妊娠期急性脂肪肝与HELLP

妊娠期急性脂肪肝百科名片性性娠有少病为75%和8%死至58.3。[编辑本段]病名说明别名产科急性假性黄色肝萎缩,妊娠特发性脂肪肝,妊娠期肝脏脂肪变性产科急性假性黄色肝萎缩,妊娠特发性脂肪肝,妊娠期肝脏脂肪变性，是妊娠晚期特有的致命性少见疾病。该病起病急骤，病情变化迅速，发生在妊娠28～40周，多见于妊娠35周左右的初产妇，妊娠期高血压疾病、双胎和男胎较易发生。妊娠期急性脂肪肝又称产科急性假性黄色肝萎缩是妊娠晚期特有的致命性少见疾病。该病起病急骤，病情变化迅速，临床表现与暴发性肝炎相似，既往文献报道母儿死亡率分别为75%和85%，但如能做到早期诊断、早期治疗、及时终止妊娠，可降低母亲死亡率，婴儿死亡率可降至58.3%。[编辑本段]致病原因AFLP的病因不明，由于AFLP发生于妊娠晚期，且只有终止妊娠才有痊愈的希望，故推测妊娠引起的激素变化，使脂肪酸代谢发生障碍，致游离脂肪酸堆积在肝细胞和肾、胰、脑等其他脏器造成多脏器损害。近年来已有多例复发病例和其子代有遗传缺陷报道，故有人提出可能是先天遗传性疾病此外病毒感染、中毒、药物(如四环素)、营养不良、妊娠期高血压疾病等多因素对线粒体脂肪酸氧化的损害作用可能也有关。[编辑本段]发病机制AFLP的主要病理改变是肝细胞内大量的脂肪微滴浸润肝脏的总体结构不发生改变肝细胞肿胀胞质内充满脂肪滴脂肪滴微小并且在胞浆中围绕在胞核的周围，HE染色组织切片上见许多独特的空泡进一步发展见少量的、大片的脂肪空泡，可能与脂肪变性有关，但炎症坏死不明显。用特殊脂肪油红O染色，细胞中的脂肪小滴可见特殊染色，阳性率更高。病情开始在肝小叶中心带和中间带，以后发展到门脉区的肝细胞。病情进一步恶化，肾脏、胰腺、脑组织等脏器均有微囊样脂肪变性。由于胆小管阻塞或肝内胆汁堆积约40%的妊娠期脂肪肝存在胆汁淤积的组织学特点炎症虽然不是AFLP的独特表现，但也很常见(50%)严重的AFLP可表现为稀疏的小片状坏死但不是大片的全小叶的坏死当组织学改变不典型时要与肝炎鉴别。电镜检查细胞核位于细胞的中央，周围充满脂肪滴。线粒体肿胀，基质的密度增加脂肪滴由游离脂肪酸组成不是三酰甘油分娩结束后肝脏的病理改变迅速改善，无后遗症，不会发展为肝硬化。[编辑本段]临床症状起病初期仅有持续性恶心、呕吐、乏力、上腹痛或头痛，数天至1周出现黄疸且进行性加深，常无瘙痒。腹痛可局限于右上腹，也可呈弥散性。常有高血压、蛋白尿、水肿，少数人有一过性多尿和烦渴，如不分娩病情继续进展，出现凝血功能障碍(皮肤瘀点、瘀斑、消化道出血、齿龈出血等)、低血糖、意识障碍、精神症状及肝性脑病、尿少、无尿和肾功能衰竭，常于短期内死亡。[编辑本段]临床特点①发病初期有急性剧烈上腹痛，淀粉酶增高，似急性胰腺炎;②虽有黄疸很重，血清直接胆红素增高，但尿胆红素常阴性。国内报告此种现象也可见于急性重型肝炎，供参考;③常于肝功能衰竭出现前即有严重出血及肾功能损害ALT升高但麝浊常正常;④B型超生检查为脂肪肝波形，以助早期诊断，确诊靠病理检查。病理特点为肝小叶至中带细胞增大，胞浆中充满脂肪空泡，无大块肝细胞坏死。[1[编辑本段]并发症状AFLP时死产、死胎、早产及产后出血多见。少数病人还可出现胰腺炎和低蛋白血症。[编辑本段]病、生理变化AFLP的主要病理改变是肝细胞内大量的脂肪微滴浸润肝脏的总体结构不发生改变，肝细胞肿胀，胞质内充满脂肪滴，脂肪滴微小，并且在胞浆中围绕在胞核的周围HE染色组织切片上见许多独特的空泡进一步发展见少量的大片的脂肪空泡，可能与脂肪变性有关，但炎症坏死不明显。