萘丁美酮生产工艺规程

原料生产工艺规程文件编号SOP-MF-30-00XXX药业有限公司现行文件萘丁美酮生产工艺起草人：技术员 起草日期：审阅人：车间主任 审阅日期：审核人：质保经理 审核日期：批准人：总经理或总工批准日期：执行日期：分发部门：质量保证部2份、生产技术部2份、设备部1份TOC\o"1-5"\h\z一、 产品概述 3-4二、 物料规格质量标准 4-9三、 化学反应式和工艺流程图 9-11四、 生产工艺过程 12-13五、 技术安全与防水 13-19六、 中间体、半成品的质量标准和检验方法 19七、 综合利用与三废治理 20八、 操作工时与生产周期 20九、 劳动组织与岗位定员 20十、设备一览表 21十一、原料药动力消耗定额和技术经济指标 22十二、物料平衡 22十三、附页补充部分 22产品概述1.1产品名称：中文名、拼音名、英文名、化学名中文名：蔡丁美酮拼音名：Naidingmeitong英文名：NABUMETONUM化学名:4-（6-甲氧基-2-蔡基）-2-丁酮别名：蔡普酮，瑞力芬，蔡布美通,纳布美通，蔡美酮1.2结构式、分子式、分子量：结构式：分子式：C15H16O2分子量：228.291.3执行的标准： 《中国药典》2010年版二部1.4理化性质：性状：白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶；在水中不溶。熔点：熔点（中国药典1990版二部附录15页）为80-82°C。1.5药理作用本品为一种非酸性非甾体抗炎药，属前体药物，在肝脏内被迅速代谢为6-甲氧基-2-蔡乙酸（6-MNA）而起解热、镇痛、抗炎作用。1.镇痛解热的作用与蔡丁美酮的活性代谢产物抑制了炎症组织中的前列腺素合成有关。2.胃粘膜影响小：本品是一种非酸性、非离子性前体药物，在吸收过程中对胃黏膜无明显的局部直接影响；同时本品对胃粘膜生理性环氧合酶的抑制作用较小。因此本品引起的胃肠粘膜糜烂和出血的发生率较低。3.出血和凝血无影响：本品对健康志愿者的血标本，在体外进行诱导的血小板聚集作用无影响。1.6包装规格：20kg/桶包装材料：纸板桶储藏：遮光，密闭，在阴凉（不超过20度）干燥处。物料规格质量标准原辅料、成品的质量标准:品 名质量标准6-甲氧基-2-萘甲醛企业标准乙 醇《中国药典》2005版二部纯化水《中国药典》2005版二部2.1 6-甲氧基-2-萘甲醛质量标准:项目企业标准性状外观白色或微黄色结晶密度1.169g/cm3用途萘丁美酮中间体沸点340.2°Cat760mmHg分子式C12H10O2

熔点80-82°C检查规格25kg/纸板桶重金属5(ppm)含量测定““““““******2.2乙醇质量标准:项 目法定标准企业标准性状物理外观本品应为无色澄明液体本品应为无色澄明液体相对密度不大于0.8129不大于0.8129鉴 另U应符合规定应符合规定检查酸度应符合规定应符合规定水不溶性物质应符合规定应符合规定杂醇油应符合规定应符合规定甲醇不得过0.20%不得过0.20%易氧化物应符合规定应符合规定内酮和异丙醇不得过0.0008%不得过0.0008%戊醇或不挥发的易炭化物应符合规定应符合规定不挥发物不得过1mg不得过1mg2.3纯化水质量标准:项 目法定标准企业标准性 状本品为无色的澄明液体;无臭，无味。本品为无色的澄明液体；无臭，无味。检查酸碱度应符合规定应符合规定氯化物、硫酸盐与钙盐应符合规定应符合规定硝酸盐不得过0.000006%不得过0.000006%亚硝酸盐不得过0.000002%不得过0.000002%氨不得过0.00003%不得过0.00003%二氧化碳应符合规定应符合规定易氧化物应符合规定应符合规定

