生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用课件

生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用

生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐2内容生长抑素类似物治疗的基础生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受体

(SSTR)，特别是亚型2，从而抑制激素、生物活性胺类和多肽分泌过多1认为SSTR2在GI和pNET中表达丰富，与治疗的关系特别密切4SSTR1、2、3和5通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期，具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用5Pasireotide是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研发中，其作用靶点为

SSTR1、2、3和561.Öberg，etal.AnnOncol.2004;15：966-973.2.Mougey，etal.HospPhys.2007：51：12-20.3.Krenning，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-73.4.Hofland，etal.EndocrRev.2003;24：28-47.5.FlorioT.FrontBiosci.2008;13：822-840.6.Bruns，etal.EurJEndocrinol.2002;146(5)：707-716.SSTR在NET中的表达PrevalenceonNETtype1:Carcinoid76%80%43%68%77%Gastrinoma79%93%36%61%93%Insulinoma76%81%38%58%57%Nonfunctioningisletcelltumour58%88%42%48%50%Inhibitoryeffect2,3:Hormonesecretion+++Proliferation++++Inductionofapoptosis++441.HoflandLJ.JEndocrinolInvest.2003;26(8suppl):8-13.

2.FerranteE,PellegriniC,BondioniS,etal.EndocrRelatCancer.2006;13:955-962.

3.SusiniC,BuscailL.Ann

Oncol.2006;17:1733-1742.sstr2isthemostprevalent奥曲肽–作用于sstr2

和sstr5

受体的强效生长抑素类似物化合物sstr1sstr2sstr3sstr4sstr5生长抑素0.930.150.561.350.29奥曲肽2800.387.10>10006.3Pasireotide9.31.01.5>1000.16兰瑞肽1800.5414023017BrunsCetal，EurJEndocrinol2002;146：707–716.DataaremeanIC50values(nmol/l)超过90%NET表达生长抑素受体

生长抑素受体可根据结构和功能分为5个亚型SSTRs1-5在NET中最常见的表达为：SSTR2、SSTR5和SSTR1，其次为

SSTR4和SSTR33生长抑素信号通过作用于IGF/PI3K/mTOR通路5，抑制分泌和肿瘤增值4

在约

74%-89%类癌综合征患者4，6，7中，奥曲肽降低

≥50%的重度腹泻和潮红发作IGF=胰岛素样生长因子；PI3K=磷酸肌醇3-激酶；mTOR=钠巴美苏的哺乳动物靶点1.KulkeMH，etal.JHematolOncol.2011：4(1)：29-36;2.KrenningEP，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-731;3.Schmid，etal.MolCellEndocrinol.2008;286：69-74;4.SusiniC，etal.AnnOncol.2006;17：1733-1742;5.CerovacV，etal.CancerRes.2010;70：666-674;6.JensenR，etal.Cancer.2008;113(7suppl)：1807-1843;7.MoertelCG.JClinOncol.1987;5：1502-1522.使用SSA治疗NET的原理生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐7内容1.RubinJ，etal.JClinOncol.1999;17：600-606.2.AnthonyL，etal.CurrMedResOpin.2009;25：2989-2999.42%腹泻发生率降低1，284%潮红发生率降低1，24.32.5012345基线24周

每日大便次数4.50.7012345基线24周每日潮红中位数N=47N=33奥曲肽LAR有效缓解症状奥曲肽LAR使大多数患者达到完全或部分控制症状MoertelCG.JClinOncol.1987;5：1502–152289%n=49n=5774%68%n=535%25%57%0501005-HIAA腹泻潮红具有改善的患者

(%)>50%改善

完全改善BeaumontJL，etal.7thAnnualENETSConference，Berlin，11-12March2010;AbstractC5.更严重腹泻和潮红与HRQL明显降低相关NET-相关症状与生活质量降低相关需要综合治疗和干预，可减轻症状和改善生活质量SSA控制症状临床研究汇总生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐12内容20世纪八十年代中期-SSA专门用于NET的症状控制1-3近年来，随着研究的进展，SSA的抗肿瘤作用也已经得到证实，并且被批准。1VinikAI,TsaiST,MoattariAR,CheungP,EckhauserFE,ChoK.AmJMed1986;81:23–402WoodSM,KraenzlinME,AdrianTE,BloomSR.Gut1985;26:438–4443ÖbergK,FunaK,AlmG.NEnglJMed1983;309:129奥曲肽上市后，

