噬血细胞综合征课件

噬血细胞综合征1噬血细胞综合征课件噬血细胞综合征（hemophagocyticsyndrome）也称噬血细胞淋巴组织细胞增生症，1979年首先由Risdall等报告

主要临床表现为

持续发热肝脾、淋巴结肿大肝功损害全血细胞减少凝血功能障碍2噬血细胞综合征课件分类原发性或遗传相关性噬血细胞综合征（pHPLHorhHPLH

primaryorhereditaryhemophagocyticlymphohistiocytosis,)继发性或获得性噬血细胞综合征（sHPLHoraHPLH

secondaryoracquiredhemophagocyticlymphohistiocytosis,)

3噬血细胞综合征课件原发性或遗传相关性是血细胞综合征pHPLHorhHPLH

家族性嗜血细胞综合征免疫缺陷综合征相关性Chediak-Higashi综合症格里塞利综合征：X性连锁淋巴增生综合征：

4噬血细胞综合征课件免疫缺陷综合征相关性Chediak-Higashi综合症：是一种吞噬细胞杀伤功能缺陷病,临床特征以眼与皮肤的部分白化、怕光、眼球震颤、易于感染为主要临床表现以及反发作的粒细胞减少为主.多形核白细胞浆中有嗜天青颗粒及巨大的溶梅体,必要时进行骨髓检查格里塞利综合征：常染色体隐性遗传的疾病，特征是皮肤色素脱失、银发、免疫缺陷、神经损伤X性连锁淋巴增生综合征：爆发性传染性单核细胞增多症伴有病毒相关的噬血综合征丙种球蛋白异常淋巴组织增生性恶性肿瘤

再生障碍性贫血血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿5噬血细胞综合征课件继发性或获得性噬血细胞综合征外源性因素（病原体、毒素）所致感染相关性内源性因素（组织损伤、代谢产物等）相关性

结缔组织性疾病——巨噬细胞活化综合征（MAS)恶性肿瘤——恶性淋巴瘤、急性白血病等相关性6噬血细胞综合征课件发病机制——遗传性HPS:基因异常分4类FHL-1——9q21.3-22的两个与细胞周期负调控相关的基因突变→Th1细胞分泌炎症因子下调障碍→巨噬细胞持续活化FHL-2——20%的患者存在穿孔素基因突变→细胞毒细胞（NK、CD8+、CD56+）表面缺少穿孔素表达→导致对某些病毒或细菌感染失控，促炎症细胞因子水平异常升高FHL3——17q25上Unc13基因突变→损伤了细胞毒性颗粒（溶解性颗粒）的出胞过程FHL4——6q24上STX11基因缺失→转运囊胞由细胞内区域至细胞表面功能障碍7噬血细胞综合征课件发病机制——免疫缺陷相关性CHS——为常染色体隐性遗传病，色素沉着不足伴HLH、T和NK细胞功能降低。由CHS1/LYST基因突变引起。患者CTL细胞中极化于免疫突触的巨型细胞毒性颗粒的分泌功能受损GS——为常染色体隐性遗传病。由于基因Rab27a缺陷，导致不能编码小的GTP酶，该酶与活化T细胞中细胞毒性囊胞出胞过程有关。并影响CTL和NK的活性。8噬血细胞综合征课件发病机制——免疫缺陷相关性XLP——XLP——是X性连遗传性免疫缺陷，当机体感染EB病毒后可发生不适当反应，大多数将发展成HLH。发生的分子基础是信号淋巴细胞激活分子相关蛋白突变，使得免疫细胞内的信号传到发生障碍。同时，这些相关蛋白也不能通过与信号淋巴细胞激活分子结合在NK细胞上，也就不能介导NK细胞发挥细胞毒性作用，从而损伤了杀伤被EB病毒感染的B细胞能力。9噬血细胞综合征课件发病机制——获得性噬血细胞综合征可能使体内的某些原因启动了免疫系统的活化机制所引发的一种反应性疾病。主要是活化的T淋巴细胞刺激巨噬细胞分泌超量的细胞因子，导致了细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞本身处于失去控制的活化状态，导致机体细胞免疫调节系统失控，TH1与TH2细胞比例失衡，TH1细胞过度活化→大量的IFN-r、IL-6、GM-CSF→CD8+T细胞、巨噬细胞活化→巨噬细胞吞噬功能增强→HLH10噬血细胞综合征课件发病机制——获得性噬血细胞综合征外源性因素（感染相关性）：病原体——病毒（EB、CMV、人疱疹病毒6、ADV、HSV、细小病毒、水痘-带状疱疹病毒、麻疹病毒、Q热病毒）、细菌、寄生虫、真菌等毒素内源性因素：组织损伤代谢产物风湿性疾病：MAS恶性疾病：恶性淋巴瘤急性白血病：治疗前、中可能并感染或无感染伴发得HLH11噬血细胞综合征课件家族性噬血细胞综合征发病年龄早，70％发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。12噬血细胞综合征课件症状体征症状多样，早期多为发热，发热持续，亦可自行退热肝、脾肿大，肝脾肿大明显，且呈进行性有的有皮疹，皮疹无特征性，常为一过性，往往出皮疹时伴高热。淋巴结肿大，约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。神经症状。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。13噬血细胞综合征课件实验室检查血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。14噬血细胞综合征课件实验室检查骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。15噬血细胞综合征课件实验室检查高细胞因子血症：在家族性HLH及继发性HLH的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL－2）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。16噬血细胞综合征课件实验室检查肝功能：转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血象：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在有肝受损时，其凝血酶原时间可延长。

