淋巴瘤培训课课件

淋巴瘤的诊治规范和放疗进展复旦大学附属肿瘤医院放疗科马学军2012-08-23淋巴瘤治疗策略放疗的规范诊治进展霍奇金淋巴瘤的诊治策略霍奇金淋巴瘤的诊断病史：局部症状全身症状体格检查实验室检查常规血液学检查及血沉、LDH、骨穿/骨髓活检影像学检查CT、PET/CT病理学检查

淋巴结或组织活检（可粗针穿刺，细针穿刺病理不可靠）其他检查剖腹探查HL的组织学亚型结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）结节硬化型（NS）混合细胞型（MC）淋巴细胞为主型（LR）淋巴细胞消减型（LD）HL治疗模式的演变1930’～1950’淋巴引流区分割放疗KVX线1940’～氮芥1960’～LINAC大面积不规则野1960’～III期随机临床对照试验1971AnnArbor分期确立1970’～联合化疗出现1980’～放射野的缩小，剂量降低1990’～降低治疗强度的综合治疗临床研究2007～“StateofArt”RiskAdaptedTreatment淋巴瘤放射治疗的发展RT是唯一的根治性手段CMT+靶向治疗，进一步提高疗效CMT提高疗效，降低毒性其他学科的参与……大面积，较高剂量的放疗放疗范围缩小放疗剂量降低结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）的治疗约占HL的5%，单克隆源性B细胞肿瘤临床特点:多为早期（75-90%），累及浅表淋巴结，B症状少见预后：早期好，3-5%转化为弥漫大B细胞淋巴瘤治疗选择：等待观察，单纯放疗，放化疗综合治疗，单纯化疗，利妥昔单抗放疗：IFRT和EFRT30-36Gy（40Gy）化疗：ABVD和StanfordVNLPHL的疗效NLPHL的治疗研究CHL的治疗策略决定

“RiskAdaptedTreatment”分期预后因素患者情况治疗的毒副作用HL的预后因素CHL的治疗策略I-II期CHLFavorable:2-4cyclesofABVD+IFRT20-30Gy;8wksofStanfordV+IFRT30Gy;Unfavorable:4~6cyclesofABVD+IFRT30-36Gy；12wksofStanfordV+IFRT30-36Gy;Bulkydisease：6cyclesofABVD+IFRT30-36GyCHL的治疗策略III、IV期CHL的治疗原则化疗是其主要的治疗方法6-8cyclesofABVD12wksofStanfordV+IFRT30-36Gy8cyclesofdose-escalatedBEACOPP+IFRT30GyHDT/ASCT放疗：对于化疗前的大病灶化疗后孤立的残留病灶或残留病灶影响生活质量辅助放疗的地位？非霍奇金淋巴瘤的诊治策略淋巴瘤分类原则独立病种(diseaseentity)

定义独立病种依据形态学、免疫表型、遗传学特征和临床表现

NHL分为前体细胞和成熟细胞（B细胞、T细胞）成熟细胞NHL按临床表现分为

播散性为主淋巴瘤/白血病原发的结外淋巴瘤淋巴结为主淋巴瘤（可累及结外）Survivalofnon-HodgkinlymphomasubtypesaccordingtotheREALclassification(Blood1997;89:3909-18)000012345678010203040506070809010203040506070809010010010010203040506070801009090807060504030201000123456781122334455667788OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)OverallSurvival(%)ABCDYearsYearsALCLMZL,MALTFLMZL,NodalLPLCLL/SLLMedLBCLDLBCLHG,BLBurkittT-LBPTCLMCL0USGermanySouthAfricaUAEIndiaHongKongTaiwanSmalllymphocyticlymphoma/CLL71181531Follicularlymphoma31183371586Mantlecelllymphoma7810532Marginalzonelymphoma694441021DiffuselargeBcelllymphoma28302859334647BurkittandBurkitt-likelymphoma23213422PrecursorTcellleukemia/lymphoma2124641PeripheralTcelllymphoma,NOS34825109Anaplasticlargecelllymphoma2137434Extra-nodalNK/Tcell,nasaltype00000.584GeographicVariationofMajorNHLSubtypes弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的预后亚群DNA微阵列分析能用于化疗后预测生存率Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenesRosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.5YearOS(Pre-R)GCnon-GC76%34%GerminalCenterCD10+orBCL6+andMUM1-Non-GerminalCenterCD10-andMUM1+orCD10-andBCL6--+-CD10BCL6MUM1++or-+or--+or-+--+or-IHC确定DLBCL细胞起源（Hans分类）Factor

