ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病中的应用

ACEI和ARB类药物

在糖尿病肾病中的应用肾脏与血压肾脏对循环容量的调节1，利钠肽排钠利尿2，花生四烯酸（AA）代谢产物（前列腺素E2、前列环素）抑制钠的重吸收，排钠利尿3,肾素-血管紧张素-醛固酮系统醛固酮能促进钠水重吸收4，抗利尿激素→促进钠水重吸收5，肾脏交感神经活性→促进钠水重吸收→钠水潴留肾脏对外周血管阻力的调节(收缩和舒张血管物质)肾素-血管紧张素系统内皮素交感神经释放的介质花生四烯酸（AA）代谢产物激肽释放酶-激肽系统内皮源血管舒张因子一氧化氮(NO)肾素-血管紧张素系统（RAS）肾素（renin）血管紧张素原（angiotensinogen）血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ)血管紧张素转化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ）血管紧张素受体（angiotensinreceptors）血管紧张素Ⅱ的生物学作用全身血流动力学改变促进细胞增生和肥大促进活性氧（ROS）产生促进转化生长因子-β（TGF-β）产生促进炎性介质的产生粘附分子、内皮素等刺激化学趋化因子的产生MCP-1促进凝血、抑制纤溶反应其他促进细胞凋亡，影响胰岛素和脂质代谢RAS在肾脏疾病中的作用RAS包括循环和局部两部分，过度兴奋参与许多肾脏疾病，其中局部RAS作用日益受到重视局部主要存在于①近端肾小管②系膜细胞③足细胞④间质细胞高血压肾脏内血流动力学异常蛋白尿肾小球硬化和肾间质纤维化RAS在肾脏疾病中的作用阻断RAS的手段血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂肾素受体阻断及糜蛋白酶阻断心肾疾病的相互影响心脏是为循环系统提供动力的核心肾脏在维持内环境稳定方面发挥重要作用，通过维持血容量，来维持血液动力学稳定在生理上心肾相互依存在病理状态下心肾相互影响肾脏病对心脏的影响慢性肾脏病(CKD)在世界范围内是一个严重的健康问题，美国CKD的发病率为11%，中国CKD的发病率＞10%美国的统计数据显示需要透析或肾移植的病人1998年为32万，预计2010年＞65万K/DOQI终末期肾病患者合并心血管疾病后，年死亡率是普通人群的10-30倍接受肾移植患者心血管病的死亡率占总死亡率的30%-50%叶平、程庆砾《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》普通人群和CKD患者中心血管疾病的发生情况缺血性心脏病（临床）左室肥厚（超声）心力衰竭（临床）普通人群8%-13%20%3%-6%CKD3-4期(糖尿病和非糖尿病肾病)NA25%-50%NACKD1-4期(肾移植术后)15%50%-70%NACKD5期(血液透析)40%75%40%CKD5期(腹膜透析)40%75%40%叶平、程庆砾《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》心脏病对肾脏的影响心力衰竭→外周淤血，静脉压升高→肾脏淤血→肾功能不全心脏介入治疗的普及→造影剂肾病（CIN）的发生率升高13%非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心脏介入治疗后血肌酐较基础值升高25%以上或绝对值超过44.2μmol/L（0.5mg/dl）→引起造影剂肾病约0.5%-2%发展到透析住院死亡率36%2年存活率19%叶平、程庆砾《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》CKD患者心血管疾病的危险因素传统危险因素非传统危险因素老年人蛋白尿男性高半胱氨酸高血压脂蛋白A和载脂蛋白A亚型高LDL-C脂蛋白碎片低HDL-C贫血糖尿病钙/磷代谢异常吸烟细胞外容量负荷增加缺乏体力活动电解质失衡更年期氧化应激心血管病家族史炎症（CRP）左室肥厚营养不良血栓形成因素睡眠障碍NO/内皮素的平衡破坏慢性肾脏疾病的定义

1、肾损害≥3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR降低，表现为下列之一：●病理异常；或●有肾损害指标，包括血或尿成分异常，或影像学检查异常

2、GFR＜60ml/min/1.73m２≥３个月，有或无肾损害K/DOQI慢性肾脏疾病的分期分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1肾损害；GFR正常或↑≥902肾损害伴GFR轻度↓60～893中度GFR↓30～594重度GFR↓15～295肾衰竭＜15简化的MDRD方程GFR=186×(Scr)-1.154×年龄-0.203×(0.742女性)×(1.210非裔)K/DOQI我国对慢性肾功能不全的分期分期描述GFR（ml/min/1.73m2）代偿期50～80失代偿期25～50肾衰竭期10～25尿毒症期＜10肾衰竭的定义

肾衰竭是指GFR＜15ml/min/1.73m2,此时常伴有尿毒症的症状与体征，或需开始给予肾脏替代治疗（透析或移植）来治疗GFR降低的并发症，否则患病率、病死率将升高。有些病人由于出现尿毒症症状，在GFR≥15ml/min/1.73m2时就需要透析或肾移植治疗。糖尿病肾病Mogensen分期分期临床表现病理学表现肾小球高滤过和肾脏肥大期无无病理学损伤正常白蛋白尿期GFR高出正常水平，运动后UAE升高＞20μg/min，休息后恢复正常＜5μg/minGBM增厚，系膜区基质增多早期糖尿病肾病期（持续微量白蛋白期）GFR开始下降到正常，UAE持续升高,血压升高，ACR30-300μg/mg肾小球结节样改变和小动脉玻璃样变临床糖尿病肾病期持续大量蛋白尿，UAE＞200μg/min，30%患者出现肾病综合征，GFR持续明显下降出现典型的K-W结节终末期肾衰竭GFR＜15ml/min.1.73m2，蛋白尿减少肾脏缩小指南1：糖尿病肾病的筛查和诊断

