ARB在糖尿病肾病中的应用

ARB在糖尿病肾病中的应用张训南方医科大学南方医院肾脏病应用ACEI和ARB的依据完整肾单位学说（Bricker）因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾单位发生适应性生理反应，以代偿丧失的功能，代偿反应需完整的球管平衡，为此，Bricker提出了完整肾单位学说。当肾单位受到损害或丧失后，肾功能的维持是靠完整肾单位的过度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑共同途径理论（Brenner）不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶段后均通过共同途径发展到ESRD。当部分肾单位丧失后，存活肾单位产生适应性反应，开始时增加SNGFR，久之导致肾小球硬化和肾小管萎缩。肾单位进一步丧失，形成恶性循环。其中最重要的中间介质是AⅡ、ET和TGF-β各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重低慢性肾血管扩张（入球小动脉）糖尿病高蛋白饮食肾小球内高压内皮细胞损伤释放血管活性物质、生长因子和细胞因子活化凝血和血小板诱生因子（PDF）系膜细胞损伤↑大分子物质堆积释放生长因子清除缺陷收缩缺陷上皮细胞损伤通透选择性降低蛋白尿小管细胞蛋白堆积小管间质炎症反应肾小球炎症微血栓GBM增厚系膜细胞增殖系膜扩张系膜溶解小管间质纤维化肾小球硬化肾病进展的各种途径及其作用肾病进展中AngⅡ的作用血管收缩促进其他血管收缩物质的表达（ET）和抑制血管舒张物质（NO、ANP）加重血管收缩肾小球内高压、高灌注、高滤过通过血流动力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制Nephrin）增加小管对蛋白质的摄取刺激或抑制小管转运器（与剂量有关）刺激TGF－β刺激肾小球和肾小管生长（增殖、肥大）诱生促炎症细胞因子和趋化因子（IL-6、IL－8、骨调素、RANTES、MCP－1）生成氧自由基，活化NF－κB刺激成纤维细胞增殖促进淋巴细胞增殖上调内皮细胞黏附分子上调特异的脂蛋白受体早期

足量

长期

联合如何应用ACEI和ARB早期应用ACEI和ARB从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进行干预(KI2004，66：2109)早期应用I型糖尿病夜间高血压肾脏肥大GFR增高微量白蛋白尿广泛内皮细胞损伤出生体重低，肾小球数目减少肥胖腰－臀比值与GFR相关（男性≥0.9，女性≥0.8）早期应用2型糖尿病

高血压微量白蛋白尿（MAU）吸烟促进MAU的因素肥胖胰岛素拮抗高胰岛素血症伴肾小球滤过增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖发生MAU的病理生理机制高胆固醇血症增加白蛋白尿、GFR下降快口服避孕药和激素替代治疗滤过分数增加尿白蛋白排泄增加夜间高血压在I型糖尿病中的意义LurbeE，etal.NEJM2002，347：797资料74例1型糖尿病病人，24h血压均正常观察63.0±9.3月后，14例（19%）UAE自11.6±8.5增至108.7±8.5mg/24h（P＜0.001），维持UAE在正常范围的时间为27.8±16.0月61例（81%）观察66±21月，UAE仍在正常范围（11.8±7.9至14.0±7.8mg/24h）两组病人年龄、性别、BMI均无差别表1发生微量白蛋白尿病人的特点（M±SD）初检P终检P特微MAU(n=14)NAU(n=61)MAU(n=14)NAU(n=61)HbAC1(%)10.7±1.79.2±1.60.0110.2±2.38.4±1.3＜0.001BP（mmHg）HR（次/min）日间（8a.m-10p.m）SBP123.1±10.0119.0±8.80.13124.0±10.3119.6±7.40.17DBP76.6±6.872.7±6.40.0276.2±4.072.7±5.80.02HR91.1±12.084.5±9.40.0791.2±10.581.1±11.00.007夜间（午夜-6a.mSBP109.9±11.3106.0±8.80.16114.9±11.7106.4±14.80.007DBP62.9±7.359.5±5.70.1366.4±7.860.1±6.50.005HR70.5±9.973.5±12.10.4875.9±11.367.5±7.00.003AbnormalNocturnalPatternNormalNocturnalPatternRatioofNighttimetoDaytimeSystolicPressure初检时夜间与日间SBP比值，≤0.9为正常根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，Kaplan-Meier曲线，夜间血压正常者比不正常者低70%结论夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前日夜间血压均正常者很少发生微量白蛋白尿夜间血压增高在发生糖尿病肾病中具有关键作用，可能是发展成糖尿病肾病的标志夜/日SBP比值≤0.9发生微量白蛋白尿的阴性预期值为91%，危险性降低70%夜间血压增高者开始服用ACEI或ARBACEI防止ESRD