AdverseAge

>60yearsPS

≥2LDH

>NormalExtranodalsites

≥2Stage

III-IVRiskGroupNumberofFactorsPresent5-yearDFS(%)5-yearOS(%)Low0-17073Low/Intermediate25051High/Intermediate34943High4-54026Factor

AdversePS

≥2LDH

>NormalStage

III-IVRiskGroupNumberofFactorsPresent5-yearOSAge>60(%)5-yearOSAge≤60(%)Low05683Low/Intermediate14469High/Intermediate23746High32132Age-AdjustedInternationalPrognosticIndex(IPI)TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329IPIvs.mIPI:3yOSStandardIPIModifiedIPIDLBCL的化疗方案NHI/HREFS5YOS5YOvercomeIPIOvercomeKi67NotesR-CHOP-21202160%52%53%NoNRAge60-80,randomizedDA-EPOCH-R7240%82%79%NoYesAllagesCHOEP-1417733%62%79%NoNRAge18-59,randomizedCHOP-1417843%44%53%NoNRAge60-80,randomizedR-CHOP-1461042%260%70%NoNRAge60-80,randomizedR-CHOP>ICE9879%82%78%YesNo3Age18-65SWOG0014:R-CHOP-RTfor

LimitedDiseaseAggressiveHistologySWOG0014:LimitedDiseaseAggressiveHistology:HistoricalComparisonSWOG0014SWOG8763Measure2Years

CHOP(3)+RT+Rituximab(n=62)CHOP(3)+RT(n=68)PFS94%85%OS95%93%No.Relapses410No.Deaths35RadiotherapyforDLBCLinRituximaberaDLBCL的治疗策略滤泡淋巴瘤滤泡性淋巴瘤病理报告应包括

肿瘤性滤泡的比例滤泡为主滤泡>75%

滤泡-弥漫混合滤泡25%~75%

弥漫为主性滤泡＜25%

分级（以据肿瘤性滤泡内CB数）

1≤5CB/HPF26-15CB/HPF3a＞15CB/HPF，混有一些CC3b只有CB

如有弥漫大B细胞淋巴瘤区域，应注明比例早期FL的治疗放疗仍是早期FL的主要治疗手段

照射野:累及野照射剂量:30-40Gy10年无进展生存率:33-73%,大部分为40-50%10年总生存率:43-82%放疗加化疗未延长缓解期和生存率EurJCancer,38:1167-1172,2002ActaOncol,40:155-165,2001NK/T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤鼻型NK/T细胞淋巴瘤是在2001年的WHO淋巴瘤分类中正式确立为一种新的淋巴瘤类型我国发病率约占非霍奇金淋巴瘤6-10%既往名称恶性肉芽肿多形网状细胞增生症致死性中线肉芽肿血管中心性T细胞淋巴瘤等等鼻型NK/T细胞淋巴瘤特点初诊时多为早期（80-90%），淋巴结侵犯约10-20%组织学诊断应做CD56、细胞毒颗粒相关蛋白和EB病毒的RNA检查缺乏有效合理的分期标准对CHOP样化疗敏感性差，对放疗高度敏感，早期患者可单纯放疗小部分晚期患者并发噬血综合症，预后极差尚未确立明确的预后因素NK/T细胞淋巴瘤的临床研究

