唑西林钠等，与胆红素竞争白蛋白的结合，使游离胆红素增加且易透过血脑屏障而引起核黄疸；但易被药物透过的血脑屏障，亦有利于抗菌药物对细菌性脑膜炎的治疗

3．代谢

肝脏是药物代谢的最重要器官，代谢速度取决于肝脏大小及其酶系统的代谢活力，新生儿肝脏相对较大，约占体重的4％(成人2％)，虽对药物代谢有利，但酶系统尚不完善，某些酶可完全缺失I相反应酶(细胞色素P450，CYP450)的活性于出生1周后才逐渐达成人水平Ⅱ相反应酶活性则需较长时间才能正常适应，有些药物代谢在出生头几天主要靠乙酰化反应，但此反应的酶活性需出生4周才达成人水平，由乙酰化代谢的磺胺类药物在血中游离型浓度较成人为高葡萄糖醛酸结合酶的活性，新生儿按单位体重计算仅为成人的1％-2％，至2月龄时才达正常，吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素等需由葡萄糖醛酸结合进行代谢的药物，代谢减慢，t1/2延长，易造成药物蓄积中毒但新生儿的硫酸结合能力较好，这是对葡萄糖醛酸结合能力弱的一个补偿，如在成人与葡萄糖醛酸结合的对乙酰氨基酚，新生儿可与硫酸结合代谢排泄灰婴综合征：给予一般剂量的氯霉素，因与葡萄糖醛酸结合少，且新生儿肾功能发育尚不成熟，致氯霉素的结合量与排泄量均不到50％(成人90％)而血中游离药物浓度增高，引起心血管循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白、发绀、死亡遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，丙磺舒、磺胺类、呋喃类及水溶性维生素K可引起溶血性贫血4．排泄

肾脏是大多数药物的主要排泄器官，也可通过胆汁、肺、汗腺、乳腺、唾液腺等排泄新生儿肾小球直径和肾小管长度仅分别达成人的1/2和1/10，且毛细血管分支少，按体表面积计算，其有效肾血流量仅为成人的20％-40％，肾小球滤过率为成人的30％-40％，肾小管的药物分泌率约为成人的20％，早产儿则更低主要经肾以原形由肾小球滤过或肾小管分泌排泄的氨基糖苷类、地高辛、氯霉素、阿替洛尔、四环素、青霉素类及丙磺舒等，易引起血药浓度过高，t1/2延长特别是休克或肾功能不全的新生儿，肾脏排泄缓慢而造成药物蓄积引起中毒，如青霉素的血药有效浓度维持时间长，可6倍于年长儿童但出生1个月肾功能可迅速发育，最好按不同日龄测得的药动学常数来调整给药剂量和时间间隔(二)新生儿药效学的特点药物分子与靶器官受体相互作用产生效应，受体存在着发育时间规律，如胆碱能和肾上腺素能受体在胎儿体内已存在，但胎儿的药物效应如短期内采用一般治疗量的氯丙嗪的安定作用，在胎儿出生后才显示出来，且随增龄而减少新生儿对药物敏感性与成人的差异药动学差异与受体等有关如新生儿对地高辛的耐受量较大于成人心脏病患者，但新生儿尤其是早产儿对该药的排泄较慢而易发生中毒新生儿更可能对某些药物产生超敏反应，如吗啡可引起呼吸抑制，洋地黄常规用量可发生中毒，过量的水杨酸盐因酸、碱和水、电解质调节能力差而致酸中毒，氯丙嗪易诱发肠梗阻，长时间用糖皮质激素而诱发胰腺炎新生儿，心率波动大，心肌耗氧量大，体温调节功能差而体温不稳定，呼吸运动浅表，频率波动大等生理特点，对药物的作用可产生一定的影响