对REIN研究资料进行PostHoc分析

（RuggenentiP，JASN2001，12：2832）322例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治疗前的GFR分成3组，应用ACEI或非ACEI治疗，观察△GFR和ESRD的发生率在有无用ACEI组间的差别，平均随访时间31个月（21~49月）3组病例的基线数值参数GFR低GFR中GFR高常用ACEI常用ACEI常用ACEI例数（n）555256524661GFR(ml/min/1.73m2)范围10.5~32.713.6~32.632.7~50.633.0~50.850.9~101.051.7~100.9M±SD23.4±5.325.0±5.241.1±5.241.0±5.263.0±10.067.0±13.3临床参数年龄（岁）50.3±13.649.5±12.352.3±14.348.8±14.046.3±12.848.8±14.0男性（%）71%73%68%87%78%77%SBP（mmHg）147.4±17.0149.4±17.8146.1±18.9142.9±16.8143.5±16.0144.1±20.0DBP(mmHg)89.3±11.192.0±12.790.5±11.089.2±9.690.8±10.789.6±12.5MAP(mmHg)108.7±11.1111.2±13.2109.0±12.6107.1±10.790.8±10.7107.7±14.0诊断肾小球疾病(%)35%50%52%60%57%64%APKD或间质性肾炎(%)11%10%9%2%2%6%其他或不明(%)54%40%39%38%41%30%实验参数Scr（mg/dl）3.2±0.73.1±0.92.0±0.42.0±0.41.5±0.31.4±0.3Ccr(ml/min/1.73m2)29.4±9.231.0±12.546.8±11.848.3±12.467.5±15.771.1±19.1蛋白尿（g/24h）3.7±2.24.1±3.33.2±2.33.6±2.93.1±2.32.8±2.0总胆固醇(mg/dl)238.8±59.5237.9±54.0250.7±51.1243.8±68.0245.4±53.2247.0±83.0甘油三脂(mg/dl)192.8±126.0195.7±133.9174.4±94.4172.2±94.6168.9±96.6214.9±216.9钾（mEq/l）4.7±0.64.5±0.64.4±0.64.3±0.54.3±0.54.4±0.4结果3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后GFR的变化ACEI与非ACEI比较GFR低组△GFR降低22%GFR中组△GFR降低22%GFR高组△GFR降低35%0.49±0.080.38±0.060.58±0.120.45±0.110.48±0.120.31±0.09□Conventional■Ramipril△GFR（.ml/min/1.73sqm/month）结果3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率ACEI与非ACEI比较GFR低组ESRD发生率降低33%GFR中组ESRD发生率降低37%GFR高组ESRD发生率降低100%□Conventional■RamiprilINCIDENCEOFESRD（%）60.0%40.4%21.4%13.4%10.9%0.0%P＜0.01P＜0.05病人基线数值与治疗效果分析