亚硝脲类药物加入化疗的结果GuoY,OralOncol.2007MaX，RadOncol93，2009预后因素的研究LeeJY

（多中心回顾性研究）4个独立不良预后因素：B症状、分期III-IV，LN+、LDH>1倍不良预后因素n%5yOS0602780.9％

1683164.2％

2442034.4％

3-447226.6％局部累及范围的研究IE期的分期

IE期5yOSP5yDFSLiYQ1998*局限89％超腔54％

LiYQ2006局限82%80%

超腔75%NS45%HuHM2002*局限56.7%

超腔35.6%靶区范围的研究07’ASTROIsobeetal,Cancer,106:609-61507’ASTRO放疗剂量的研究Cheungetal,IntJOncolPhysBiol2002;54:182-190鼻NK/T细胞淋巴瘤的治疗推荐对于IE期的局限期，无全身症状者推荐单纯放疗对于IE期的超腔期和IIE期，推荐放化疗综合治疗。如采用诱导化疗，疗程数不宜超过4个。如诱导化疗失败，宜尽快实施放疗。对于III/IV期患者，以化疗为主，放疗可作为姑息性治疗手段放疗靶区应包括肿瘤及周围的副鼻窦，推荐剂量50Gy化疗不推荐含蒽环类的方案，推荐含烷化剂，铂类、足叶乙苷、地塞米松的方案或左旋门冬酰胺酶结外边缘区B细胞淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤的一种（67-80%），属惰性淋巴瘤常见于胃、小肠等消化道（80%）常与免疫缺陷、微生物感染有关就诊时多为早期早期病变CHOP样化疗疗效不佳，局部治疗疗效好PinottiG,LeukLymphoma1997,ZuccaE,Blood2003不同部位MALT淋巴瘤的特点胃MALT淋巴瘤的治疗小结IE/IIE期HP+者：HP的根除治疗+/-RT30-36Gy（全胃+胃周淋巴结）HP-者：RT30-36Gy

（或利妥昔单抗）IIIE/IVE期化疗单药：环磷酰胺

、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗联合化疗：含苯丁酸氮芥/强的松的方案，CHOP等局部放疗30-36Gy临床试验观察淋巴瘤放疗面临的挑战早期CHL治疗中放疗的问题放化疗综合治疗vs单纯放疗放疗的射野：全淋巴/次全淋巴照射vs累及野放射野的进一步缩小、剂量降低?放疗是否会被化疗替代?放疗的长期毒性是否能进一步降低?早期CHL的RCT的荟萃分析total/subtotalLNRTvsregional/involvedLNRT(8trials)OverallsurvivalLocalcontrolRTalonevscombinedmodality(13trials)OverallsurvivalLocalcontrolSpecht,etal.JCO16:830-843,1998ExtensiveradiationversuslessextensiveradiationinstageI-IIHLtreatmentfailureOverallsurvivalSpecht,etal.JCO16:830-843,1998RadiotherapyaloneorwithchemotherapyinstageI-IIHLtreatmentfailureOverallsurvivalSpecht,etal.JCO16:830-843,1998荟萃分析的小结大面积照射野降低复发率，但无生存率的获益单纯放疗失败后化疗的挽救治疗是十分有效局限野照射导致肿瘤复发增加而引起的肿瘤死亡vs大面积照射组患者非肿瘤性死亡数目的增加综合治疗较单纯放疗显著提高了无病生存率，但无总生存率的获益单纯放疗失败通过挽救化疗得到良好的肿瘤控制从而降低了肿瘤复发的死亡率综合治疗组非肿瘤性死亡数目的增加在一定程度上抵消了因肿瘤控制率提高带来的潜在的生存获益早期CHL治疗中放疗面临的问题放化疗综合治疗vs单纯放疗放疗的射野：全淋巴/次全淋巴照射vs累及野放射野的进一步缩小、剂量降低?放疗是否会被化疗替代?放疗的长期毒性是否能进一步降低?放射野的变化Involvednoderadiotherapy(INRT)

EORTCH10PatternsoffailureforINRTinearlystageDLBCL放射剂量的考虑DoseconsiderationsforcombinedmodalityinHLGHSGHD1randomizedPSI-IIwithbulkyorextranodaldiseasetoeither20+20Gytobulkysites(>5cm)or40GytoallsitesGHSGHD5CSI-IIwithbulkyorENirradiated30GytoEForIF+10GytobulkysitesAllpatientsreceivedCOPP/ABVD×2priortoRTNodifferencebetweenthreedoselevelsFreeFromTreatmentFailureGHSGHD10

(CSI/IIA,favorable,n=1191)HD10,finalresult-chemotherapyEngertAetal,NEJM2010;363:640-52EngertAetal,NEJM2010;363:640-52HD10,finalresult-radiotherapyEngertAetal,NEJM2010;363:640-52HD10,finalresult–combinedmodalityHD10conclusionsforearlystage,favorableHLCombinedmodalityisstandardNosignificantdifferencebetweentreatmentarms(2vs4×ABVDand20Gyvs30GyIFRT)2×ABVD+20GyIFRTisstandardinearlyfavorablegroupDosereductioninNHLAggressiveNHL能否省略放疗？Chemotherapyvs.Radiotherapy