用特殊脂肪油红O染色，细胞中的脂肪小滴可见特殊染色，阳性率更高。病情开始在肝小叶中心带和中间带，以后发展到门脉区的肝细胞。病情进一步恶化，肾脏、胰腺、脑组织等脏器均有微囊样脂肪变性。由于胆小管阻塞或肝内胆汁堆积，约40%的妊娠期脂肪肝存在胆汁淤积的组织学特点。炎症虽然不是AFLP的独特表现，但也很常见(50%)。严重的AFLP可表现为稀疏的小片状坏死，但不是大片的、全小叶的坏死。当组织学改变不典型时要与肝炎鉴别。电镜检查细胞核位于细胞的中央，周围充满脂肪滴。线粒体肿胀，基质的密度增加脂肪滴由游离脂肪酸组成不是三酰甘油分娩结束后肝脏的病理改变迅速改善，无后遗症，不会发展为肝硬化。[编辑本段]病情诊断AFLP易发生于妊娠晚期，初产妇、妊高征、多胎是AFLP的高危因素，一半以上的AFLP伴有妊高征。诊断除根据病史、临床特点外，可参考辅助检查，确诊则依赖于组织学检查。[编辑本段]鉴别诊断1.急性重症病毒性肝炎肝脏衰竭是急性重症病毒性肝炎的主要表现，临床上与AFLP极为相似应特别注意鉴别急性重症病毒性肝炎的血清免疫学检查往往阳性(包括肝炎病毒的抗原和抗体检测)转氨酶极度升高，往往＞1000U/L；尿三胆阳性。血尿酸升高不明显白细胞计数正常，肾功能异常出现较晚。外周血涂片无幼红细胞及点彩细胞。肝组织学检查见肝细胞广泛、大片状坏死，肝小叶结构破坏。2.妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症表现为瘙痒转氨酶升高黄疸胆汁酸升高；而AFLP无瘙痒和胆汁酸的升高妊娠期胆汁淤积症的组织学改变主要是肝小叶中央毛细胆管中胆汁淤积，胎盘组织亦有胆汁沉积；而AFLP的肝细胞主要是脂肪小滴浸润，胎盘无明显改变。3.妊高征肝损和HELLP综合征AFLP的肾曲小管上皮细胞有游离脂肪酸沉积，肾曲小管的重吸收障碍，导致水钠滞留，出现恶心呕吐、高血压、蛋白尿、水肿等类似于妊高征的表现；同时重症的妊高征亦可出现肝功能、肾功能和凝血功能的障碍；当妊高征进一步发展，出现HELLP综合征时其临床表现和实验室检查与AFLP十分相似。两者之间的鉴别一定要引起临床重视。妊高征先兆子痫和HELLP综合征极少出现低血糖和高血氨这不仅是重要的鉴别要点而且是AFLP病情严重程度的标志，预示肝脏衰竭和预后不良。肝区超声和CT检查对鉴别诊断有帮助，但明确诊断只能依靠肝组织活检。妊高征先兆子痫很少出现肝功能衰竭和肝性脑病，肝脏组织学检查示门脉周围出血，肝血窦中纤维蛋白沉积，肝细胞坏死；肝组织可见炎性细胞浸润肝组织的免疫组化检查，肿瘤坏死因子(TNF)和嗜中性弹性蛋白酶的染色十分明显。有时两者的临床表现十分类似，且二者可能同时存在，临床鉴别十分困难。由于两者的产科处理一致均为加强监测和及早终止妊娠，因此临床鉴别不是主要矛盾。[编辑本段]病情检查实验室检查1.血常规：外周血白细胞计数升高，可达(15.0～30.0)×109/L，出现中毒颗粒，并见幼红细胞和嗜碱性点彩红细胞；血小板计数减少，外周血涂片可见肥大血小板。2.血清总胆红素中度或重度升高，以直接胆红素为主，一般不超过200μmol/L；血转氨酶轻度或中度升高ALT不超过300U/L，有酶-胆分离现象；血碱性磷酸酶明显升高；血清白蛋白偏低，β脂蛋白升高。3.血糖可降至正常值的l/3～1/2，是AFLP的一个显著特征；血氨升高，出现肝性脑病时可高达正常值的10倍。4.凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原降低。5.血尿酸、肌酐和尿素氮均升高。