△GFR斜率分析ESRD时间事件分析参数△GFRESRD年龄0.310.48性别0.170.08SBP＜0.00010.56DBP0.020.13MAP＜0.0010.71诊断0.370.32蛋白尿＜0.0001＜0.01GFR0.12＜0.0001总胆固醇0.080.92甘油三脂0.230.23ESRD危险下降率与治疗开始时间相关P＜0.0001结论早期应用ACEI可使肾功能稳定，防止透析肾功能衰竭进展速度与SBP和蛋白尿有关，与基础GFR无关ACEI对不同程度的GFR病人均可延缓肾衰进展，甚至在GFR10~30ml/min/1.73m2病人使△GFR下降速率降低22%，ESRD发生率降低33%。目前这类病人应用ACEI治疗者＜20%，GFR严重受损者只有11%~12%应用ACEI治疗用ACEI治疗1~3个月内肾功能迅速减退者停利尿剂足量应用ACEI或ARB全身与局部RAS的变化不一致ACEI抑制全身RAS时对肾脏RAS的影响很小肾内RAS呈局部性间隔状态。髓质比皮质的浓度高。细胞胞浆中有完整的AngⅡ是由于受体介导的内吞饮作用AngⅡ可通过弥散穿透到邻近细胞，甚至进入细胞核直接调节基因转录，这些均通过受体介导，已证实核膜有AngⅡ受体ACEI的肾保护剂量大于其降压剂量大剂量ARB逆转肾小球硬化与抑制PAI-1有关

（NaKamuraJASN1999，10：665A）

5/6肾切除大鼠，8周后肾活检测肾小球硬化严重程度（半定量SI0~4+）。然后分成ARB组（n=5）和对照组（n=7），治疗4周后处死，再观察肾小球硬化严重程度与肾活检时对照结果大剂量（4倍）ARB减慢肾硬化进展（两组SI分别增加17%vs227%，P＜0.001），且有2例SI分别降低55%和72%肾小球PAI-1染色（0~4+）在肾活检时ARB组（1.63±0.68）与对照组（1.14±0.18）相同（NS），但单个肾小球硬化程度与PAI-1密切相关（R2=0.734，P＜0.0001）处死时ARB组PAI-1染色无改变（1.32±0.52），对照组明显增加（2.54±4.3）肾小球硬化逆转者2例，PAI-1积分分别为0.16和0.08，明显降低，而进展延缓者为2.12±0.29老年（18个月）SD大鼠服用大剂量氯沙坦（5mg/kg/d）治疗6个月的效果对照组ARB组P值24月24月主动脉壁厚度比值(0－i)/00.14±0.0030.10±0.0050.0027蛋白尿mg/d390±51253±620.0017肾小球硬化指数（0～4＋）0.49±0.120.06±0.020.0082肾胶原含量（％）5.0±0.73.1±0.5＜0.05小管间质细胞凋亡（TUNEL积分）1.06±0.230.33±0.16＜0.05肾小球PAI－1染色0.90±0.070.57±0.15＜0.05长期应用ACEI或ARBGFR减退的中止点（breakpoint）

REIN随访研究（Lancet1998；352：1252

KI2003；64：194）蛋白尿≥3g/24h病人，再分成连续应用ramipril和常规治疗转为ramipril治疗两组，继续治疗2年结果连续用ACEI治疗36个月后GFR下降率达到1ml/min/yr，6例（1.1％）需透析治疗，而从常规治疗转入ACEI治疗者，14例（30％）进展至ESRD，但延迟5年，因此Schieppati提出应用ACEI后肾病进展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到肾保护的目的1/03234567891011121/0424578.06.04.02.0012010080604020蛋白尿g/dScrumol/L洛20mg/日氯100mg/日1762684262861940.674.373.6血压mmHgCRI病人应用足量ACEI与ARB后Scr、血压与蛋白尿的变化0.30203联合应用ACEI和ARB生成AngⅡ的两种途径ACE依赖途径胃促胰酶依赖途径

ACE与胃促胰酶各有其特异的抑制剂Circulation2001,14:750心脏生成AngⅡ80％以上依赖胃促胰酶途径血管生成An