糖尿病的脂质紊乱

糖尿病的脂质紊乱1.介绍芬兰研究发现糖尿病患者的心血管预后差。在8年内无心肌缺血史的2型糖尿病患者心血管疾病死亡死亡的危险如同以前有心肌缺血病史非糖尿病患者。最近世界六个不同地区人群的研究结果支持芬兰的结果。结果表明无心肌缺血史的2型糖尿病患者和有心肌缺血病史非糖尿病患者心血管疾病死亡和发生新心肌缺血危险相似(Fig.1)。提示在糖尿病患者主要预防原始心肌缺血。Diabetes/CVD(+}Diabetes/CVD(Diabetes/CVD(+}Diabetes/CVD(.) Nodtabetes/CVD(+)—-Nodiabetes/CVD(>)Fig.1.CumulativeeventcurvesforpatientswithandwithoutdiabetesinrelationtopreviousCVD[2],血脂紊乱高发生率在2型糖尿病患者最有意义的危险因子是血脂紊乱，特别是高VLDL-甘油三脂和低HDL-胆固醇。在UKPDS研究,糖尿病和非糖尿病患者初始血甘油三脂、HDL-胆固醇和LDL-胆固醇浓度没有什么明显差异。有2500名以上参与患者的BOTNIA研究，约50%的2型糖尿病患者血清甘油三脂超过1.7mmol/l，约25%超过2.3mmol/l(Fig.2)。该研究显示84%的糖尿病男性和88.7%的女性LDL胆固醇水平超过2.6mmol/l。这意味着糖尿病患者出现血脂紊乱是非常普遍的。Tg,mmcl/l>1.7 >2.3Fig.2-Prevalenceofhightriglyceridesintype2diabetes[15]LDLcholesterolquartiles,meanFig.3.HazardratiosforLDLcholesterolquartiles,meanFig.3.Hazardratiosforfatalornon-fatalCVDbyquartilesofLDLandHDLcholesterol[6].1.501.161.010.80mmol/lHDLcholesterolquartiles,mean糖尿病患者心血管疾病特异性增加在MRFIT研究中研究多种危险因素对心血管死亡率的影响。在研究中总胆固醇5.2mmol/l，吸烟、收缩压超过120mmHg被确定为危险因素。甚至在无任何危险因素的糖尿病患者，心血管死亡率高于无危险因素的非糖尿病患者。结合各种危险因素糖尿病和非糖尿病患者心血管死亡率均增加，而糖尿病组更高一些。糖尿病特殊的危险因素是什么？在UKPDS研究中，3055名2型糖尿病患者随访7.9年,11%的患者出现心肌缺血或心绞痛。这些患者在研究开始时无心血管疾病。这些研究者确定该人群危险因子变化后：LDL-胆固醇升高，HDL-胆固醇降低，血压升高、高血糖和吸烟。减少危险因素将减少心血管疾病危险。根据这些发现减少2型糖尿病，降低LDL胆固醇是降低冠心病的重要措施。在另一人群研究，4549名美国印地安人，年龄在45~74岁2034名糖尿病患者心血管疾病与危险因子的关系。所有参与者在研究开始时无心血管疾病，平均追踪4.8年。致命和非致命心血管疾病的危险率从最低到最高逐步增加，对于LDL胆固醇四部分，LDL胆固醇（1.8mmol/l）和第二位（2.53mmol/l）之间，危险高于37%（图3）。相反心血管危险随HDL-胆固醇升高逐步降低（Fig.3）。作者总结LDL-胆固醇增加0.26mmol/1心血管危险增加12%，HDL-胆固醇每降低0.26mmol/l，心血管危险增加22%。小，密LDL糖尿病血脂异常包括一系列异常，除HDL，LDL胆固醇外，血甘油三脂也升高。餐后高脂血症，小密LDL（LDL-显型模式B）占优势，加上HDL-胆固醇（小密HDL占优势）降低。对于心血管疾病，小，密LDL是最危险的因素，并具有高度致动脉粥样硬化作用。同样高甘油三脂/低HDL-胆固醇也与此有关，LDL-显型模式B，较高的甘油三脂更为常见。但不是线性，而是曲线的关系（图.4）。Fig.4.CumulativedistributionofadjustedTGlevelsbyLDLphenoFig.4.CumulativedistributionofadjustedTGlevelsbyLDLpheno-typeAou①nbaijS5a)>lro-nEn。大多数糖尿病患者甘油三脂的处于LDL-显型模式B水平。有一项研究证实在2型糖尿病，小密LDL的主导地位是StrongHeartStudy.它显示LDL逐步降低根据糖尿病状态从正常到糖耐受损伤、发展到糖尿病。这种联系妇女比男性更明显(Fig.5).Fig.5.Fig.5.LDLsizebydiabeticstatusandgendeiuLDLprofileSmallTdenseLIAdaptedfromSyvanneLDLprofileSmallTdenseLIAdaptedfromSyvanneM,TaskinenM-RL^ncot1997;35。