盐酸氟西汀工艺

自选药物合成工艺分析盐酸氟西汀合成工艺盐酸氟西汀氟西汀合成方法众多，按不同起始原料，现有文章对氟西汀合成路线进行归纳如下：苯甲酰乙月青为原料；以苯乙酮为原料；以3-氯-1-苯基-1-丙酮为原料；以苯乙烯为原料；以苯甲醛为原料；以苯丙烯醇为原料；以-氧代苯丁酸为原料；以苯丙烯酮为原料。以上摘自：张俊，武岳，杨雪艳，吴范宏，张可可.氟西汀盐酸盐合成路线图解.中国医药工业杂志2005,36(4)查阅文献知其具体过程如下：苯甲酰乙青经乙硼烷还原，二碳酸二叔丁酯保护得，再与对三氟甲基苯酚缩合得，经LiAlH4还原除去保护基团得。参考：HilbornJW,JurgensAR.Fluoxetineprocessfrombenzoylacetonitrile[P].US:6025517,2000-02-15.(CA2000,132:151559)以苯乙酮为原料可经3条路线制得。苯乙酮与多聚甲醛及二甲胺盐酸盐经Mannich反应、以硼氢化钠还原得3-二甲胺基-1-苯基丙醇、之后又可分为两条路线制得盐酸氟西汀。a.陈国美，杨雪艳，奚倬勋，张俊，刘育成，舒海英，吴范宏在《抗抑郁药盐酸氟西汀的合成》中以苯乙酮为起始原料，经Mannich反应、还原、醚化、去甲基、水解、成盐6步合成盐酸氟西汀。结果合成盐酸氟西汀的总收率为41.9%。中国新药杂志2007年第16卷第11期b.苯乙酮首先与多聚甲醛及二甲胺盐酸盐经Mannich反应生成3-二甲胺基苯丙酮，继而

经不对称催化剂还原生成(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇，(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇再与氯甲酸乙酯进行VonBraun脱甲基化反应、水解反应得到(S)-3-甲胺基-1-苯基丙醇，再与对三氟甲基氯苯进行醚化反应、成盐反应得到(S)-盐酸氟西汀。苯乙酮首先在催化高压下羧基化，并与乙醇反应生成苯甲酰乙酸乙酯，经微生物催化方法还原得(S)-1-羟基-1-苯基丙酸乙酯，该步反应收率为76%,所得产物对映异构体量为99%。(S)-1-羟基-1-苯基丙酰乙醇再经甲胺胺解得(S)-1-羟基-1-苯基丙酰甲胺，后用氢化铝锂还原得到(S)-3-甲胺基1-苯基丙醇，再与对三氟甲基氯苯进行醚化反应、成盐反应得到(S)-盐酸氟西汀。苯乙酮与多聚甲醛及甲胺盐酸盐经Mannich反应、以硼氢化钾还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到盐酸氟西汀。孙文倩，李爱军,刘东志，曹贺，周雪琴在《盐酸氟西汀的合成》中，通过改进Mannich反应,使2的收率提高到84.8%。并以此为基础，设计了一条适合工业化生产4的合成工艺，总收率在40%以上。合成化学2008年第16卷第3期，354~355III.以3-氯-1-苯基-1-丙酮为原料3氯1苯基丙酮首先经不对称催化还原得到(S)1苯基3氯丙醇，再与对三氟甲基苯酚缩合生成醚化物，继而与甲胺进行胺解反应、成盐后得到(S)盐酸氟西汀。

用苯乙烯与甲醛及CH3NO环合、在Zn/乙酸中开环得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到盐酸氟西汀。参考：TheriotKJ.Preparationanduseof2-methyl-5-phenylisoxazolidine.[P].US:5760243,1998-06-02.(CA1998,129:54356)TheriotKJ.PreparationandusesofN-methylnitrone.[P].WO:9856753,1998-12-17.(CA1998,130:66194)用苯甲醛经乙月青加成，乙硼烷还原、再依次经与氯甲酸甲酯缩合、LiAlH4还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到盐酸氟西汀。参考：WirthDD,MillerMS,BoiniSK,etal.Identificationandcomparisonofimpuritiesinfluoxetinehydrochloridesynthesizedbysevendifferentroutes.[J].OrgProcessResDev,2000,4(6):513-519.(CA2001,134:21369)以甲磺酰氯保护、经甲胺胺解得3-甲胺基-1-苯基氨解后环合、VII.用Y-氧代苯丁酸和叔丁醇或甲醇酯化、在DIP-Cl作用下环合成内酯、经四氢铝锂还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B以甲磺酰氯保护、经甲胺胺解得3-甲胺基-1-苯基氨解后环合、VII.用Y-氧代苯丁酸和叔丁醇或甲醇酯化、在DIP-Cl作用下环合成内酯、经四氢铝锂还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B法得到盐酸氟西汀。刘东志.盐酸氟西汀的不对称合成.II-A-b、II-B,III,VI,VII摘自曹贺，李爱军，周雪琴，化学工业与工程2008年5月第25卷第3期VIII.用苯丙烯酮与甲基苄胺加成、经Pd/C氢化脱苄基还原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B法得到盐酸氟西汀。参考：KairisaloPJ,JarvinenAH,HukkaPJ.Newmethodforpreparationoffluoxetine

hydrochloride・[P]・FI:81083,1990-05-31.综上可总结路径如下：，皿电峋RJH.中白粉I州。hrL'MWTs河心心F?'♦hmvh口[iqffljW-HCl[I5JM岫j，皿电峋RJH.中白粉I州。hrL'MWTs河心心F?'♦hmvh口[iqffljW-HCl[I5JM岫jM岬H]|时圜HOKLfTfcM}11啊jfl您翅』地，hCICiyHt2IUA1H|?|MH仰・敬#颇吟叫pl]N卅CHj牛（KIIHLH□虹国CKOiVjUi，心烈电时函无十总结有：盐酸氟西汀的合成最初以3-二甲胺基-1-苯基丙醇为原料，经醚化、脱甲基等步骤，工艺路线较长，总收率低，目前已基本上被生产企业淘汰。近年来，主要采用相对较便宜的对氯三氟甲苯与3-甲胺基-1-苯基丙醇进行SN2芳基醚化反应的方法直接制备盐酸氟西汀。但合成3-甲胺基-1-苯基丙醇的方法比较多，不是步骤过多，就是原料难以获得，价格昂贵，不适合工业化生产。而通过还原3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐制备3-甲胺基-1-苯基丙醇步骤相对简单，原料可通过Mannich反^制备，条件简单可控，是适合工业化生产的方法。但以Mannich反应制备3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐的方法存在较多的副反应，收率只有29%,通常为总收率的控制环节，工艺重点可在于提高此步骤的收率。通过实验探索得出Mannich反^的较适宜条件为：

苯乙酮600mmol,n（多聚甲醛）:n（苯乙酮）=1.0:1.苯乙酮600mmol,n（甲胺盐酸盐）：n（苯乙酮）=1.2:1.0;回流反应1