固体分散体的类型课件

第十一章固体分散体、包合物和微粒第十一章固体分散体、包合物和微粒1第一节固体分散体一、概述1.含义固体分散体：soliddispersion，药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，也称固体分散物。固体分散体是一种制剂的中间体。第一节固体分散体一、概述22.意义（目的、特点）增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；控制药物释放（速度、部位）；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；液体药物固体化；利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，增加药物的稳定性。固体分散体可作为“中间体”，制成各种剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、软膏、注射剂，还可直接制成滴丸。药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象2.意义（目的、特点）3缺点：载药量小；物理稳定性差；工业化生产困难缺点：4药物固体分散体颗粒片剂胶囊加工颗粒药物固体分散体颗粒片剂胶囊加工颗粒5二、载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性PEGPVP表面活性剂类有机酸类糖类、多元醇类ECEudragitRL、EudragitRS脂质类CAP、HPMCP、CMECEudragitL、EudragitS二、载体材料常用载体材料水溶性难溶性肠溶性PEGECCAP、61.水溶性载体材料PEG类常用PEG4000、PEG6000；

熔点低55~60℃；可显著提高药物的溶出速率；多采用熔融法；PVP类

熔点高265℃，常用溶剂法；易吸湿，制成的固体分散体对湿度敏感；常用PVP-k30;1.水溶性载体材料PEG类7表面活性剂类含聚氧乙烯基，泊洛沙姆188、SDS、Tween-80；载药量大；有机酸类枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸等材料溶于水，不溶于有机溶剂；表面活性剂类8糖类右旋糖酐、半乳糖、蔗糖；常于PEG类联合应用；醇类甘露醇、木糖醇、山梨醇适用于剂量小、熔点高的药物；尿素极易溶于水；多用于利尿类难溶性药物制备固体分散体；糖类92.难溶性载体材料纤维素类EC；溶剂蒸发法；用于缓释制剂；可在EC中加入致孔剂（HPC、PEG、PVP）调节释放速度；2.难溶性载体材料纤维素类10聚丙烯酸树脂类EudragitE、EudragitRL、EudragitRS；肠液中不溶，在胃液中可溶胀，溶剂蒸发法，缓释固体分散体的材料。也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等应采用熔融法制备聚丙烯酸树脂类113.肠溶型载体材料纤维素类

CAP、HPMCP、CMEC；

不溶于胃液，但均能溶于肠液中。可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体；也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释放，使制剂获得缓释的效果。3.肠溶型载体材料纤维素类12聚丙烯酸树脂类EudragitL、EudragitS多采用乙醇为溶剂，溶剂蒸发法制备；聚丙烯酸树脂类13三、固体分散体的类型1.速释型固体分散体载体为强亲水性原理（1）药物的存在状态增加药物的分散程度；分子分散>无定形分散>微晶分散三、固体分散体的类型1.速释型固体分散体14（2）载体的作用提高了药物的溶解度；提高药物的可润湿性；保证了药物的高度分散性；载体对药物的抑晶性；（2）载体的作用152.缓（控）释型固体分散体原理：3.肠溶性固体分散体载体为肠溶性载体2.缓（控）释型固体分散体原理：16四、制备方法1.熔融法过程：关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。适用于熔点低或对热稳定的药物和载体，PEG、枸橼酸、泊洛沙姆等可用此法制备滴丸。四、制备方法1.熔融法关键：由高温迅速冷却，大量晶核172.溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）过程：除去溶剂的方法：蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥等；2.溶剂法（共沉淀法、共蒸发法）过程：183.溶剂-熔融法药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。3.溶剂-熔融法药物溶于有机溶剂，与熔融的载体混合均匀，194.其它方法溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶剂的方法不是蒸发，而是喷雾或冷冻干燥研磨法：4.其它方法溶剂-喷雾（冷冻）干燥法：类似溶剂法，除去溶20五、固体分散体的验证固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查的首要项目。