晚期NET患者的5年生存率得到改善AnthonyLB,etal.Digestion.1996;57(suppl1):50-53.020406080奥曲肽上市前奥曲肽上市后生存率(%)18%67%SEER数据证实

奥曲肽上市后NET总体生存明显延长*数据来自对SEER数据库中35,825名NET患者的分析YaoJCetal.JClinOncol2008;26:3063–30721988-2004年诊断为具有远处转移的NET患者的中位总生存显著长于1973-1987年(SEER数据库)生存可能远处转移中位生存1973-1987年18个月1988-2004年39个月时间（月）16长效奥曲肽的直接和间接抗肿瘤作用间接抗增殖作用InhibitionofgrowthfactoreffectsSusiniC&BuscailL.

AnnOncol2006;17:1733–1742奥曲肽的抗增殖作用结合于肿瘤细胞上的生长抑素受体直接抗增殖作用抑制生长因子作用抑制细胞周期促进凋亡作用全身性作用抑制生长因子和营养性激素免疫系统调节抑制血管生成奥曲肽具有直接的抗肿瘤增殖作用sst5↑凋亡↓细胞生长PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBsst2GproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTPŋMAPKp27cGMP↓PKG↓奥曲肽结合生长抑素受体sst2和sst5后可下调分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。sst2结合影响PI3K-Akt-mTOR信号通路和SHP1信号转导

。抗增殖作用也可由蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）介导。FlorioTetal.

FrontBiosci2008;13:822–840Grozinsky-GlasbergSetal.

Neuroendocrinology2008;87:168–181TheodoropoulouMetal.

CancerRes2006;66:1576–158218参考文献给药方案反应Saltzetal19931奥曲肽

皮下注射3x200μg/天(n=34)50%患者病情稳定持续2–27个月Arnoldetal19962奥曲肽

皮下注射3x200μg/天(n=52)37%患者病情稳定持续3–60个月DiBartolomeoetal.19963奥曲肽

皮下注射:3x500μg/天(n=23)奥曲肽

皮下注射3x1000μg/天(n=35)52%患者病情稳定持续6–32个月3%患者部分缓解Arnold

etal20054奥曲肽

皮下注射200μg每天三次(n=51)

或奥曲肽

皮下注射200μg每天三次

+

干扰素-α

4.5x106国际单位每周三次(n=54)治疗组间无显著性差异48%患者病情稳定或部分缓解持续3个月;29%患者病情稳定或部分缓解持续6个月;21%患者病情稳定或部分缓解应持续12个月

Panzuto

etal20065长效奥曲肽30mg/28天(n=20)缓释型兰瑞肽60mg/28天(n=11)45.2%患者病情稳定持续3–6个月SD=病情稳定

PR=部分反应

tiw=每周三次1.SaltzLetal.Cancer1993;72:244–2482.ArnoldRetal.Gut1996;38:430–4383.DiBartolomeoMetal.Cancer1996;77:402–4084.ArnoldRetal.

ClinGastroenterolHepatol2005;3:761–7715.PanzutoFetal.AnnOncol2006;17:461–466奥曲肽抗肿瘤活性的临床证据奥曲肽在进展期GEP-NET患者中的抗肿瘤活性的临床研究19生长抑素类似物抗肿瘤活性的早期临床研究不足研究的设计或目的不是评估肿瘤控制情况不是安慰剂对照研究研究纳入了所有GEPNET类型的人群，没有进行筛选。NET是一组肿瘤异质性很强的疾病。不同器官部位的NET具有不同的生物学行为。

大部分研究不包括初次治疗的进展期NET患者。生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究生长抑素治疗NET的指南推荐20内容21PROMID研究安慰剂对照、双盲、前瞻性、随机研究，以评估长效奥曲肽对转移性、来自于中肠的神经内分泌肿瘤生长的控制效果:

