足剂量arb对降压及靶器官保护的应用探讨

足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨1可编辑版2013年11月12日AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议2013年12月17日ASH/ISH

社区高血压管理临床实践指南2013年-新的高血压指南/建议相继发布2013年12月18日

JNC8

美国高血压指南2013年6月15日ESH/ESC动脉高血压管理指南2014年1月加拿大高血压教育计划CHEP建议2可编辑版JNC8指南：高血压治疗策略的转变策略定义描述A起始1种药物，用至最大剂量，然后加用第2种药物若起始治疗血压无法达标，增加至最大剂量使血压达标若使用单药最大剂量无法使血压达标，则加用第2种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，并且将第2种药物滴定至最大剂量使血压达标若采用2种药物联合治疗血压不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标B起始1种药物，用至最大剂量前加用第2种药物起始1种药物，然后在第1种药物增加至最大剂量前联合第2种药物，然后将两种药物均滴定至最大剂量使血压达标；若血压仍不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标C起始2种药物，自由联合或单片复方制剂均可同时起始2种药物，自由联合或单片复方制剂均可。一些小组成员建议当收缩压＞160和/或舒张压＞100mmHg时起始≥2种药物联合治疗若采用2种药物联合治疗血压不达标，则加用第3种药物(噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI或ARB)，避免联合使用ARB和ACEI。并且将第3种药物滴定至最大剂量使血压达标推荐足剂量单药治疗高血压JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.3可编辑版JNC8指南：血压管理流程图

≥18岁的成人高血压患者所有年龄伴CKD，伴或不伴糖尿病年龄

≥60岁所有年龄伴糖尿病，无CKD年龄<60

岁进行生活方式干预(贯穿血压管理全程)基于年龄、糖尿病和CKD等伴发情况设定目标血压，并开始降压药物治疗伴糖尿病或CKD目标血压<140/90mm

Hg目标血压

<150/90mm

Hg目标血压<140/90mm

Hg目标血压<140/90mm

Hg非黑人黑人起始应用ACEI或ARB，单用或与其他类药物联用起始降压治疗，单用或联用噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB起始降压治疗，单用或联用噻嗪类利尿剂或CCB选择一种药物滴定策略A.

第1种药物用至最大剂量，然后加用第2种药物

B.

第1种药物增至最大剂量前加用第2种药物C.

起始2种药物，自由联合或单片复方制剂治疗所有人种一般人群(无糖尿病或CKD)JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.4可编辑版JNC8推荐氯沙坦目标剂量为100mgJAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427PublishedonlineDecember18,2013.基于充分的循证医学证据，ARB被JNC8推荐为起始治疗用药JNC8明确推荐氯沙坦降压治疗目标剂量为100mg5可编辑版ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南JHypertens.2014Jan;32(1):3-15Thesedrugsdonotappeartohavedose-dependentside-effects,soitisperfectlyreasonabletostarttreatmentwithmediumorevenmaximumapproveddoses.ARB类药物的副作用似乎不具有剂量依赖性开始治疗时就使用中等甚至是最大批准的剂量的ARB是完全合理的推荐氯沙坦的常用剂量是50-100mg/天6可编辑版最新队列研究：大剂量氯沙坦不增加风险Hypertension.publishedonlineFebruary17,2014;组中剂量vs低剂量aHR(95%CI)高剂量vs中剂量aHR(95%CI)奥美沙坦(n=10370)整体队列1.18(1.04‐1.34)1.20(1.05‐1.37)合并心血管疾病者1.62(1.21‐2.17)1.40(1.03‐1.90)合并CKD者0.77(0.51‐1.14)1.44(0.99‐2.10)氯沙坦(n=8656)整体队列1.06(0.96‐1.19)0.86(0.77‐0.97)合并心血管疾病者1.14(0.95‐1.36)0.86(0.71‐1.04)合并CKD者1.25(0.96‐1.63)1.10(0.83‐1.47)缬沙坦(n=16004)整体队列1.24(1.12‐1.37)1.43(1.30‐1.58)合并心血管疾病者1.58(1.32‐1.89)1.63(1.36‐1.94)合并CKD者0.71(0.55‐0.91)1.06(0.84‐1.33)大剂量奥美沙坦和缬沙坦增加风险2014年2月17日Hypertension杂志在线发表了加拿大学者进行的一项队列研究。此项回顾性队列研究共纳入45185例接受ARB治疗的糖尿病患者，其中10370例(23%)接受奥美沙坦治疗。对社会经济背景特征、共病、实验室数据、药物应用、医疗保健应用和奥美沙坦治疗倾向进行校正之后，利用时间依赖性Cox模型计算危险比。主要终点为全因住院或全因死亡。7可编辑版RAS抑制剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngII生物效应ACEACE=血管紧张素转换酶;Ang=血管紧张素ACEIsARBAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

ClinJAmSocNephrol2006;1:221–88可编辑版不能完全抑制RAAS活性

使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAAS的活性。Nephrology2010;15:57–60.9可编辑版ARB靶器官保护存在剂量依赖性ELITEII平均剂量41mg