17噬血细胞综合征课件实验室检查脑脊液：中等量的细胞增多（5-50×106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：家族性HLH常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。18噬血细胞综合征课件实验室检查影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。19噬血细胞综合征课件病理检查病理主要的发现是在单核-巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，吞噬最多的是红细胞，有时也吞噬血小板和白细胞。受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑。脊髓；此外，还可见于甲状腺、肺、心。肠、肾和胰腺。20噬血细胞综合征课件诊断标准发热超过1周，热峰≥38．5℃；肝脾肿大及肝功能异常全血细胞减少，累及≥2个细胞系，骨髓增生减少或增生异常；HB＜90g/L、PLT＜100×109/L、中性粒细胞值＜1.0×109/L高甘油三脂血症凝血功能障碍，血纤维蛋白原≤1．5g/L，噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%，或（和）累及骨髓、肝、脾。淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。21噬血细胞综合征课件临床表现诊断需满足上述5项标准以下两条异常也可提示HLH1、血乳酸脱氢酶（LDH）≥1000U/L或≥正常均值+3S2、血清铁蛋白≥1000ng／mL或≥正常+3s；22噬血细胞综合征课件临床表现有些不典型病例不符合上述标准如主要为脑膜受累及新生儿期发病者，发热则不明显而血细胞减少，高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度有些病人上述表现可能晚期才出现。起病时，有不少病人可以无脾大，甚至没有噬血细胞现象。23噬血细胞综合征课件鉴别诊断最容易混淆的是家族性HLH与继发性HLH，特别是与病毒相关性HLH的鉴别。因为病毒感染不但与病毒相关性HLH有关，在家族性HLH患者，也常有病毒感染，而且家族性HLH也常由病毒感染而诱发。家族性HLH为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。24噬血细胞综合征课件鉴别诊断一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HLH，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HLH。在2~8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。25噬血细胞综合征课件鉴别诊断恶性组织细胞病（恶组）鉴别二者在骨髓片上很难鉴别，但HLH要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。26噬血细胞综合征课件治疗化学疗法——常用的化疗药物有：VP-16（依托泊苷）：细胞毒性药物，为细胞调亡的诱导剂，对单核-巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强。是家族性HLH的首选药物。免疫治疗：皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞、机制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。环胞素：对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿类疾病并发HLH有效。丙种球蛋白：27噬血细胞综合征课件治疗方案选择感染相关性——根据具体情况适当选药，轻症患者单纯抗感染治疗，具备以下3项选用：激素/IVIG1、非遗传性2、年龄﹥1岁3、症状不严重继发于风湿性疾病的HLH：CAS/激素具备以下1项选用：HLH94方案1、遗传性HLH2、年龄﹥1岁3、非遗传性HLH，但症状严重4、非遗传性HLH，激素和IVIG疗效不好28噬血细胞综合征课件治疗方案选择国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）:一、早期治疗:

地塞米松VP161~2W10mg/m2/d150mg/m2Q2W3~4W5mg/m2/d150mg/m2Q1W,用至8W5~6W2.5mg/m2/d7~8W1.25mg/m2/d8W减量至停药。前8W每2周鞘内注射MTX和激素1次二、维持治疗（第9周）：VP16150mg/m2每2周用药1次地塞米松10mg/m2/d，每2周连用3天，环胞菌素5~6mg/kg/d口服，bid,共用1年。总疗程40W有神经症状者，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HLH，则在8周治疗后根据病情停止治疗。29噬血细胞综合征课件免疫抑制剂的应用原则如果是在应用免疫抑制剂时发生的HLH，则应停用免疫抑制剂。威胁生命的表现是难于控制的高热、进行性全血细胞减少、DIC及多器官功能衰竭，这些都是应用免疫抑制剂的指征。其治疗方案与家族性HLH相同。30噬血细胞综合征课件预后不经治疗的家族性HPS患者存活期约2个月，而在应用化疗后则大大改善了预后。有的患者经化疗后存活9年以上，但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HLH。31噬血细胞综合征课件预后有人对198例小儿感染相关性HLH进行了追踪。其中103例（52%）死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性血管内凝血（DIC）。3岁以下6例有3例死亡，而3岁以上的病例76例仅有29例死亡。l岁以下患病者，其预后极差，29例只有9例存活。由细菌引起者预后较好，EB病毒所致者预后最差，99例EB病毒所致者，死亡72例，其它病毒所致者，其病死率亦在50％左右。32噬血细胞综合征课件巨噬细胞活化综合征对MAS的认识：1976年Boone在美国第一届风湿病学会会议上首次描述了SOJIA死于肝功能衰竭1987年Still提出Still病具有淋巴结肿大、肝大、贫血三大特征，也可并发急剧的肝功能损害、血液系统受累、出血倾向等；至1993年Stéphan等将其命名为MAS；并发现了单核/巨噬细胞活化的证据，其表现与HLH相似。33噬血细胞综合征课件巨噬细胞活化综合征此后MAS命名被接受，并在2004年举行的国际组织细胞病协会第二次会议以及2005年美国血液病协会年会上将MAS单独描述有学者建议将其分类在继发性HLH下；分别确立了HLH指南性诊断标准，并提出了MAS的特殊性：即HLH诊断标准不一定符合MAS，以及治疗方法不完全相同。2006年在中华医学会召开的“MAS专题讨论会”上，多数专家认为，按目前国际标准，应将MAS暂定为“风湿性疾病的严重并发症”，以便与家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增多症（FHLH）以及感染、恶性肿瘤相关性HLH等继发性HLH区别。34噬血细胞综合征课件病因、诱因、发病机制：关于MAS的病因和确切机制还不大清楚，原发性或家族性HLH为免疫缺陷所致。尽管文献提到风湿病并发MAS的诱因不明，但合并SOJIA的MAS患儿自然杀伤细胞(NK细胞)功能相关基因多态性与原发性HLH极其相似，使其在感染时（尤其是病毒感染时）可迅速产生极相似的过度免疫应答表现，其严重肝损害、嗜血、中枢损伤均与AIDHLH相似，故获得病毒感染的证据很重要。35噬血细胞综合征课件病因、诱因、发病机制：正常的NK细胞在体内担负着重要的免疫监视、早期抗感染和免疫调节作用。SOJIA或MAS患者的NK细胞功能低下，穿孔素基因突变及表达下调，对CD8＋T细胞抑制能力减弱，CD8＋T细胞过度增生，大量释放炎症因子，巨噬细胞持续活化导致组织浸润和TNF-α、IL-1、IL-6释放，形成“细胞因子风暴”，导致内皮活化、脂肪酸受抑、凝血异常、重要脏器损伤、由SIRS或脓毒症迅速发展至多器官功能障碍综合征(MODS)、多器官功能衰竭(MOF)。36噬血细胞综合征课件临床表现发热：常为首发症状，表现为不可缓解的峰热，SOJIA多为弛张热。肝、脾、淋巴结肿大：程度不同，以肝、脾为主，淋巴结可在表浅或纵隔、腹腔。肝功能急剧恶化：可有恶心、呕吐、黄疸、肝酶迅速升高，并出现其他肝代谢功能紊乱。出血：皮肤、黏膜易出血，可表现消化道出血、弥散性血管内凝血(DIC)。中枢神经系统损害（儿童为50%~60%，成人未描述）：嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷。肺、心、肾受累：出现急性呼吸衰竭(ARF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)者少见，一旦出现临床表现严重。

37噬血细胞综合征课件实验室检查末梢血细胞减少血肝酶短期迅速升高凝血功能异常TG、低密度脂蛋白(LDH)升高,血钠、白蛋白降低ESR降低或先高后突然降低或正常sF明显升高为本病特点之一，是巨噬细胞活化的标志，也是监测病情、判断疗效和预后的指标组织病理学：骨髓、淋巴结或肝脾活检可见分化完好、极度活跃、吞噬了血细胞（红细胞、粒细胞和血小板）的吞噬细胞。MAS早期一旦发现上述变化，对诊断十分有意义，但检查结果为阴性时不能排除MAS或HS。

38噬血细胞综合征课件诊断从20世纪90年代至今已有许多诊断标准出现，但目前国内外尚无普遍被接受的指南或诊断标准，仍建议沿用国际Ravelli指南标准,即借用HLH和SOJIA并发MAS的诊断标准。应特别注意以下几方面：第一，MAS是SOJIA的特殊并发症，目前虽借用HLH标准，但不完全适合于MAS①诊断MAS一定要具备特定的基础病（自身免疫性疾病）+MAS特征；②MAS早期骨穿无吞噬血细胞，由于末梢血白细胞、PLT与纤维蛋白原(Fib)较高，所以血象及凝血功能达不到HLH标准，若套用会延误MAS诊断；③活动性SOJIA本身sF非常高，所以合并MAS时，sF水平较HLH时高数倍；④感染是重要诱因；⑤MAS可首发，原发病在随访中确诊，因部分患者治疗原发病后症状可缓解，故应重视原发病诊断；⑥单一部位的组织学检查阴性不能除外MAS。39噬血细胞综合征课件诊断第二，充分认识MAS（AIDHLH）与HLH的不同点。家族史一般无，遗传病病情轻重不一重者易出现中枢紊乱有基础病活动风湿病(自体免疫性疾病)肝大较突出脾大较突出实验室WBC<4.0×109/LWBC<10×109/LPLT≤262×109/L