一个来自PROMID研究组的报告评估长效奥曲肽

的抗肿瘤作用IIIb期、随机、双盲、安慰剂对照

位于德国的18个研究中心

参与(2001-2008)22PROMID:评估长效奥曲肽的抗肿瘤活性III期、随机、双盲、安慰剂对照研究主要终点:至疾病进展时间(双盲中心审查)次要终点:客观反应率、总生存、生活质量和安全性中肠NET患者

之前未接受其他治疗组织学确认

不能手术切除或转移性

分化好的可测量(CT/MRI)功能性或非功能性长效奥曲肽

30mg肌肉注射

28天一次安慰剂肌肉注射28天一次

随机分组(1:1)治疗持续直至发生肿瘤进展或死亡月数369121518ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6323在随机入组时被删失(n=2)在随机入组时被删失(n=3)在研究治疗结束时被删失(n=9)在随机入组时被删失(n=1)在随机入组时被删失

(n=0)在研究治疗结束时被删失

(n=3)PROMID患者流程未入组患者(n=5)诊断为非NET(n=3)肿瘤组织未进行病理学审查(n=1)撤销知情同意(n=1)注册患者N=90随机入组患者N=85长效奥曲肽N=42安慰剂N=43保守ITT分析ITT分析保守ITT分析ITT分析符合方案人群分析符合方案人群分析ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6324PROMID患者人口统计资料长效奥曲肽

(n=42)安慰剂

(n=43)总体

(n=85)中位年龄(范围)63.5(38–79)61.0(39–82)62.0(38–82)性别 男性(%)

女性(%)47.652.453.546.550.649.4距离诊断时间,月(范围)7.5(0.8–271.2)3.3(0.8–109.4)4.3(0.8–271.2)Karnofsky分数 ≤80

>8016.7%83.3%11.6%88.4%14.1%85.9%类癌综合征*40.5%37.2%38.8%原发性肿瘤切除69.1%62.8%65.9%肝肿瘤负荷

0%

0–10%

10–25%

25–50%

50%

16.7%

59.5%

7.1%11.9%

4.8%

11.6%

62.8%

4.7%

9.3%

11.6%

14.1%

61.2%

5.9%

10.6%

8.2%奥曲肽显像阳性76.2%72.1%74.1%Ki-67高至2%97.6%93.0%95.3%CgA升高61.9%69.8%65.9%*无需奥曲肽进行症状控制>60%为非功能性肿瘤患者ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6325PROMID研究的中期分析在64例事件发生后进行中期分析中期分析时实际事件为67例肿瘤进展和16例死亡

在中期分析时，原先计划的162名患者中，已经完成85名入组。随访至2008年6月。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63长效奥曲肽30mg:42名患者/26例事件中位TTP

=14.3月[95%CI:11.0–28.8]

安慰剂:43名患者/40例事件

中位TTP=6.0个月

[95%CI:3.7–9.4]时间（月）无肿瘤进展的比例00.250.50.75106121824303642485460667278基于保守ITT研究肿瘤进展的风险降低66%

HR=0.34;95%CI:0.20-0.59p=0.000072ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63PROMID研究结果:TTP27治疗6个月时，长效奥曲肽30mg获得了很好的客观疗效(WHO标准)长效奥曲肽

(n=42)安慰剂(n=43)完全反应(n)00部分反应(n)11病情稳定(n)2816疾病进展(n)1023未知(n)33Wilcoxon-Mann-Whitney测试，P=0.0079ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6328长效奥曲肽30mg改善了所有亚组患者的TTPArnoldR.墙报

A40,ASCO-胃肠癌症讨论会,2009年1月,圣弗朗西斯科,美国29

长效奥曲肽:10名患者/8例事件

中位TTP

10.35月安慰剂:11名患者/10例事件

中位TTP

5.45月分层log-rank检验P<0.0001;HR=0.26[95%CI:0.14–0.50]