OPTIMAAL平均剂量45mg

LIFE平均剂量82mg

RENAAL平均剂量86mg

阳性结果中性结果系列研究提示：ARB类药物的保护作用与剂量相关HEAAL研究氯沙坦50mgvs150mg阳性结果10可编辑版氯沙坦LIFE研究被JNC8多次引用LIFE研究的证据级别被JNC8评为“GOOD”，并被多次引用subanalysesonthosewithIsolatedSystolicHypertensionISH患者亚组分析subanalysisofsubjectswithandwithoutclinicallyevidentvasculardisease有/无临床血管疾病患者的亚组分析patientswithahistoryofatrialfibrillation

有房颤病史的患者innon-smokinghypertensivepatientswithleftventricularhypertrophy非吸烟的LVH患者onstrokeinpatientswithisolatedsystolichypertensionandleftventricularhypertrophy对ISH患者脑卒中的影响inpatientswithdiabetes,hypertension,andleftventricularhypertrophy

糖尿病患者albuminuriapredictcardiovascularoutcome蛋白尿预测心血管预后圆形：主要终点

三角：次要终点

绿色：有统计学差异且对氯沙坦有利

黄色：0.05<p<0.1白色：p>0.1JNC8SupplementSupplementto2014Evidence-basedguidelineforthemanagementofhighbloodpressureinadults:reportbythepanelappointedtotheEighthJointNationalCommittee(JNC8)11可编辑版LIFE研究中50%患者使用氯沙坦100mg药物剂量氯沙坦阿替洛尔50mg434(9%)436(10%)50mg含氢氯噻嗪在内的其它治疗*844(18%)930(20%)100mg含或不含氢氯噻嗪在内的其它治疗*2284(50%)1979(43%)中断研究药物1043(23%)1243(22%)平均剂量82mg79mg*排除ACEI，ARB，β-受体阻滞剂Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.12可编辑版可否使用科素亚®100mg，使其降压和保护作用最大化？13可编辑版科素亚®100mg强效降压14可编辑版科素亚®100mg强效降压一项在健康人群中进行的氯沙坦剂量-反应研究显示：氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性，100mg降压疗效最大平卧位直立位2.DoigJK,etal.JournalofCardiovascularPharmacology1993;21:732-738.

15可编辑版一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示：氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压科素亚®100mg强效降压氯沙坦50mg(n=87)治疗4周氯沙坦100mg(n=33)继续治疗4周针对所有患者针对未达标*患者血压自基线下降均值（mmHg）P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001*治疗4周后血压>130/85mmHg；3.Pablos-VelascoPLetal.,JHypertens2002;20(4):715-719.16可编辑版科素亚®100mg强效降压一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周动脉疾病患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病或冠心病患者的血压氯沙坦100mg的使用比例为45.7%4.BonnerG,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981-990.SBPDBP血压自基线下降均值（mmHg）17可编辑版科素亚®100mg强效降压氯沙坦50/100mg治疗加用利尿剂治疗*基线血压：SBP160±13mmHg;DBP96±7mmHg*治疗6个月后血压：SBP137±8mmHg;DBP82±6mmHg5.Lozan

JV,etal.,NephroDianTransplant;2001;16[suppl1]:85-89.SBP/DBP自基线下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP达标率(＜90mmHg,%)一项在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研究显示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP达标18可编辑版一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦100mg与厄贝沙坦300mg降压幅度相当科素亚®100mg强效降压6.ADangetal.JournalofHumanHypertension.2006;20:45-5019可编辑版科素亚®100mg强效降蛋白尿20可编辑版科素亚®100mg强效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预测因素21可编辑版科素亚®100mg强效降蛋白尿一项在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性肾功能不全患者中展开的为期3.7年的研究显示：氯沙坦100mg与氯沙坦50mg相比更显著降低蛋白尿7.HouFF,etal.JAmSocNephrol2007;

18:1889-1898.蛋白尿的变化贝那普利常规剂量组(n=90)贝那普利倍增剂量组(n=90)氯沙坦常规剂量组(n=90)氯沙坦倍增剂量组(n=90)第1组vs

第3组P<0.05第2组vs第4组P<0.05

22可编辑版科素亚®100mg强效降蛋白尿RENNAL研究亚洲人群亚组显示：氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿47%P=0.001时间(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020

蛋白尿较基线值的中位改变(%)安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗8.ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.23可编辑版科素亚®100mg强效降尿酸24可编辑版尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素高血压、CVD、CKD的危险因素新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病变之间的纽带血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率，并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素尿酸增加与卒中独立相关科素亚®100mg强效降尿酸9.AdelE.Berbari.ESHUpdateonHypertensionManagement.2010.25可编辑版科素亚®100mg强效降尿酸一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgP＜0.05P＜0.05血尿酸水平较基线改变均值（μmol/L）10.GregoireWurzneretal.Journalofhypertension.2001;19:1855-186026可编辑版一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平科素亚®100mg强效降尿酸氯沙坦厄贝沙坦P＜0.0016.ADangetal.JournalofHumanHypertension.2006;20:45-5027可编辑版科素亚®100mg强效降尿酸一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示：氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平氯沙坦缬沙坦P=0.0111.Rushetal.CLINICALTHERAPEUTICS.2001;23(8):1166-117912周后血尿酸水平较基线改变均值（mg/dl）28可编辑版科素亚®100mg强效靶器官保护作用29可编辑版LIFE研究：

