慢性乙肝的诊断及治疗

乙型肝炎诊断与治疗

一、乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus

,HBV）引起的，以肝脏损害为主的传染性疾病。主要临床表现：乏力、恶心、食欲下降、厌油，部分病人出现黄疸、肝大及脾肿大等；肝功能检查异常；乙肝标志物阳性。HBV主要经血液、体液传播，多数为慢性感染，部分病例可发展为肝衰竭、肝硬化和肝癌。

二.乙型肝炎的诊断DiagnosisofhepatitisB

诊断依据

病史及流行病学史临床表现实验室等辅助检查

病史

发病时情况流行病学史饮酒、药物、不洁饮食、合并其他疾病史

症状乏力消化道症状恶心、呕吐、厌油、纳差、腹胀肝区不适胀痛尿黄如浓茶色体征皮肤、巩膜黄染慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣肝、脾肿大腹壁静脉曲张辅助检查肝功能检查血清转氨酶血清胆红素血清白蛋白胆碱酯酶凝血项血清胆固醇

γ-GT和ALP病因学检查病理学检查其他检查

B超CTMRI

肝功能检查（一）血清转氨酶ALT/GPT

肝细胞损伤时，血清ALT明显升高重肝时ALT下降AST/GOT

AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重AST/ALT正常<0.6>1.2提示肝细胞严重损害，示预后不良（二）血清胆红素（TBil）通常TBil水平与肝细胞坏死程度有关肝衰竭患者血清BIL可呈进行性升高血清BIL〉171μmol/L/上升>17.1μmol/L天

急重早期除外可出现TBil与ALT分离现象—

酶胆分离需鉴别肝内、外胆汁淤积

DBiL/TBiL60-65%提示肝细胞性黄疸;

大于70%提示胆汁郁积或肝外梗阻（三）血清白蛋白反映肝脏合成功能生物半衰期18-20天慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白可下降

（四）胆碱脂酶(Cholinesterase,ChE)在肝细胞制造反映肝脏合成功能主要存在于血浆、中枢神经系统白质和肝脏正常值为5400－13200U/L进行性降低/<3000U/L是肝细胞严重损坏的标志。（五）凝血项

凝血酶原时间（Prothrombintime,PT）反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标半衰期60小时（2.5天）正常PT为12~14.8秒，延长至正常2倍以上（25—120秒）预后不良

凝血酶原活动度（PTA）

凝血酶原活动度计算公式对照PT-(对照×0.6)

PTA

=───────×100%

病人PT-(对照×0.6)正常值80-100%PTA<40%是肝衰竭诊断依据应除外其他原因引起的凝血机制障碍

（六）γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)

碱性磷酸酶（ALP）

均为反映胆汁淤积的指标

γ-GT与肝脏病理改变有良好的相关性注意除外梗阻性疾病病原学检查：HBV血清标志物1.HBsAg感染标志无传染性

抗HBs保护性抗体2.HBcAg

病毒复制指标常规不检测

抗HBcIgM急乙肝，慢肝活动

IgG既往感染标志

3.HBeAg病毒复制有传染性

抗HBe病毒复制降低HBVDNA阴性

4.HBVDNA感染、病毒复制、有传染性指标。二个概念

血清抗原—

抗体转换

HBVDNA、HBeAg、HBsAg转阴

HBeAg血清转换HBeAg抗-HBe

HBsAg血清转换HBsAg抗-HBs

大三阳HBsAg（+）HBeAg（+）抗HBc（+）小三阳HBsAg（+）抗HBe（+）抗HBc（+）

四、病理学检查常用方法：肝穿刺活检术普通HE染色、免疫组化染色五、其他检查

B超CTMRI炎症活动度（G）

纤维化程度（S）级

汇管区及周围小叶内期纤维化程度

G

0

无炎症无炎症0无

G

1

汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶1汇管区扩大，纤维化

G

2轻度碎屑坏死

(轻度CHA)变性、点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成、小叶结构保留

G

3

中度碎屑坏死（中型CAH）变性坏死重或见桥形坏死3纤维隔伴小叶紊乱无肝硬化

G

4重度碎屑坏死（重度CAH）桥形坏死小叶结构紊乱4早期肝硬化或肯定的肝硬化

慢性病毒性肝炎的病理分级分期标准

乙型肝炎诊断依据流行病学资料、临床表现、实验室检查

推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要

重视肝衰竭的早期识别急性起病或在慢性肝炎的基础上，出现：黄疸进行性快速升高：数天内达171μmol/L以上乏力及消化道症状进行性加重酶—胆分离

PT进行性延长，PTA降低慢性HBV感染分类慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化携带者慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎

（一）携带者慢性HBV携带者（免疫耐受期）HBsAg（+）HBeAg（+）HBVDNA（+）者；1年内连续随访3次以上血清ALT和AST均在正常范围；肝组织学检查无明显异常。非活动性HBsAg携带者（免疫控制期）血清HBsAg（+）HBeAg(-)抗-HBe（+）/（-）HBVDNA＜检测值1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数(HAI)＜4

或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（二）慢性乙型肝炎HBeAg阳性慢性乙型肝炎（免疫清除期）

血清HBsAg（+）HBeAg（+）HBVDNA（+）

ALT持续或反复升高/肝组织学检查有肝炎病变HBeAg阴性慢性乙型肝炎（再活动期）

HBsAg（+）HBeAg（-）抗-HBe（+）/（-）

HBVDNA（+）

ALT持续或反复异常/肝组织学检查有肝炎病变（三）乙型肝炎肝硬化

病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级；有肝细胞合成功能障碍/门静脉高压症证据(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)/组织学符合肝硬化诊断无严重并发症（食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等）。失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级；已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。肝硬化病人Child-Pugh分级标准临床生化指标分数123肝病脑病（级）无1~23~4腹腔积液无轻度中重度Bil（μmol/L）*<3434~51>51白蛋白（g/L）>3528~35<28凝血酶原活动度（%）>5030~50<30或凝血酶原时间较正常延长（秒）1~34~6>6总分：A级≤6分；B级7~9；C级≥10分（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg(-)血清和/肝组织中HBVDNA(+)；有慢性乙型肝炎的临床表现；可有血清抗-HBs、抗-HBe和/抗-HBc(+)。约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤治疗支持和对症保肝降酶抗病毒调节免疫一、急性病毒性肝炎治疗原则

以休息、营养、对症治疗为主

一般治疗：休息、营养、隔离

对症治疗：选用1～2种药物即可保肝降酶多烯磷脂酰胆碱复方甘草酸苷利胆丹参、门冬氨酸钾镁等其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状抗病毒治疗：一般不建议（二）慢性乙型病毒性肝炎的治疗

抗病毒治疗符合适应症者，越早越好保肝降酶抗纤维化免疫调节POAIIFinal0130基线血清HBVDNA水平与乙肝疾病进展的相关性乙肝病毒DNA是肝癌、肝硬化及肝脏疾病死亡风险最重要的预测因子，其作用独立于HBeAg、ALT和其他危险因子；目前没有一种抗病毒治疗能够彻底地清除乙肝病毒；因此持续抑制乙肝病毒复制至最低限度是疾病进展延缓、减少和停止的关键。抗病毒药物治疗抑制病毒可改善病人预后有效地病毒抑制可以给病人带来更好的预后ALT复常组织学改善、可逆转存在的肝损伤提升病人的存活HBeAg血清转换

持续病毒学应答

耐药风险更低HBeAg血清转换的病人中少数得以HBsAg转阴32慢性乙肝治疗的总体目标2019年中国乙肝防治指南

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs出现），并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。3232各指南对于抗病毒治疗适应症对照2019中国指南2017EASL2018AASLDHBeAg(+)CHB患者HBVDNA阳性HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA阳性HBVDNA>2,000IU/mLALT持续异常（>ULN）且排除其他原因所致者和/或血清ALT>ULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标显示中度坏死性炎症和/或中度肝纤维化ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化*ALT的正常值上限男性为35U/L，女性为25U/L，而不应参考所在地实验室ALT的正常值上限（美肝）。

2019年中国乙型肝炎防治指南

对抗病毒治疗补充适应症

持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者均建议抗病毒治疗：1、肝组织学存在明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）；2、ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史；3、ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，无肝硬化或肝癌家族史，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；4、有HBV相关肝外表现（肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等）。存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗。抗乙肝病毒药物主要分两类：干扰素类(interferon-a)

普通干扰素(conventionalinterferon)聚乙二醇干扰素-a

(pegylatedinterferon-a)