长效奥曲肽:32名患者/18例事件

中位TTP

27.14月

安慰剂:32名患者/31例事件

中位TTP7.21月00.250.50.75106121824303642485460667278无肿瘤进展的比例时间（月数）分层log-rank检验P=0.345;HR=0.64[95%CI:0.25–1.63]00.250.50.75106121824303642485460无肿瘤进展的比例时间（月数）患者肿瘤负荷≤10%患者肿瘤负荷>10%基于

ITT分析无论肝肿瘤负荷如何，长效奥曲肽30mg都能明显延长患者的TTPArnoldR.etal.ASCO-GI200930长效奥曲肽30mg使所有亚组的患者均获益

长效奥曲肽30mg改善所有亚组患者的TTP功能性或非功能性NET肝肿瘤负荷多少CgA升高或未升高下列患者显著受益肝肿瘤负荷<10%(P=0.0009)ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6331长效奥曲肽的安全性与先前研究保持一致该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致。未观察到治疗相关的死亡11例长效奥曲肽组和10例安慰剂组患者发生严重不良事件常见的严重不良事件影响:胃肠道(长效奥曲肽n=6;安慰剂n=8)造血系统(长效奥曲肽n=5;安慰剂n=1)一般健康状态,如疲劳、发热(长效奥曲肽n=8;安慰剂n=2)长效奥曲肽组5例及安慰剂组0例患者由于发生严重不良事件而终止治疗。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6332PROMID总结长效奥曲肽30mg能显著延长分化好的、转移性、中肠NET患者的至疾病进展时间。与安慰剂相比，长效奥曲肽降低肿瘤进展风险达66%。无论是否是功能性NET、肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否，TTP均能得到很好的改善。安全性与先前研究一致。随后会发生的患者交叉将会混淆之后的研究结果，如总生存情况。

中期分析后，研究将揭盲。

安慰剂组患者开始接受长效奥曲肽30mg治疗。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63PROMID研究更新ASCO200934ASCO2009会议上发表的PROMID更新

随访至2009年5月中期分析结果在2009年1月的ASCOGI会议中被报道这是一个按照方案规定的，在64例事件发生后进行的中期分析长效奥曲肽30mg能显著延长患者TTP，因此该研究揭盲。2009年ASCO会议上数据的进一步更新。更新的研究结果包括额外的11个月随访出现了一个额外事件35长效奥曲肽30mg较安慰剂明显延长了TTPTime(months)基于ITT分析安慰剂中位TTP=5.9个月，长效奥曲肽30mg中位TTP=15.6个月,p=0.00001700.250.50.751061218243036424854606672788490无肿瘤进展的比例时间（月）长效奥曲肽vs安慰剂

P=0.000017HR=0.33[95%CI:0.19–0.55]长效奥曲肽:42名患者/27例事件

中位TTP=15.6月[95%CI:11.0–29.4]

安慰剂:43名患者/41例事件

中位TTP=5.9个月[95%CI:5.5–9.1]ArnoldR.etal.ASCOAnnualMeeting200936PROMID证实长效奥曲肽

30mg抗肿瘤活性奥曲肽上市后，晚期NET患者的总生存得到明显改善

。长效奥曲肽30mg显著延长转移性中肠NET患者的TTP长效奥曲肽较安慰剂降低肿瘤进展风险达67%安慰剂组中位TTP=5.9个月，长效奥曲肽30mg组

中位TTP=15.6个月,p=0.000017无论患者亚组类型，如是否为功能性肿瘤、肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否，TTP均能得到改善。无论是否有功能，晚期分化好的中肠NET患者均应进行长效奥曲肽30mg治疗。ArnoldR.etal.ASCOAnnualMeeting2009生长抑素治疗NET的原理生长抑素用于NET的症状控制生长抑素的对NET的抗肿瘤作用生长抑素用于NET治疗的里程碑--PROMID生长抑素治疗NET的指南推荐37内容NET治疗指南

已经公布并定期更新了几种指南，为临床治疗NET患者提供指导。以下为这些现行的全球性NET治疗指南：

美国国家综合癌症网络(NCCN)

发布了肿瘤学临床