糖尿病肾病的病因、发病机制及生理病理

糖尿病肾病的病因、发病机制及生理病理什么叫糖尿病肾病？广义糖尿病肾病

感染性病变大血管病变肾盂肾炎肾乳头坏死血管性病变微血管病变结节性硬化渗出性硬化弥漫性硬化肾动脉硬化肾小动脉硬化狭义糖尿病肾病病理---主要是糖尿病性肾小球硬化糖尿病肾病占尿毒症原发病的1/3糖尿病肾病－－糖尿病第一大并发症尿毒症糖尿病肾病糖尿病糖尿病肾病糖尿病引起的尿毒症并肾移植糖尿病肾病发病率糖尿病肾病糖尿病肾病尿毒症

DN患病率和发病率

30年内发生DN的累积率可高达40％10年内出现微量蛋白尿则在20％～25％1型糖尿病2型糖尿病糖尿病肾病发病率糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病年龄血糖水平病程

糖尿病类型

糖尿病肾病的病因遗传因素代谢与血液动力的影响肾小球滤过屏障功能改变蛋白质的非酶糖化1.2.3.4.多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱高血压对DN的影响激素和细胞因子其它介导因子5.6.7.8.DN的发病机理(一)尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境因素相互作用的结果1.遗传因素：有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞 中有33－83％发生DN而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有 10－17％发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因 多态性可能有关联

DN的发病机理(二)2.代谢紊乱A 1.高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)下降速度快； 2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管病变少;3.也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防止DM发生DN

DN的发病机理(三)B 脂代谢紊乱 高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小 球硬化的发展。有证据显示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率减低C高血压 促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血 压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍 血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间 血压不降可使GFR下降速率加快

DN的发病机理(四)4.肾脏血流动力学改变在DN发展上起重要作用在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤过率增高20－40％。肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。

DN的发病机理(五)已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1)高血糖2)高蛋白摄入3)肾体积增大，致滤过面积增大4)血管活性物质如血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)、NO、心钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等

DN的发病机理(六)肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发 展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿 发展至肾功能不全

DN的发病机理(七)5.细胞生长因子由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部 细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定作用，例如：转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、AngⅡ,ET(内皮素)和前列腺素等可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化

糖化终末产物肾小球高滤过肥厚氧化应激糖尿病肾病PKC↑多元醇通路活性↑TGF-βAng-ⅡGH/IGF-ⅠNO白介素高血压、高血脂、吸烟遗传糖尿病肾病的发病机制高血糖

发病机制高血糖毒性非酶性糖基化山梨醇旁路活性氧化应激自由基过多高血压肾小球血流动力学细胞内信号PKCMAPKAP-1NFκB生长因子、细胞因子细胞外介质增加血管通透性蛋白尿肾功能￬++非酶性糖基化AGE核酸铰链基因改变细胞外间质铰链基膜变化（增厚）内皮细胞平滑肌细胞系膜细胞血管通透性细胞增生间质增生肾小球硬化单肾小管GFR肾小球血流跨肾小球压总肾GFRRPF肾小管流率肾系膜增殖间质硬化肾小管通透性细胞外介质增加肾小管硬化剪切力内皮细胞细胞因子局部生长血管反应性变化肾系膜细胞肾小球血流动力学单肾小管GFR肾小球血流跨肾小球压总肾GFRRPF肾小管流率肾系膜增殖间质硬化肾小管通透性细胞外介质增加肾小管硬化剪切力内皮细胞细胞因子局部生长血管反应性变化肾系膜细胞肾小球血流动力学正常白蛋白尿（5.5nm）(35mmHg)微量白蛋白尿（5.5nm）(45mmHg)大量白蛋白尿（10-20nm）(45mmHg)-+--