氯沙坦显著降低心血管复合终点风险

风险降低13.0%p=0.021风险人数氯沙坦4605 452444604392 431242474189 41124047 38971889901阿替洛尔

4588 4494441443494289420541354066399238211854876阿替洛尔氯沙坦612182430364248546066024681012ARR:13.0%,p=0.021URR:14.6%,p=0.0091416百分率（%）LIFE研究显示：氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合终点发生的风险达13%12.Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.30可编辑版RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险RENNAL研究显示：氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达28%月ESRD发生率（%）0122436480102030安慰剂 762 715 610 347 42氯沙坦 751 714 625 375 69风险降低

28%P=0.00213.BrennerBMetalNEnglJMed2001;345(12):861–869.RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg31可编辑版氯沙坦100mg是降压疗效

与肾保护的最佳使用剂量50**#******＃＃时间（周）P<0.05vs基础值＃P<0.05vs前一剂量较基线改变(%)100150500014.LavemanGD,etal.AJKD2001;38:1381-4一项剂量应答研究显示：氯沙坦100mg是降压疗效与肾保护的最佳剂量32可编辑版与其他ARB相比，

氯沙坦100mg降压和保护剂量一致高血压降低左心室肥大患者卒中风险2型糖尿病肾病患者氯沙坦50-100mg50-100mg50-100mg缬沙坦80-320mg/d没有适应症没有适应症坎地沙坦8mg没有适应症没有适应症厄贝沙坦150-300mg没有适应症300mg替米沙坦40-80mg没有适应症没有适应症根据美国说明书15.Adv

Ther2010;27:257-8433可编辑版科素亚®100mg安全性如何？34可编辑版科素亚®100mg起始治疗耐受性良好一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10-14周的研究显示：氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发生4.Bonner

G,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981–99035可编辑版大剂量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究显示：氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低氯沙坦

150mg氯沙坦

50mg平均随访时间(年)*4.74.7脱落率(%)28.327.3因不良事件脱落率(%)7.77.0平均剂量(mg/天)**128.945.6*随访时间=从分组到研究结束或首要终点出现**包括脱落药物16.KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–4836可编辑版足剂量氯沙坦治疗心衰的结果

HEAAL研究37可编辑版HEAAL研究设计筛查开放调整随访2周50mgqd100mgqd50mgqd+P1周1周(1周)氯沙坦12.5mg-25mgqd随机化50mgqd+P50mg组150mgqd150mg组Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.38可编辑版患者随访时间及药物用量氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)中位随访时间(年)*4.74.7停药(%)28.327.3因不良反应停药(%)7.77.0平均剂量(mg/日)**128.945.6*随访=从随机分配到研究结束或达到终点时的时间**包含不用药时间Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.39可编辑版主要研究终点主要终点：

全因死亡或因心力衰竭住院次要终点：

所有原因导致的死亡或因心血管疾病住院Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.40可编辑版研究结果：全因死亡或因心衰入院氯沙坦150mg与50mg相比，降低全因死亡或因心衰入院的风险达10%

(p=0.027)01234501020304050首次事件发生的患者百分比（%）氯沙坦50mg氯沙坦150mg氯沙坦150mg氯沙坦50mg有风险的患者数Hazardratio:0.90,p=0.02716461683

14211492

12751343

11261205

644711

Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.41可编辑版研究结果主要终点和重要的次要终点及组分氯沙坦150mg(N=1921)氯沙坦50mg(N=1913)HR(95%CI)P值例数发生率*例数发生率*全因死亡或因心衰入院82811.188912.40.90(0.82-0.99)0.027全因死亡或因心血管疾病入院103715.6108517.00.92(0.85-1.01)0.068全因死亡6357.66658.20.94(0.84-1.04)0.24因心衰入院4506.05037.00.87(0.76-0.98)0.025因心血管疾病入院76211.582612.90.89(0.81-0.98)0.023Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.*每100患者-年42可编辑版研究结果：NYHA分级的变化p=0.015p=0.013排除死亡病例包含死亡病例Konstam

MA,etal.,Lancet2009;374:1840–48.43可编辑版

HEAAL研究中国亚组分析44可编辑版患者分布随机选择了545名中国患者，共有510名（93.6%）患者完成所有终点的随访，结束日期为死亡日期或终点截止日期，与总组类似（97.1%）。患者分布在两个患者人群中类似。中国人群的平均（中位）随访时间为4.2（4.8）年，而总HEAAL组为4.3（4.7）年。中国患者中，有282名（51.7%）完成研