:副20-si23Fig.6.ProposedmeclianismsforgenerationofsmalLd已口交LDL.这也许是糖尿病患者中妇女失去性别特殊的心保护的原因。小、密LL主要通过以下机制产生：由于甘油-富脂蛋白升高，VDL和乳糜微粒长期保留在循环中；它使胆固醇酯转运增加，导致甘油三脂-富LDL。这些是通常在2型糖尿病升高的酶-肝脂酶的底物。这个过程的终产物形成小、密的LDL(Fig.6).小、密LDL是动脉粥样硬化的标志，更容易氧化和结合于动脉壁蛋白多糖，在健康男性它也是内膜层厚度(IMT)独立的证明和冠心病独立的提示物。小密LDL也与内皮功能紊乱有关，特别对糖尿病患者。小密LDL的大小与2型糖尿病患者流动参与扩张有关。独立于其他脂质变化，如身体质量指数(BMI)HbA]c内膜层厚度、血压和总血浆过氧化自由基诱捕能力(theplasmatotalperoxylradicaltrappingcapacity(TRAP)。因此小密LDL似与称为内皮功能紊乱的血管非常早损伤有关。5.HDL变化在糖尿病脂血症异常不仅HDL-胆固醇浓度降低，而且它的构成和分布也发生改变。趋向于较小HDL-颗粒和HDL2减少。2型糖尿病HDL的改变通过2种途径发生：甘油三脂升高，脂蛋白脂酶和肝脂酶间的比例降低。亮者导致HDL组分随循环中HDL的分解代谢率增加而调制。该过程导致HDL降低。这看起来非常简单，实际上非常复杂，因为还包括其他因素，如载脂蛋白M和AII(apoA-I,apoA-II),磷

脂转运蛋白(PLTP),肝脂酶(HL),胆固醇酯转运蛋白(CETP),脂蛋白脂酶(LPL)和卵磷脂胆固醇acyl转移酶(LCAT)(Fig.7)。其中一些因子受胰岛素抵抗调制。TransferofCERemodeiliingofTransfergfPLsFormatioriofprebEsterificationoffreecholesterolActivationofphospholipasePromotesconversionofHDLaTransferofCERemodeiliingofTransfergfPLsFormatioriofprebEsterificationoffreecholesterolActivationofphospholipasePromotesconversionofHDLatoHDL3LigandforHDLreceptorHDLandHDLjHydrolysisofTRLsTransferofPLsandaposLigandsforHDLreceptorHydrolysisofTRLsTransferofPLsandaposFig.7.Enzymes,transferproteinsandapolipoproteinsregulatingmetabolismofHDL.6,结论三个主要脂蛋白颗粒引起动脉粥样化：小密LDL；小密HDL；由于甘油三脂富脂蛋白引起的胆固醇酯富残留物，所有这一些成分在糖尿病患者均升高。此外由于脂颗粒成分变化，正常脂浓度的糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生动脉粥样硬化。这成为推荐糖尿病患者应该将LDL-胆固醇降低到低于2.6mmol/l，甘油三脂降低到2.3mmol/1以下,HDL-胆固醇升高到1.2mmol/l以上的基础。StudyDrugNo.CHDRiskReduction(overall)CHDRiskReduction(diabetes)PrimaryPreventionAFCAPS/TexCAPSLovaslalin239-37%T3%SwgFidc/yPreventionCAREPravastatin586-23%-25%(P^0.05)4SSimvastatin202-32%-55%(P=0.002)LIPIDPravastatin782-25%-19%4S-ExtendedSimvastatin483-32%-42%[P=0g)Ad^pledfromDownsJRmtalJAMA1990;279(20);1615-16^;Rgm后K乏alDikiesSre1997;2O(4);614-620;GoldbergRBetalCjrcufatiof]1]99fi：98.25l3-2519:T加Long-Termilnien^ntoriwithPravastallnDisease(LIPID)StudyGroupNEng口蜘1998:339(19);1349-U57;Haffn