(三)新生儿常见疾病的合理用药1．新生儿窒息(neonatalasphyxia)新生儿死亡及致残的主因之一，常见的紧急情况，需积极抢救，降低病死率及预防远期后遗症ABCDE复苏方案：A(airway)：尽量吸净呼吸道黏液，保持呼吸道通畅；B(breathing)：建立呼吸，增加通气；C维持正常循环，保证足够心搏出量；D(drug)：药物治疗；E(evaluation)：评价。前三项最为重要，其中A是根本，通气是关键。其治疗除复苏至紫绀消失、呼吸平稳外，尚需:①以5%NaHCO33-5ml／kg加入等量5％葡萄糖溶液中，超过5分钟自脐静脉注入，但注射速度不宜过快，以免引起脑脊液pH改变过快产生呼吸抑制②无心跳时，则心内注射1％Adr或尼可刹米③多巴胺，在应用Adr、扩容剂和NaHCO3后仍有循环不良者可用，开始剂量为2~5mg／(kg·min)，据病情增加剂量，最大剂量为15-20mg／(kg·min)连续静脉点滴(其半衰期极短)④纳洛酮用于生后有呼吸抑制表现，其母亲产前4h内用过吗啡类麻醉镇痛药者，每次0.1mg/kg，iv或im或气管内注入，均应快速输入用安全而作用强的抗菌药预防感染

2．新生儿惊厥(neonatalconvulsions)是新生儿常见危急重症，常因围生期并发症(缺氧缺血性脑病、颅内出血、脑挫伤)、代谢障碍(低血糖、低血钙、低血镁、低血钠、高血钠、高胆红素血症、维生素B6缺乏或依赖症、先天性氨基酸代谢异常)、感染及遗传性疾病等引起，以缺氧缺血性脑病、颅内出血及低血钙为常见

病因治疗因原发病而异，有些病因一消除，惊厥即停止而不必用止惊药①低血糖：25％葡萄糖2~4ml/kg静脉注射后，10％葡萄糖每小时5-8mL/kg维持②低血钙：10％葡萄糖酸钙2ml/kg加等量葡萄糖稀释后缓慢静脉注射③低血镁：25％硫酸镁0.2-0.4ml/kg肌内注射或2.5％硫酸镁2-4ml/kg静脉注射④维生素B6缺乏：维生素B650-100mg静脉注射⑤其他：针对不同病因给予治疗，如有感染者抗感染，红细胞增多症者需作部分换血。缺氧缺血性脑病、颅内出血者应作相应处理

惊厥不是由代谢紊乱引起，需用抗惊厥药物：①首选苯巴比妥，个别患儿不能控制时②也可用苯妥英钠，负荷量为15-20mg/kg，静脉缓注，一般主张将负荷量分2次，间隔20-30min静脉缓注，有效血浓度20-30mg/L，6-12h后可给予维持量，每日3-4mg/kg，分2-3次给予。本药静脉注射效果好，通过血脑屏障速度快，肌内注射或口服吸收不良。应监测心律，注意心律失常，且不宜长期使用③也可选用利多卡因，此药起效迅速(1min内)，安全性大。首剂2mg/kg静注，20-30min后如无效，可重复上述剂量，缓解后用每小时4-6mg/kg维持。本药禁用于有房室传导阻滞或肝功能异常者④副醛(paraldehyde)<5ml于大腿外侧im，安全有效⑤10％水合氯醛，每次0.5ml/kg，加入生理盐水10ml保留灌肠对反复发作或持续发作的惊厥可首选地西泮，该药除用于治疗新生儿破伤风外，一般不宜作新生儿一线抗惊厥药物，仅用于苯巴比妥及苯妥英钠治疗无效的持续惊厥，剂量为每次0.3-0.75mg/kg，缓慢静注。本药t1/215min，通过血脑屏障快，消失也快，可于15-20min后重复使用，一日可用3-4次，最好静滴维持。从小剂量开始，无效则逐渐加量，或每小时0.3mg/kg(每日3-12mg/kg)连续静滴，有效血药浓度为0.15mg/L还可直肠灌注给药，剂量为每次0.6mg/kg，2min内可达血浆最低止惊浓度，6min内可达高峰，或用安定栓剂安定对呼吸和心血管系统有抑制作用，应密切观察呼吸和心率，对已经用过巴比妥类或水合氯醛等药物者尤要注意呼吸抑制因安定溶媒含有安息香酸钠，它影响胆红素与白蛋白的结合，黄疸明显时勿用地西泮禁忌im，因吸收很差，起效慢氯硝安定是治疗新生儿惊厥最安全的药物，作用比安定强，只需每次0.01-0.1mg/kg静注。以上药物均无效时可用硫喷妥钠，每次10-20mg/kg配成2.5％溶液，每分钟0.5mg/kg静注或im。利多卡因1-2mg/kg静脉缓注，然后每小时1-2mg/kg滴入抗惊厥治疗原则上选择一种药物，剂量要足，或两种药物交替使用。用药后密切观察，以惊厥停止、患儿安静入睡，呼吸心律平稳、掌指弯曲有一定张力为度是否需用维持量或维持用药期限，视病因消除或惊厥控制情况而定。一般用至惊厥停止、神经系统检查正常、脑电图癫痫波消失，则可停药反复惊厥者，维持治疗可持续数周至惊厥的潜在可能性降低为止