不挥物不得过1mg不得过1mg重金属不得过0.00003%不得过0.00003%微生物限度（细菌、霉菌和酵母菌总数）不得过100个/毫升不得过100个/毫升物料名称编号规格标准编号质量标准特殊要求包装规格项目指标硫酸二甲酯Y-02工艺77-78-1性状无色或淡黄色油状液体，易燃20kg/桶二氯甲烷Y-03工艺75-09-2性状无色透明易挥发液体，具有类似醚的刺激性气味。20kg/桶无水硫酸镁Y-04工艺7487-88-9性状白色块状20kg/袋无水碳酸钠Y-06工艺497-19-8性状白色结晶性粉末20kg/袋硼氢化钠Y-07工艺16940-66-2性状白色结晶性粉末20kg/袋乙醚Y-08工艺60-29-7性状无色易挥发的流动液体，易燃，有芳香气味。20kg/桶氯化亚飒Y-09工艺7719-09-7性状无色或淡黄色易挥发液体，具有强烈的窒息性气味。20kg/桶乙酰乙酸乙酯Y-10工艺141-97-9性状无色液体20kg/桶四乙基漠化铵Y-11工艺71-91-0性状白色结晶20kg/袋盐酸Y-12工艺7647-01-0性状透明无色或稍带黄色的强腐蚀性液体，有刺激性气味。20kg/桶6-羟基-2-萘甲醛Y-13工艺78119-82-1性状浅黄色结晶20kg/袋乙月青Y-14工艺75-05-8性状无色透明液体，有类似醚的异香。20kg/桶纸板桶Y-150400mmX600mm（高）纸桶内包装专用袋Y-150350mmX500mm无毒聚乙烯2.4品名：烧碱学名：氢氧化钠别名：苛性钠、火碱、固碱、液体烧碱英文名：Sodiumhydroxide；Causticsoda分子式：NaOH分子量：40.001、性质烧碱为无色透明溶液，比重1.291。固碱为白色固体或片状，比重2.13，呈强碱性，对皮肤、纺织物、纸张有强烈的腐蚀性。空气中吸收二氧化碳生成碳酸钠。固碱具有强烈的吸湿性，保存时必须防潮，隔绝空气。2、用途烧碱是重要的化工原料，主要用于造纸、人造纤维、纺织、染料、日用化工、石油和石油化学工业、有机合成、制药、化肥、塑料和水处理等行业。固体NaOH指标项目型号规格IS-ITIS-DTIS-CTIIIIIII优等品一等品合格品优等品——筮等品合格品优等品——筮等品合格品优等品——筮等品合格品优等品——筮等品合格品氢氧化化钠（以NaOH计）的质量分数N99.0N98.5N98.072.0+2.0N96.0N95.072.0+2.0N97.0>94.(碳酸钠（以Na2CO3计）的质量分数忍0.50.81.00.30.50.81.21.31.60.40.81.01.51.72.5氯化钠（以NaCL计）的0.030.050.080.020.050.082.52.73.02.02.52.81.11.23.5

质量分数忍三氧化二铁（以Fe2O3计）的质量分数忍0.0050.0080.010.0050.0080.010.0080.010.020.0080.010.020.0080.010.01化学反应式和工艺流程图主反应:ch2cochzch2cochzcooch„ch;副反应:

生产工艺规程4.1配料比（1） 6-羟基-2-蔡甲醛：氢氧化钠：硫酸二甲酯：=1:0.23:0.73（质量比）（2）中间体1：硼氢化钠：氯化亚飒=1:0.13:0.54 （质量比）（3）中间体2：乙酰乙酸乙酯：=1:0.81 （质量比）（4） 中间体3：盐酸=1:4.13（质量比）4.2操作过程（1） 6-甲氧基-2-蔡甲醛（3）的制备将0.40g氢氧化钠溶解于5ml蒸馏水中，加入1.72g6-羟基-2-蔡甲醛，搅拌下缓慢滴加硫酸二甲酯1.26g，混合物回流2h。利用二氯甲烷（50ml*3）萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，无水乙醇重结品，得白色固体1.67g。（2） .2-氯甲基-6-甲氧基蔡（4）的制备将1.49g化合物3溶解于10ml甲醇中，置于冰浴中，加入0.2g硼氢化钠，搅拌2兀减压蒸除甲醇，加入5ml蒸馏水，乙醚萃取（10ml*3），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得白色固体1.43g，将此固体溶解于10ml乙醚中，搅拌下滴加氯化亚飒0.8ml，回流2h，蒸除溶剂及过量氯化亚飒，真空干燥，得浅黄色固体1.32g。（3） .2-（6-甲氧基-蔡-2-甲基）-3-氧代-丁酸乙酯（5）的制备将1.24g化合物4溶解于15ml乙腊中，加入乙酰乙酸乙酯1ml,四乙基溴化铉0.04g，无水碳酸钾0.41g及氢氧化钠0.08g，氮气保护下回流3h，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结品，得浅黄色固体1.46g。（4）.蔡丁美酮（1）的制备将1.21g化合物5溶解于10ml乙醇中，加入5mol/L盐酸溶液4ml,回流6至8h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至PH8-9,再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结品得白色针状结品体0.74g。4.3重点工艺控制点项目要求监测频次执行标准压力0.6MPA-1MPA3岗位SOPPHpH8-92岗位SOP温度60°C--100°C3岗位SOP4.4异常现象处理停水时，紧急切断反应进料，应防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀（不要关死），供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备.技术安全与防水5.1安全防护制度有毒有害物的防范措施对可能产生泄漏的设备，管道在满足工艺条件的情况下，尽量敞开布置。为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物积累，厂房内设计可靠的通风系统。火灾、爆炸防范措施装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸危险场所的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、阻火器等防爆阻火设施。另外在甲醇压缩厂房、精馏泵房和罐区设有可燃气体、有毒气体报警器。化学灼伤害措施化学灼伤危害作业区尽量采用机械化、自动化，并安装必要的信号报警、安全联锁和保险装置。另外在作业区安装洗眼器、淋浴器等安全防护措施，并在装置区设置救护箱。工作人员配备必要的个人防护用品。人身防护措施各装置根据工作环境特点配备各种必须的防护用具和用品。包括眼面防护具、工业安全帽、工作帽、防护手套、防护鞋靴、防毒面具、耳塞、耳罩及护肤用品等。5.2危险品防护救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗氢氧化钠白色不透明固本品有强烈刺激可能接触其粉尘皮肤接触：染的

体，易潮解。易溶于水、乙醇、甘油，不溶于丙酮。和腐蚀性。粉尘刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；皮肤和眼直接接触可引起灼伤；误服可造成消化道灼伤，粘膜糜烂、出血和休克。时，必须佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器。必要时，佩戴空气呼吸穿橡胶耐酸碱服。戴橡胶耐酸碱手套。衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。硫酸二甲酯无色或浅黄色透明液体，微带洋葱臭味。微溶于水，溶于醇。本品对粘膜和皮肤有强烈的刺激作用。急性中毒：短期内大量吸入，初始仅有眼和上呼吸道刺激症状。经数小时至24小时，刺激症状加重，可有畏光，流泪，结膜充血，眼睑水肿或痉挛，咳嗽，胸闷，气急，紫绀；可发生喉头水肿或支气管粘膜脱落致窒息，肺水肿，成人呼吸窘迫征；并可并发皮下气肿、气胸、纵隔气肿。误服灼伤消化道；可致眼、皮肤灼伤。慢性影响：长期接触可能接触其蒸气时，应该佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，佩戴氧气呼吸器。戴化学安全防护眼镜。穿胶布防毒衣。戴橡胶手套。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。

低浓度，可有眼和上呼吸道刺激。本品可燃，高毒，具强刺激性。二氯甲烷无色透明液体，有芳香气味。微溶于水，溶于乙醇、乙醚。本品有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统。急性中毒：轻者可有眩晕、头痛、呕吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激症状；较重者则出现易激动、步态不稳、共济失调、嗜睡，可引起化学性支气管炎。重者昏迷，可有肺水肿。血中碳氧血红蛋白含量增高。慢性影响：长期接触主要有头痛、乏力、眩晕、食欲减退、动作迟钝、嗜睡等。对皮肤有脱脂作用，引起干燥、脱屑和皲裂等。本品可燃，有毒，具刺激性。空气中浓度超标时，应该佩戴直接式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。必要时，戴化学安全防护眼镜穿防毒物渗透工作服。戴防化学品手套。皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。氯化亚飒淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味。可混溶于苯、氯仿、四氯化碳等。吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。对眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道有强烈的刺激作用，可引起灼伤。吸入后，可能因喉、支气管痉挛、炎症和水肿而致死。中毒表现可有烧灼感、咳嗽、头晕、喉炎、气短、头空气中浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩）或隔离式呼吸器。紧急事态抢救或撤离时，佩戴自给式呼吸器。穿橡胶耐戴橡胶耐酸碱手套。酸碱服。皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜

痛、恶心和呕吐。本品不燃，具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。乙醚无色透明液体，有芳香气味，极易挥发。微溶于水，溶于乙醇、苯、氯仿等多数有机溶剂。本品的主要作用为全身麻醉。急性大量接触，早期出现兴奋，继而嗜睡、呕吐、面色苍白、脉缓、体温下降和呼吸不规则，而有生命危险。急性接触后的暂时后作用有头痛、易激动或抑郁、流涎、呕吐、食欲下降和多汗等。液体或高浓度蒸气对眼有刺激性。慢性影响：长期低浓度吸入，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。长期皮肤接触，可发生皮肤干燥、皲裂。本品极度易燃，具刺激性。空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。必要时，戴化学安全防护眼镜。穿防静电工作服。戴橡胶耐油手套。皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。乙醇无色液体，有酒香。与水混溶，可混溶于醚、氯仿、甘油等多数有机溶剂。本品为中枢神经系统抑制剂。首先引起兴奋，随后抑制。急性中毒：急性中毒多发生于口服。一般可分为兴奋、催眠、麻醉、窒息四阶段。患者一般不需要特殊防护，高浓度接触时可佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜

进入第二或第四阶段，出现意识丧失、瞳孔扩大、呼吸不规律、休克、心力循环衰竭及呼吸停止。慢性影响：在生产中长期接触高浓度本品可引起鼻、眼、粘膜刺激症状，以及头痛、头晕、疲乏、易激动、震颤、恶心等。长期酗洒可引起多发性神经病、慢性胃炎、脂肪肝、肝硬化、心肌损害及器质性精神病等。皮肤长期接触可引起干燥、脱屑、皲裂和皮炎。本品易燃，具刺激性。处。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。乙月青乙青急性中毒发病较氢氰酸慢，可有数小时潜伏期。主要症状为衰弱、无力、面色灰白、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胸闷、胸痛；严重者呼吸及循环系统紊乱，呼吸浅、慢而不规贝0，血压下'降，脉搏细而慢，体温下降，阵发性抽搐，昏迷。可有尿频、蛋白尿等。本品易燃。可能接触毒物时，必须佩戴过滤式防毒面具（全面罩）、自给式呼吸器或通风式呼吸器。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。穿胶布防毒衣。戴橡胶耐油手套。皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：饮足量温水，催吐。用1:5000高锰酸钾或5%硫代硫酸

钠溶液洗胃。就医。乙酰乙酸乙酯无色或微黄色透明液体，有果子香味。易溶于水，可混溶于多数有机溶剂，醇、醚。对皮肤有刺激作用。吸入、摄入或经皮肤吸收后对身体有害。对眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激作用。本品可燃，具刺激性。空气中浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器。戴化学安全防护眼镜。皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。吸入：脱离现场至空气新鲜处。如呼吸困难，给输氧。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医。盐酸无色或微黄色发烟液体，有刺鼻的酸味。接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。误服可引起消化道灼伤、溃疡形成，有可能引起胃穿孑L、腹膜炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。慢性影响：长期接触，引起慢性鼻炎、慢性支气管炎、牙齿酸蚀症及皮肤损害。可能接触其烟雾时，佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩）或空气呼吸器。紧急事态抢救或撤离时，建议佩戴氧气呼吸器。穿橡胶耐酸碱服。戴橡胶耐酸碱手套。皮肤接触：即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：用水漱口，给饮牛奶或蛋清。就医。中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称标准编号检验规程编号质量指标含量检验方法杂质限度6-甲氧基3453-33-6Y-01化学纯红外-紫外<=0.01

-2-萘甲醛分光光度法2-氯甲