尤其是尿酸的增高程度与肾功能不成比例，有时高尿酸血症可在AFLP临床发作前即存在。6.尿蛋白阳性，尿胆红素阴性。尿胆红素阴性是较重要的诊断之一，但尿胆红素阳性不能排除AFLP。其他辅助检查1.影像学检查B超见肝区的弥漫性高密度区，回声强弱不均，呈雪花状，有典型的脂肪肝波形。CT及MRI检查可显示肝内多余的脂肪，肝实质呈均匀一致的密度减低。2.病理学检查是确诊AFLP的唯一方法，可在B超定位下行肝穿刺活检。(1)光镜观察：肝组织学的典型改变为肝小叶结构正常，肝细胞弥漫性、微滴性脂肪变性肝细胞肿大以小叶中央静脉附近的肝细胞多见胞质内散在脂肪空泡，胞核仍位于细胞中央，结构不变；可见胆汁淤积，无炎性细胞浸润。HE染色下，肝细胞呈气球样变，是本病最早的形态学改变，肝窦内可见嗜酸性小体。如肝细胞受损严重，则出现明显的坏死和炎症反应。(2)电镜检查：电镜下可见线粒体明显肿大，出现破裂、疏松和嵴减少，并见类结晶包涵体。滑面和粗面内质网、高尔基体内充满脂质而膨胀。处理时期的早晚与本病的预后密切相关，保守治疗母婴死亡率极高，应尽可能早期行肝穿刺确诊。到脏器衰竭后有出血倾向时做肝穿刺危险不宜进行。确诊后应迅速分娩和给予最大限度的支持治疗。1.一般治疗卧床休息，给予低脂肪、低蛋白、高碳水化合物，保证足够热卡，静滴葡萄糖纠正低血糖；注意水电解质平衡，纠正酸中毒。2.换血或血浆置换国外使用3倍于血容量的血换血，配以血液透析，对1例AFLP多脏器衰竭患者治疗获得成功。血浆置换治疗可清除血液内的激惹因子，增补体内缺乏的凝血因子，减少血小板聚集，促进血管内皮修复，此治疗方法国外多用，并取得较好疗效。3.成分输血大量冰冻新鲜血浆治疗可获得血浆置换疗法类似效果。可根据情况给予红细胞、血小板、人血白蛋白、新鲜血等。4.保肝治疗维生素C、支链氨基酸(六合氨基酸)、三磷腺苷(ATP)、辅酶A等。5.肾上腺皮质激素短期使用以保护肾小管上皮宜用氢化可的松每天200～300mg静滴。6.其他根据病情应用抗凝剂和H2受体阻滞剂，维持胃液pH＞5，不发生应性溃疡。肾功能衰竭利尿无效后可透析疗法、人工肾等治疗。使用对肝功能影响小的抗生素，如氨苄西林6～8g/d，防治感染。7.产科处理AFLP一旦确诊或被高度怀疑时，无论病情轻重、病情早晚，均应尽快终止妊娠，理由如下：(1)本病可迅速恶化，危及母胎生命。(2)AFLP迄今尚无产前康复的先例大多数患者的肝功能在产后迅速改善且只有在产后才开始改善。立即分娩的措施已使母儿存活率明显升高。(3)本病发生于近足月，分娩对胎儿影响不大。当AFLP与暴发性肝炎不能鉴别时，早期终止妊娠可改善前者的预后，也不会使后者的预后更加恶化。终止妊娠的方式是经剖宫产，还是经阴道分娩，目前尚无一致意见。一般认为宫颈条件差或胎位异常者，因力求迅速分娩，多采用剖宫产，术中采取局麻或硬膜外麻醉，不用全麻以免加重肝损害。若胎死宫内，宫颈条件差，短期不能经阴道分娩的也应行剖宫产分娩。剖宫产时如凝血机制障碍，出血不止经用宫缩剂等保守治疗无效者，应行次全子宫切除。术后禁用镇静、止痛剂。若条件许可，胎盘功能好，引产阴道分娩的结果也较好。一般认为AFLP患者再次妊娠不会复发，文献报道至少有25例AFLP患者再次妊娠不会复发，17例有一次正常妊娠，4例有二次正常妊娠。但目前认为AFLP有复发可能，从1990年以来，至少有6例复发的报道。第1例的二次AFLP均通过肝活检证实。第2例的前两次妊娠发生AFLP，因剖宫产终止妊娠新生儿存活，但于6个月时死亡。尸体解剖发现新生儿肝脏脂肪变性，自由脂肪酸的β氧化能力缺乏。第三次妊娠无AFLP，但新生儿也因自由脂肪酸β氧化能力缺乏而死亡。