3．新生儿败血症(septicemiaofnewborn)

常见的疑难重症，发病率1％-10％，治疗棘手，易致严重并发症，预后不良，病死率较高，我国以金黄色葡萄球菌为常见致病菌，其次为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌用抗菌药物前采集血标本进行病原菌培养及药物敏感试验，明确感染的病原菌，及早病原菌目标治疗经验性的药物治疗首选耐酶青霉素，如苯唑西林或氯唑西林，联合第一代头孢菌素(头孢唑林钠、头孢拉定等)静滴，或氯唑西林或第一代头孢菌素联合第三代头孢菌素，或哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯类氨基糖苷类禁用，若6岁以下患儿病情危重、救命所需加用氨基糖苷类(阿米卡星、奈替米星、依替米星、异帕米星或庆大霉素)需有书面知情同意一旦细菌培养阳性，根据前期经验治疗效果及细菌药敏结果进行恰当的目标性抗病原治疗支原体、衣原体感染，可用大环内酯类药物治疗4．新生儿呼吸窘迫综合征(neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS)指出生后不久，出现进行性呼吸困难，甚至呼吸衰竭，多见于早产儿，亦可见于剖宫产儿或产妇患有糖尿病或妊娠高血压的新生儿。病儿肺泡壁及细支气管壁上覆以嗜伊红透明膜而肺不张，这是缺乏肺泡表面活性物质所致，亦称新生儿肺透明膜病(hyalinemembranediseaseofnewborn)。治疗:保暖，以防眼晶状体纤维增生和视网膜脱离而间隙给氧，纠正电解质紊乱和酸中毒，抗菌药预防感染，如伴有脑水肿则静脉快速滴注20％甘露醇降颅内压

5．新生儿黄疸和溶血(neonataljaundiceandhemolyticdisease)新生儿期由于各种原因引起的胆红素代谢异常，血液中胆红素浓度升高，造成皮肤、黏膜黄染。生理性因素引起的，称新生儿黄疸，病理性造成的称高胆红素血症新生儿黄疸，一般出生后2-3天出现，4-5天达高峰，7-10天消退，这是由于出生后短时间内红细胞大量被破坏而胆红素增多，且新生儿肝脏发育尚不成熟，对胆红素代谢的酶功能不足，致使进入肠道的胆红素大量吸收而引起黄疸高胆红素血症，由围产因素、感染、母子血型不合等造成，黄疸程度较重，持续时间常超过2-3周，血中的胆红素可透过血脑屏障，造成中枢性核黄疸而致残或致死

①光照疗法：降低血清未结合胆红素的简单而有效的方法②用肝微粒体酶诱导药如苯巴比妥，增加葡萄糖醛酸转移酶合成，促进胆红素与葡萄糖醛酸的结合，提高肝清除胆红素的能力③口服在肠道内对胆红素具有吸附作用的药物，如双八面体蒙脱石(dioctahedralsmectite，思密达)，减少胆红素的吸收④静滴白蛋白，可减少游离型胆红素，预防胆红素脑病发生⑤静脉使用免疫球蛋白治疗新生儿期有很多病因可引起溶血同族性免疫性溶血、红细胞膜缺陷、红细胞酶缺乏等所致的溶血，但红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和谷胱甘肽还原酶而引起的溶血几率甚高，如新生儿应用水溶性维生素K、磺胺类药物、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪类利尿药后由于新生儿还原酶Ⅱ缺乏而致还原型谷胱甘肽水平降低，红细胞膜和血红蛋白的巯基酶受药物氧化性损害而发生溶血新生儿也因VitE缺乏时，使用维生素K制剂、磺胺类及萘啶酸等亦易导致溶血，加重黄疽，虽VitE早已用于早产儿溶血性贫血，但用于预防此症的效果尚未肯定溶血二、婴幼儿期用药特点婴儿期生长迅速，体格发育显著加快，组织器官的功能亦日趋成熟，但婴儿期消化吸收功能仍不完善，易发生消化与营养紊乱；抗病能力弱，易患传染性或感染性疾病幼儿期的智力发育较为突出，应密切注意药物对婴幼儿的发育尤其是对智力发育的损害，如四环素类药物、类固醇及某些含激素的制剂，婴幼儿对其毒性或过敏反应表现明显或不明显，尤其氨基糖苷类抗生素的CNS的毒性，很难在早期发现，一旦听神经受损，则多成聋哑，终身残疾婴幼儿用药，据其年龄、病种、病情和身体状况慎重选择，严格掌握剂量，必要时TDM药物的吸收