溶出速率测定：热分析法：差示热分析法（DTA）、差示扫描量法（DSC）X射线衍射法IRNMR五、固体分散体的验证固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检21第二节滴丸1.含义：固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。（固体分散体制成滴丸）主要供口服。我国独有剂型；中药滴丸占>75%速效救心丸复方丹参滴丸第二节滴丸222.特点工艺方面设备简单、操作方便，工序少，生产成本低于同品种片剂的50%；主药在基质中分散均匀，溶散时限、含量、重量差异、外观稳定；药物损耗率低，适于贵重药品、易氧化、易水解、挥发性药物不需粉碎，车间无粉尘2.特点23剂型方面溶散时限短，5~15分钟；生物利用度高；稳定性高；体积小，重量轻，便于携带；舌下含服，起效快，生物利用度高；单个滴丸剂量小，含量准确，利用分量使用；改善眼、耳、鼻、牙的用药；剂型方面243.滴丸剂的种类速效、高效滴丸：水溶性基质，熔融法。如复方丹参滴丸（薄膜衣）起效时间较片剂快6倍；苏冰滴丸，药量减少一半，疗效不减。缓释、控释滴丸：氯霉素控释眼丸，规格2.5mg，每10天放一颗。3.滴丸剂的种类25包衣滴丸可包糖衣、薄膜衣溶液滴丸水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸，如洗必泰滴丸，消毒硬胶囊滴丸可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊栓剂滴丸氯霉素耳丸（7mg）、包衣滴丸26肠溶滴丸滴丸片：滴丸进行压片脂质体滴丸靶向滴丸肠溶滴丸274.基质含义水溶性基质：PEG类（PEG9300最佳、PEG4000、PEG6000）、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸钠、Polexamer188等非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等。混合基质国内常用PEG6000加适量硬脂酸调熔点。4.基质285.冷凝液要求：主药、基质不得溶于其中，密度得适中。水溶性：适用于非水溶性基质的滴丸。水、不同浓度的乙醇油性：二甲硅油、液体石蜡、液体石蜡、植物油、5.冷凝液296.滴丸的制备：滴丸机7.质量检查大小均匀、色泽一致，无黏连现象；应除去滴丸表面的冷凝介质；重量差异限度溶散时限：照“崩解时限检查法”。按片剂的装置，但不锈钢丝网的筛孔内径应为0.425mm；除另有规定外，取供试品6粒，按上述方法检查，应在30分钟内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。如有1粒不能完全溶散，应另取6粒复试，均应符合规定。以明胶为基质的滴丸，可该在人工胃液中进行检查。6.滴丸的制备：滴丸机30第三节包合物一、概述1.含义包合物：inclusioncompound,药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的非键型络合物（复合物）。（分子胶囊、分子胶束、分子包衣）主分子：包合材料，具包合作用的外层分子；具空穴客分子：包和过程是物理过程，不存在离子键、共价键或配位键等化学键；第三节包合物一、概述31包合物作为“中间体”，可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等。（1）增加药物的溶解度

（2）增加药物的稳定性

易氧化的或水解的药物2.包合的意义（目的、优点）包合物作为“中间体”，可进一步制成片剂、胶囊剂、注射剂等。232（3）液体药物粉末化（4）防止挥发性成分挥发（5）减少剌激

降低毒副作用（6）遮盖药物的臭味（3）液体药物粉末化33二、包合材料1.环糊精（CD）淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成；6（或7、8）个分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。立体结构为上宽下窄、两端开口环状中空圆筒形；空洞内部疏水二、包合材料1.环糊精（CD）34β-CD的结构β-CD的结构35环糊精包封药物的立体结构

伯羟基仲羟基环糊精包封药物的立体结构伯羟基仲羟基36固体分散体的类型课件37可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。β-CD空洞大小合适，水中溶解度为18.5g/L（限制其应用），最易从水中析出结晶，且随着温度升高溶解度增大。可吸收，无毒可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。38各种环糊精的性质各种环糊精的性质39

ß-CD在不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100溶解度（g/L）183780183256ß-CD在不同温度的水中溶解度2040608010018402.环糊精衍生物β-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改造”水溶性环糊精衍生物：

M-β-CD、HP-β-CD、葡萄糖基-β-CD增加难溶性药物溶解度疏水性环糊精衍生物：

E-β-CD用作水溶性药物的包合材料，降低溶解度，达到缓释。2.环糊精衍生物β-CD空穴合适，但溶解度太小，需对其“改41三、包合方法药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可。药物可先溶于有机溶剂。1.饱和水溶液法（共沉淀法、重结晶法）2.研磨法（捏合法）3.超声波法4.冷冻干燥法5.喷雾干燥法三、包合方法药物与CD共混于溶液，除去溶剂即可。药物42四、包合物验证相溶解度法测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。X射线衍射法热分析法：DTA、DSCIRNMR荧光光谱法四、包合物验证相溶解度法43第四节微粒一概述1.含义微型包囊技术：微囊化；药库型微球：若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球状实体。基质型微球(microspheres)和微囊(microcapsules)大小介于1～250μm，统称为微粒(microparticles)。第四节微粒一概述442.微囊的意义(1)掩盖药物的不良气味及口味(2)提高药物的稳定性：易氧化、对水敏感、易挥发(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化