第3例第一胎因AFLP发生死胎。5年后第二次妊娠，于妊娠36周发生AFLP，急诊剖宫产，母儿预后良好。其他3例的AFLP复发的病例，母儿的预后均良好。因此，有AFLP史的孕妇要告知复发的可能在以后的妊娠中一定要加强临床和实验室的监测。在原发和复发的AFLP中，首发症状往往十分相似。[编辑本段]病情治疗妊娠期急性脂肪肝处理时期的早晚与本病的预后密切相关保守治疗母婴死亡率极高，应尽可能早期行肝穿刺确诊。到脏器衰竭后有出血倾向时做肝穿刺危险不宜进行确诊后应迅速分娩和给予最大限度的支持治疗。1.一般治疗卧床休息给予低脂肪低蛋白、高碳水化合物，保证足够热卡，静滴葡萄糖纠正低血糖；注意水电解质平衡，纠正酸中毒。2.换血或血浆置换国外使用3倍于血容量的血换血，配以血液透析对1例AFLP多脏器衰竭患者治疗获得成功。血浆置换治疗可清除血液内的激惹因子，增补体内缺乏的凝血因子减少血小板聚集，促进血管内皮修复，此治疗方法国外多用，并取得较好疗效。3.成分输血大量冰冻新鲜血浆治疗可获得血浆置换疗法类似效果可根据情况给予红细胞、血小板、人血白蛋白、新鲜血等。4.保肝治疗维生素C支链氨基酸(六合氨基酸)、三磷腺苷(ATP)辅酶A等。5.肾上腺皮质激素短期使用以保护肾小管上皮宜用氢化可的松每天200～300mg静滴。6.其他根据病情应用抗凝剂和H2受体阻滞剂维持胃液pH＞不发生应激性溃疡。肾功能衰竭利尿无效后可透析疗法、人工肾等治疗使用对肝功能影响小的抗生素，如氨苄西林6～8g/d，防治感染。7.产科处理AFLP一旦确诊或被高度怀疑时，无论病情轻重、病情早晚，均应尽快终止妊娠，理由如下：(1)本病可迅速恶化危及母胎生命。(2)AFLP迄今尚无产前康复的先例，大多数患者的肝功能在产后迅速改善，且只有在产后才开始改善。立即分娩的措施已使母儿存活率明显升高。(3)本病发生于近足月分娩对胎儿影响不大当AFLP与暴发性肝炎不能鉴别时，早期终止妊娠可改善前者的预后，也不会使后者的预后更加恶化。终止妊娠的方式是经剖宫产，还是经阴道分娩，目前尚无一致意见。一般认为宫颈条件差或胎位异常者，因力求迅速分娩，多采用剖宫产，术中采取局麻或硬膜外麻醉，不用全麻以免加重肝损害。若胎死宫内，宫颈条件差，短期不能经阴道分娩的也应行剖宫产分娩剖宫产时如凝血机制障碍出血不止经用宫缩剂等保守治疗无效者，应行次全子宫切除术后禁用镇静、止痛剂。若条件许可胎盘功能好，引产阴道分娩的结果也较好。产后仍需支持疗法应用广谱抗生素预防感染注意休息不宜哺乳经上述治疗，多数产妇病情改善，预后良好。肝脏损害一般在产后4周能康复无慢性肝病后遗症少数患者虽经迅速终止妊娠及上述各种方法治疗，病情继续恶化的，可考虑肝脏移植文献报道对不可逆肝衰者肝移植确能提高生存率。[编辑本段]病情预后据文献报道1970年前的AFLP的孕产妇死亡率高达92%1980年前的孕产妇死亡率为80%近10年来AFLP的预后明显改善，有文献报道低于10%，降低孕产妇死亡率的关键是早期诊断和及时终止妊娠。大部分孕妇终止妊娠后迅速改善，无明显后遗症。但也有报道出血性休克后出现持续性昏迷和垂体功能低下等后遗症，有1例尿崩症。一般认为AFLP患者再次妊娠不会复发文献报道至少有25例AFLP患者再次妊娠不会复发，17例有一次正常妊娠4例有二次正常妊娠但目前认为AFLP有复发可能，从1990年以来，至少有6例复发的报道。第1例的二次AFLP均通过肝活检证实。第2例的前两次妊娠发生AFLP，因剖宫产终止妊娠新生儿存活，但于6个月时死亡尸体解剖发现新生儿肝脏脂肪变性，自由脂肪酸的β氧化能力缺乏。