核苷(酸)类似物(nucleot(s)ide)药物拉米夫定(lamivudine)，阿德福韦(adefovir)，恩替卡韦(entecavir)，替比夫定(telbivudine)，替诺福韦（tenofovir）。干扰素Interferon，IFN

普通干扰素

PEG干扰素α干扰素作用机制免疫调节作用增强Th1细胞功能，启动IFNγ和TNFα的产生增强细胞表面MHC-I和-II（主要组织相容性复合体）抗原的表达激活巨噬细胞的抗原处理功能；聚集特异性CTL（细胞毒性T淋巴细胞）应答；增强NK细胞活性。

IFN治疗的禁忌证绝对禁忌证

妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒或吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化、肝衰竭有症状的心脏病IFN治疗的禁忌证相对禁忌证甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和(或)血小板计数＜50×109/L总胆红素＞51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者)

核苷(酸)类似物Nucleoside(tide)analogue为HBVDNA聚合酶(polymerase)和逆转录酶(reversetranscriptase)抑制剂HBVDNA抑制快，ALT复常快，HBeAg血清转换率低；安全性好，副作用小，适应症宽；不能彻底清除病毒；停药后易出现反跳；长期用药出现病毒耐药变异；疗程不确定，需要长期用药(>2~3年？)。核苷（酸）类药物的特点抗病毒药物选择指南有关如何治疗初治患者的关键性推荐中国指南（2019）

IFN类普通IFNα

（2a、2b和1b）聚乙二醇IFNα

（Peg-IFNα2a或2b）NA类恩替卡韦、替诺福韦EASL

(2017)Peg-IFNα和NA的有限疗程治疗及NA的长期治疗长期治疗：高耐药屏障的强效NA（ETV或TDF）AASLD

(2018)初治首选peg-IFN-αTDF或ETV（不推荐首选LVD、ADV和LdT）经peg-IFNα治疗未产生应答的患者可以考虑再给予NA治疗NA,核苷类似物抗病毒治疗过程中的监测定期监测血清HBVDNA水平预测病毒学应答及耐药发生的可能性必要时调整及优化治疗方案监测内容HBVDNAALTHBeAg/3个月1次

B超AFP等各类药物副作用目前乙肝抗病毒治疗的优缺点核苷类似物

干扰素口服需皮下或肌肉注射副作用少副作用常见仅有抗病毒作用同时具有抗病毒和免疫调节作用抑制HBVDNA作用强抑制HBVDNA作用较弱HBsAg血清转换率低HBsAg血清转换更常见需要长期治疗疗程确定耐药率高耐药风险低

何时停止治疗？2015年中国慢乙肝指南指出：HBeAg(+):IFN-α和pegIFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20000IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗。HBeAg(-):IFN-α和pegIFN-α的推荐疗程为1年，若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2log10IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗。何时停止IFN治疗？

NA药物的停药最低标准HBeAg阳性慢性乙肝患者：

总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。NA药物的停药最低标准HBeAg阴性慢性乙肝患者：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗一年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时可考虑停药。具体疗程不明确，且停药后复发率高，因此疗程宜长。肝硬化代偿期肝硬化最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗（ETV、TDF）建议长期治疗不能随意停药失代偿期肝硬化需要长期治疗选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，禁用IFN不能随意停药特殊人群抗病毒治疗推荐意见特殊人群抗病毒治疗推荐意见应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者：建议所有人群在接受免疫抑制剂、细胞毒性药物或免疫调节剂治疗前应检测HBsAg、抗-HBc和HBNDNA检测。对于HBsAg阳性、抗-HBc阳性者在接受免疫抑制或细胞毒性药物治疗前一周开始预防性抗HBV治疗（恩替卡韦、替诺福韦）。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者若使用抗-CD20抗体治疗和干细胞移植者可考虑预防性抗HBV治疗。在符合治疗指征的情况下，建议接受免疫抑制剂治疗前或至少同时进行预防性抗HBV治疗。一旦开始预防性抗HBV治疗，应贯穿整个免疫抑制剂治疗的始终并在治疗完成后延长疗程至少6个月（接受抗-CD20抗体治疗的患者延长疗程至少12个月）。特殊人群抗病毒治疗推荐意见妊娠相关情况处理：妊娠期接种乙肝疫苗是安全的，无HBV免疫或未感染HBV的孕妇应建议接种疫苗。符合标准抗病毒治疗指征的妇女应接受治疗。妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较轻者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可使用TDF或LdT抗病毒治疗。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建