2.微囊的意义(1)掩盖药物的不良气味及口味45(5)减少复方药物的配伍变化(6)控制药物释放速率(7)使药物浓集于靶区抗癌药微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等

微球一般制成混悬剂供口服、皮下植入或关节腔内注射，主要目的是缓释长效。另外，实现靶向(5)减少复方药物的配伍变化46国内上市产品：全氟丙烷人血白蛋白微球注射液注射用利培酮微球注射用醋酸奥曲肽微球注射用醋酸亮丙瑞林微球国内上市产品：47二、囊芯物和囊材（载体）1.囊芯固体、液体附加剂：稀释剂、阻滞剂、增塑剂等二、囊芯物和囊材（载体）1.囊芯48２．囊材(1)天然高分子材料常用，无毒、成膜性好明胶可生物降解，无抗原性；生物相容；Ａ(酸）、B（碱）型用量为20～100g/L。２．囊材可生物降解，无抗原性；生物相容；49阿拉伯胶常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等阿拉伯胶常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等阿拉伯胶常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20~100g/L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类：白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等阿拉伯胶常与明胶等量配合使用，阿拉伯胶常与明胶等量配合使50（2）半合成高分子材料毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易水解、不宜高温处理，临用现配。CMC-NaCAPEC、MC、HPMC（2）半合成高分子材料毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，易51（3）合成高分子材料生物不降解和生物可降解生物可降解：无毒，成膜好，可用于注射；有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇酸嵌段共聚物（PLA-PEG）等

PLA、PLGA（FDA已经批准）

（3）合成高分子材料生物不降解和生物可降解无毒，成膜好，52三、制备方法1.物理化学法（相分离法）原理：液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液相中析出。微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步。三、制备方法1.物理化学法（相分离法）53相分离法中的微囊化步骤示意图

a囊心物分散在液体介质中

b加入囊材

c囊材的凝聚沉积

d囊材的固化

相分离法中的微囊化步骤示意图

a囊心物分散54（1）单凝聚法高分子囊材（如明胶、CAP、CMC）溶液中，加入凝聚剂以降低囊材溶解度，使之凝聚成囊。药物分散在高分子溶液中，成乳剂或混悬；（药物应难溶于水）凝聚剂：强亲水电解质，硫酸钠、硫酸铵水溶液（盐析）；强亲水性非电解质，乙醇、丙酮（脱水剂）凝聚是可逆的；条件改变（如加水稀释），可恢复；需固化（硬化）（1）单凝聚法高分子囊材（如明胶、CAP、CMC）溶液中，加55注：此处明胶为A型明胶，加醋酸，调pH，可得到更小的球形囊，若调到碱性，则不能成囊，而析出大量粘稠块状物。B型明胶，不调pH，也能成囊。注：此处明胶为A型明胶，加醋酸，调pH，可得到更小的球形囊，56成囊影响因素明胶溶液浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；温度过高不能胶凝，降低温度可加速胶凝。固化剂（交联剂）必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来；使用甲醛作交联剂的最佳pH范围是8~9。否则用戊二醛；交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。成囊影响因素57固体分散体的类型课件58固体分散体的类型课件59固体分散体的类型课件60（2）复凝聚法指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH4.0~4.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。组合：明胶-阿拉伯胶、海藻酸盐-聚赖氨酸、海藻酸盐-壳聚糖、白蛋白-阿拉伯胶（2）复凝聚法指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，61二者均带负电二者均带负电调节pH，此时，明胶带正电，阿拉伯胶带负电二者均带负电二者均带负电调节pH，此时，明胶带正电，阿拉伯胶62（3）溶剂-非溶剂法囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），药物混悬或乳化于囊材溶液中，然后加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。药物对溶剂和非溶剂均不溶解（3）溶剂-非溶剂法囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），药物混悬或63（4）改变温度法不需加入凝聚剂通过控制温度成囊；常用EC作囊材，高温溶解，降低温度，溶解度降低，成囊；使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可减少微囊间的粘连。（4）改变温度法不需加入凝聚剂64（5）液中干燥法也称有机溶剂挥发法，将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶剂，囊材沉积而形成微囊。（5）液中干燥法也称有机溶剂挥发法，将药物均匀混悬或乳化于溶652.物理机械法喷雾干燥法：囊芯物分散在囊材溶液中，将此混合液喷雾，瞬间干燥流化床包衣法：囊心物流化，囊材溶液经喷嘴喷