药物性肝损害课件

药物性肝损害

齐鲁医院肝病科1定义：药物性肝病损害（druginucedliverinjury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。

目前引起肝损害的药物千余种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。2一、药物性肝损害的流行病学3据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占10～20%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率4药源性肝损

国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热5其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害650%死亡药物性25％美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％7因素影响举例年龄>60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA(人类白细胞抗原)明显有关线粒体缺陷等氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20038因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿增加发生率对乙酰氨基酚肝脏病增加肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病增加肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应增加磺胺药肾功能减退增加肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚药物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主编Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版20039二、肝脏如何处理化学物质10肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”11I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：

-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸药物的代谢转化12CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)13CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：

食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素CYP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)142相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶15三、药物性肝损害的发生机制16不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥直接毒性作用17膜破坏溶酶体酶释放自由基、氧基

膜脂质过氧化

释放酶类

药物亲电子基

共价结合

肝细胞受损或膜泵受损等

P450酶

细胞死亡18可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点19药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,

或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“间接”毒性作用20“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱21“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强22特点：

1.不可预测性；

2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；

3.与用药剂量和疗程无关；

4.在实验动物模型上常无法复制；

5.具有免疫异常的指征；

6.可有肝外组织器官损害的表现。

免疫“毒性”作用（1）23依据：

1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等

“肝外表现”；

2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞；

3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

免疫“毒性”作用（2）24四、药物性肝损害的诊断25急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型26病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（过敏体质者）27临床表现：肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应28辅助检查：肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、

GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：

肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有

大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验

29基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于

2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善30参考条件“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发311687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤的化学药物32雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆

小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）33

诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。34预防策略：

1.仔细询问药物过敏史；

2.选择性用药；

3.药物配伍艺术；

4.减少同时使用的药物的种类。五、药物性肝损害的预防35药物性肝病关键在预防，在用药过程中应注意以下几点:①每个病人在药物治疗期间，特别是用新药时，要注意监视各种毒副反应，定期测定血象、尿液、胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶;②对以往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意;③对肝、肾病患者，老年、新生儿和营养不良者，药物的使用和剂量应慎重考虑;④一旦出现肝功能异常或黄疽，立即中止药物治疗。⑤对有药物性肝损害病史的患者，避免再度给予相同或化学结构相类似的药物。⑥利用或避开药物代谢的相互作用来防止不良反应，如:可用皮质激素防止或减轻大多数药物性肝损害;36

药物大多数是在肝脏代谢

药物间的相互作用的不可预测

药物的直接损害作用

药品制剂的纯度不容忽略的几个问题37预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物。

38六、药物性肝损害的处理39处理原则：

1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；

2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；

3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；

4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行肝移植；

5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。40治疗措施：

1.立即停用有关或可疑的药物。

2.按照其他原因所致的急、慢性肝病的治疗原则进行治疗。如卧床休息，给予高蛋白、高维生素饮食，补充维生素C和B族。

维生素E具有较强的还原性，能清除自由基，防止肝细胞膜脂质过氧化，维持膜的完整性，如与维生素C合用有协同作用。有出.血倾向时可加用维生素K1。必要时输新鲜血或