第三次妊娠无AFLP，但新生儿也因自由脂肪酸β氧化能力缺乏而死亡。第3例第一胎因AFLP发生死胎5年后第二次妊娠，于妊娠36周发生AFLP急诊剖宫产，母儿预后良好其他3例的AFLP复发的病例，母儿的预后均良好。因此，有AFLP史的孕妇要告知复发的可能在以后的妊娠中一定要加强临床和实验室的监测在原发和复发的AFLP中，首发症状往往十分相似。直到1985年，围生儿的死亡率为50%左右。早期终止妊娠可以大大改善围生儿预后，一般认为存活的新生儿的预后良好。由于考虑到AFLP与遗传有关，因此AFLP孕妇分娩的新生儿要密切随访，是否存在先天性的肝酶缺乏影响线粒体的自由脂肪酸的β氧化能力行皮肤成纤维细胞培养可以确诊。[编辑本段]流行病学本病最早是Stander和Cadden在1934年提出此病，Sheehan于1940年作了充分描述。1966年Haemmerlin估计本病的发生率＜3/100万；而Finley1989年指出其发病率约1/13000，近年来随着对本病进一步的认识，AFLP的发病率有所增加AFLP发生在妊娠28～40周，多见于妊娠35周左右的初产妇，妊娠期高血压疾病双胎和男胎较易发生。[2]HLP综合征百科名片EPlerlwplateletsLPatedliverplatelets)为特点，常危及母儿生命。基本概述尽管Pritchard等早在1954年就已报道患者存在溶血、血小板减少及肝酶异常，直到1982年才由Weinstein对本病进行正式命名和系统描述HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.12％～0.16％，国外资料表明，在重度子痫前期中，HELLP综合征发病率约占4％～16％，我国报道的发病率明显低于国外，仅占重度子痫前期的2.7％，这与其发病率不高，临床表现多变、无特异性且常被妊娠期高血压疾病的症状所掩盖，导致医生对该病误诊有关。因为HELLP综合征延误诊断或延误治疗会对母婴的预后产生严重影响，病死率高，所以对其诊断与处理已日益受到重视。现对HELLP综合征全面综述如下。病因及发病机制HELLP综合征的病因和发病机制尚不清楚，其主要病理改变与妊娠期高血压疾病相同。有学者Martin认为HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的一种形式，但发展为HELLP综合征的启动机制尚不明了；多数学者认为，本症是由于血小板被激活和微血管内皮细胞受损害所致：血管内皮细胞受损，胶原组织暴露，血小板与之接触、黏附并被激活。前列环素(PGI2)合成减少，血小板激活释放血栓素A2(TXA2)TXA2/PGI2比值上升，使血管进一步痉挛和血小板聚集消耗，血小板减少。由于血液黏度增加，血流缓慢，红细胞通过狭窄的微血管时破碎变形发生溶血；妊娠期高血压疾病脂质代谢异常红细胞膜成分改变，也增加了溶血的易感性。肝脏血管痉挛，血管内皮损伤和纤维素沉积使肝窦内血流受阻，肝细胞肿胀灶性坏死，细胞内酶释放至血循环导致肝酶升高。也有研究认为［3］，HELLP综合征的发生与自身免疫机制有关，可能与内皮素(ET-1)、一氧化亚氮(NO)、瘦素(Leptin)、凝血因子Ⅴ基因突变及肼苯哒嗪诱发肝损害有关，也可能与过量的固有脂肪酸氧化失调、人类内源型逆转录病毒基因(Syncytin)表达下降、抗磷脂抗体(α-PL)的效价升高有关系临床表现有报道HELLP综合征多发生妊娠的中后期，在产前发病者占69%，产后发病者占31%，患者平均年龄为25岁，经产妇HELLP综合征发生率高于初产妇。