(NCICHD.6)Jan.1994toApr.2002405patientswithCSIA-IIAHL,nonbulkyplanned450pts,prematuredclosureduetooutmodedRTMedianfollow-up11.3yearsMeyer，etal，NEJM2012;336SurvivalofNCICHD.6CauseofDeathMeyer，etal，NEJM2012;336Tatacancercentrerandomizedstudy

ABVD×6vs.ABVD×6+RT(n=179)8yEFS8yOSJCO,January,2004MSKCCrandomizedstudyinearlystage

ABVD×6vs.ABVD×6+RT152ptsrandomized(76:76);65/76receivedRT5yearPFS86%withABVD+RT81%withABVDaloneP=0.6:confidenceinterval-8%to18%5yearOS97%withABVD+RT90%withABVDaloneP=0.08:confidenceinterval-4%to12%放化疗的长期毒性放疗：部位相关心血管疾病（血管内皮、心肌细胞、心瓣膜、心包）第二原发肿瘤（实体瘤，淋巴造血系统肿瘤）其他：甲减，口干，不孕不育等化疗：药物相关骨髓再生障碍，第二原发肿瘤：急性髓性白血病，实体瘤（肺癌）心肌细胞损害致充血性心衰肺纤维化不孕不育治疗的长期毒性利妥昔单抗时代下弥漫大B细胞淋巴瘤的放疗RadiotherapyforDLBCLinRituximaberaRadiotherapyforDLBCLinRituximaberaJCO,2010;28(27):4170-76ResultsN=469,190(stageI/II),279(stageIII/IV)Chemo：327pts≧6×R-CHOPRT：142pts(30.2%)IFRT(30-39.6Gy)afterCRtochemoMatchedpairanalysis(6-8R-CHOP)StageI/II:44pairsAllstage：74pairsJCO,2010;28(27):4170-76RadiotherapyforDLBCLinRituximaberaRICOVER-60trialsubgroupanalysisBulkydisease>7.5cm6×R-CHOP-14306RT,166noRTRTdose:36GyPfreundschuh，Blood2008，112:Abstract584小结老年患者在6疗程R-CHOP-14化疗后达到CR或CRu者，再行放疗并无获益在化疗后达PR且有大肿块（bulkydisease）者，放疗提高了EFS(+25%)，PFS(+10%)和OS(+4%)加入放疗并未增加治疗的毒性及治疗相关死亡率利妥昔单抗时代的淋巴瘤放疗早期弥漫大B细胞淋巴瘤，放疗仍有地位，但获益人群仍有待前瞻性大样本临床研究III-IV期弥漫大B细胞淋巴瘤的放疗目前仍为姑息性，但肿瘤放疗医生仍未放弃探索淋巴瘤放疗的靶区淋巴瘤的放疗靶区及剂量霍奇金淋巴瘤累及野20-36Gy非霍奇金淋巴瘤累及野36-40Gy特殊类型NK/T50Gy累及野设计的原则

04’ASTRO共识照射一个淋巴区，不是个别的淋巴结；累及野包括化疗前受累所有淋巴区及部位；锁骨上淋巴结是颈淋巴结的一部分,单独受侵或伴有颈淋巴结受累，照射单侧全颈;如锁骨上淋巴结受累是纵隔病变扩展，颈部其他区域无受侵时同侧上颈部可不照射；累及野设计的原则

04’ASTRO共识照射野的边界应以骨性标志为准；

纵隔及腹主动脉旁淋巴结区域宽度按化疗后病变的大小来设计照射野但长度仍按化疗前病变。双侧肺门包括在纵隔照射野内；设计照射野时应有化疗前、后受侵淋巴结部位及大小的资料。PET在淋巴瘤诊治中的应用PET/CT在淋巴瘤的应用诊断分期治疗疗效的评价治疗中和治疗后的评价治疗方案调整？预后及随访预后判断FDG-PET用于淋巴瘤的分期和疗效评价的原则强烈推荐用于治疗前FDG强吸收的淋巴瘤（如HL,DLBCL）疗效评价在化疗后6-8周，放疗后6周如要根据治疗后FDG-PET的阳性结果改变治疗方案，应先行活检证实SUV定量和其变化的比较是不必