婴幼儿经口给药时，因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服，易造成呛咳及气管异物，宜用如糖浆剂、合剂、颗粒剂等液体制剂替代片剂、丸剂等固体制剂，但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎。婴幼儿胃内酸度仍低于成人，对苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等弱酸性药物口服吸收减少，弱碱性药物、青霉素类等吸收增加。虽出生后6-8个月才有胃肠蠕动，但婴幼儿胃排空时间缩短，十二指肠对药物的吸收速度快于新生儿对危重患儿，为达有效血药浓度，宜静注给药，因皮下与肌内注射吸收不完全滴剂、喷雾剂、栓剂，通过口腔、直肠、鼻、眼等黏膜和皮肤给药吸收(一)婴幼儿期药动学特点药物的分布

婴幼儿体液总量和细胞外液仍高于成人，水溶性药物往往被细胞外液稀释而浓度下降；其体液调节功能差，水和电解质代谢易受影响，脱水时可影响药物的分布和血药浓度血浆蛋白含量较成人低，与药物的结合率下降，使一些蛋白结合率高的药物血中游离型增多，作用增强，甚至导致毒性反应婴幼儿血脑屏障功能差而通透性较强，致某些药物易进入脑脊液服用吡哌酸可致良性颅内压增高不推荐利奈唑胺经验性地用于儿童患者的CNS感染药物的代谢婴幼儿期的肝脏相对较大，对药物的代谢功能高于新生儿，甚至可高于成人，如主要经肝代谢消除的茶碱、地西泮、苯妥英钠等的t1/2较成人为短药物的排泄婴幼儿期肾血流量、肾小球滤过率迅速增加，出生后6-12个月可达成人值，肾小管的排泌功能亦于出生后7-12个月接近成人水平，并由于肾脏指数较成人为高，一些经肾排泄的药物总消除率较成人为高

1．中枢神经系统药物吗啡、哌替啶等药物易引起婴幼儿呼吸抑制等中毒现象，应禁用但对镇静药的耐受性较大，镇静药的应用，有利于因婴幼儿神经系统发育尚未成熟而患病时发生烦躁不安、惊厥的治疗和康复，对抗惊厥药或洋地黄毒苷等的耐受性亦较大，但敏感性可随年龄增长而增强，剂量应随年龄适当调整氨茶碱虽非中枢兴奋药，但婴幼儿应用后可出现兴奋作用，应谨慎(二)婴幼儿期主要器官系统用药的特点2.呼吸系统药物婴幼儿的气道较狭窄，呼吸道发生炎症时黏膜肿胀，渗出物多；尚不会咳痰，易发生气道阻塞性呼吸困难，治疗时应以消炎祛痰为主，不宜使用可待因等中枢性镇咳药，以防加重气道阻塞和呼吸困难。氨茶碱虽可用于婴幼儿哮喘治疗，但其治疗指数较小，应注意其中枢兴奋的不良反应

确定给药时间，应考虑药物的性质及作用，机体的消化吸收功能，尤其是生物钟等因素通常：①药物作用具有时辰特点的肾上腺皮质激素，应在早晨8点钟服药，以减轻药源性肾上腺皮质功能减退；②抗酸药、健胃药、胃黏膜保护药、收敛止泻药、利胆药与肠溶片、胶囊剂等，宜在进餐前30min服药；③胃蛋白酶、酵母等助消化药应于餐前后片刻服用；④水杨酸类、奎尼丁