患有糖尿病的CKD病人可以表现为糖尿病肾病，也可以不表现为糖尿病肾病。缺乏明确诊断的情况下，糖尿病和肾病病人的评估应该包括针对以下病因的研究探讨。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007●1.1糖尿病病人应该每年进行糖尿病肾病的筛查。最初的筛查范围包括：Ⅰ型糖尿病诊断后5年的病人或Ⅱ型糖尿病诊断成立的病人●1.1.1筛查应该包括：定点尿样尿蛋白/肌酐比率（ACR）的检测

ACR=尿蛋白(mg／L)／尿肌酐(g／L)

血清肌酐的检测和GFR的计算2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

微量白蛋白尿(MAU)和肾小球滤过率(GFR)的评估是糖尿病肾病筛查的标准检查。

Microalbuminuria(MAU)GlomerularFiltrationRate(GFR)2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.2ACR（尿蛋白/肌酐比率）升高者应该排除尿路感染，并在以后的3-6个月收集另外2次首段尿(first-voidspecimens)进行检测证实。●ACR30-300mg/g称为微量蛋白尿。●ACR>300mg/g称为大量蛋白尿。●3次中的2次样本属于微量蛋白尿或大量蛋白尿范围可确认分级。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.3如果出现以下情况，大多数糖尿病病人是因为糖尿病导致慢性肾脏病：●出现大量蛋白尿或●出现微量蛋白尿同时⊙存在糖尿病视网膜病变⊙Ⅰ型糖尿病至少10年2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.4出现任何下列情况，应该考虑CKD的其他病因：●无糖尿病视网膜病变●GFR低或GFR迅速降低●蛋白尿迅速增多或肾病综合征●难以控制的高血压●活动性尿沉淀●其他系统性疾病的征兆或症状或●开始ACEI或ARB治疗后，2-3个月内GFR减少>30%

2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

因为尿白蛋白排泄的变异性，通过收集3-6个月内至少2次样本的检测才能确定(最好是晨起首次尿)。24小时内有过运动、感染、发热、充血性心衰、显著高糖、妊娠、显著的高血压、尿路感染、和血尿均可导致尿蛋白超过基线值。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007指南３：糖尿病和慢性肾脏病高血压的处理大部分糖尿病和慢性肾脏病的病人伴有高血压。高血压的治疗能减缓慢性肾脏病的进程。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

3.1糖尿病和慢性肾脏病1-4期的高血压病人应该用ACEI或ARB治疗，通常联合使用利尿剂。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

3.2糖尿病和慢性肾脏病1-4期病人的目标血压应该是<130/80mmHg。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007RENAAL研究是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，是唯一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%）。25个国家250个中心的1513例2型糖尿病肾病患者，随访4年。结果①：氯沙坦治疗后，(A)联合终点的风险下降16%，(B)血肌酐倍增的风险下降25%，(C)终末期肾病的风险下降28%。结果②：与对照组相比蛋白尿下降35%，PRIME研究是验证Irbesartan对2型糖尿病肾病治疗作用的重要大型临床试验。第一部分（IRMA2）是对590例伴高血压的早期2型糖尿病肾病，对比2年后糖尿病肾病的发生率。Irbesartan150mg/d组、300mg/d组和安慰剂组的尿白蛋白排泄率（UAE）变化第二部分（IDNT）即应用Irbesartan后对肾功能的影响，1715例有高血压、明显蛋白尿的2型糖尿病患者随机双盲分为3组，与氨氯地平和其他传统降压药对照。平均随访2.6年。显著降低到达主要终点的危险性20%显著降低到达血肌酐翻倍的危险性33%显著降低到达ESRD的危险性23%提示：①Irbesartan风险低②明显延缓主要终点事件的发生③是早期控制蛋白尿的重要手段④甚至部分病人能完全逆转厄贝沙坦是糖尿病伴高血压或蛋白尿治疗的理想选择更强RAS阻断更强降压全程保护厄贝沙坦对AT1的阻断作用比缬沙坦和氯沙坦强，时间也更持久BurnierM.Circulation.2001;103;904-912Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-453

ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142总结肾脏是调节血压的重要器官肾素-血管紧张素系统（RAS）在肾脏疾病中扮演重要角色心肾疾病能相互影响糖尿病肾病危害很大需要早期防治阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）至关重要厄贝沙坦是医生理想的选择谢谢

Table1.Inclusionandexclusioncriteria

I.InclusioncriteriaA.Age30–70;(<30inpatientswithbiopsy-provendiabeticnephropathy)B.ClinicalhistoryoftypeIIdiabetes1.Hyperglycaemianotrequiringinsulin2.Hyperglycaemiarequiringinsulinwitheithera.theperiodbetweendiagnosisandinsulinusage>1year;orb.elevatedfastingorstimulatedC-peptidelevelC.Diabeticnephropathy1.24-hurineproteinexcretion

900mg2.Serumcreatininebetween90and265µmo