其临床症状不典型，表现多样化，主要临床表现为：不适感(90%)，右上腹部疼痛(65%)，恶心、呕吐(36%)，头痛(31%)，视觉异常(10%)，出血(9%)及黄疸(5%)等［4］。HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征但90%的孕妇有右上腹或上腹部肌紧张、轻压痛，部分患者还可能有显著的体重增加和水肿。HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系［5］，85%的病例存在高血压，66%血压升高严重，但仍有15%HELLP综合征患者无血压升高，所以临床上常因孕妇血压升高不明显而忽略本病。HELLP综合征严重的并发症是由于凝血因子、血流动力学和肝肾功能的严重紊乱所致Sibi4报道HELLP综合征的并发症中发生DIC(21%)、胎盘早剥(16%)、急性肾衰竭(8%)、腹水(8%)、肺水肿(6%)、肝被膜下血肿(1%)、胸腔积液(1%)常常是高母婴病死率的主要原因因胎盘供血供氧不足胎盘功能减退，可导致胎儿生长受限、死胎、死产、早产，围生儿死亡率明显增高。诊断及分类本病表现多为非特异性症状，诊断的关键是对有右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐的妊娠期高血压疾病患者保持高度警惕，通过实验室检查确诊。包括（1）血管内溶血：血红蛋白60～90g/L，外周血涂片可见红细胞变形、破碎或见三角形、头盔形红细胞，血清总胆红素≥20.5μmol/L，以间接胆红素为主；（2）肝酶升高：天门冬氨酸转氨酶(AST)≥70u/L，乳酸脱氢酶(LDH)≥600u/L；（3）血小板减少：PLT<100×109/L。LDH升高出现最早，是诊断早期溶血的敏感指标；AST和ALT升高多出现在血小板下降之前，与血小板减少的程度有关；血小板计数和LDH水平与该病的严重程度关系密切；溶血在最后才表现出来，红细胞压积可能正常或降低，在红细胞压积正常时，结合珠蛋白的降低能提示溶血的发生；各种指标的变化常持续到产后第2天开始恢复D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标如妊娠期高血压疾病患者D-二聚体阳性，发生HELLP综合征的可能性较大，同时纤维蛋白原<3g/L应考虑DIC［6］。诊断标准及分类在确诊妊高征的基础上，完全性HELLP综合征的诊断：1、血管内溶血：■血涂片RBC变形、破碎、网织RBC增多；■总Bil>mol/L（11.2mg/dl)；20.5■LDH>600U/L2、肝酶异常：ALT>70U/L3、血小板减少：<100,000/mm3目前HELLP综合征的分类有两种方法：Tennessee分类和Mississippi分类。Tennessee分类将HELLP综合征分为：（1）完全性：血小板<100×109/L，LDH≥600u/L，AST≥70u/L；（2）不全性：上述3项中至少1项或2项异常。根据Mississippi分类分为：■Ⅰ型：血小板≤50×109/L；■Ⅱ型：50×109/L<血小板≤100×109/L；■Ⅲ型：100×109/L<血小板≤150×109/L；除血小板计数外有溶血和肝功能异常：LDH≥600u/L，AST或ALT≥40u/L。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症，应在48h内终止妊娠，而不全性HELLP综合征可保守治疗；Ⅰ