执业兽医资格考试药理学人工合成抗生素-课件

一.磺胺类药物（Sulfonamides）

最早使用的抗菌药，1935年—百浪多息（Prontosil）体内分解产物起效。独特优点：抗菌谱较广，性质稳定，使用方便，价格低廉，不消耗粮食，国内可生产。特别是甲氧苄啶和二甲氧苄啶的发现，使其抗菌谱和抗菌活性大大增强，从抑菌变为杀菌作用。第三十一章人工合成抗菌药

1执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件1.化学结构与性质都是以对氨基苯磺酰胺为基本结构的衍生物。其中的游离氨基为抗菌活性所必需的集团。多为白色晶粉，具有酸碱两性，难溶于水，在强酸、碱溶液中易溶，均可形成相应盐，其钠盐水溶性较其母体化合物大，制剂多用钠盐。优点：1.抗菌谱较广

2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP）

3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应

2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性

2执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件母核结构3执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件2、构效关系、分类基本结构：对氨基苯磺酰胺，简称磺胺。1）对位氨基与抗菌作用关系密切，如改为邻位、间位，则抗菌作用消失2）对位氨基中一个氢原子（R1）的取代对抗菌作用有较大影响，如内服难吸收，若被磺酰胺化，则失去抗菌活性。3）磺酰胺基中的一个氢原子，可被各种基团取代而显著增加抗菌作用，以噻唑、嘧啶、噁唑等杂环取代，增效尤为明显。4执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件分类（临床应用型）肠道易吸收全身感染用SM2、SMD（对5）、SMM（间6）、SD肠道难吸收肠道感染用磺胺脒外用嘧啶银5执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件药动学（1）吸收：内服、肌注、灌注（子宫、乳房）给药后吸收迅速，内服的单胃动物较复胃动物吸收率高，生物利用渡：禽>犬>猪>马>羊>牛（2）分布入血后呈3种形式式

游离型具有抗菌活性结合型不具抗菌活性，但可分解出游离型乙酰型在肝中高度乙酰化→乙酰磺胺，体内主要代谢产物6执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件各种药情况不一，以SD与血浆蛋白结合率低，在脑脊液中的浓度高，常作为脑部细菌感染的首选。（3）代谢

主要在肝中代谢失活，主要有乙酰化（猪）、羟基化（绵羊）、氧化（反刍兽）等。磺胺乙酰化后失去抗菌活性，一方面保持原有毒性，另一方面溶解度下降，尤在肉食和杂食动物，尿中酸度高，导致磺胺及乙酰磺胺更易沉淀析出，生成结晶尿，损害肾功能。（4）排泄

易吸收→经肾脏排出；难吸收→由粪便排出。此外，还可经肠液、胆汁、乳汁排泄，但量较少，一般不具治疗价值。7执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件3、药理作用属于广谱慢作用型抑菌药，对大多数G+、G-菌均有抑制作用，此外，对某些放线菌、衣原体和某些原虫，如球虫、阿米巴原虫、弓形体等有较好抑制作用，但对螺旋体、结核杆菌、立克次氏体、病毒等完全无效。

强弱SMM>SMZ>SD>SDM>SMD>SM2>SDM’>SN间甲新诺明二甲氧对甲氧56二甲氧氨苯磺胺高敏：链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌中敏：葡萄球菌、鼻疽杆菌、炭疽杆菌、巴氏杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、李氏杆菌8执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件4、抗菌机理通过阻止细菌叶酸代谢而抑制其生长繁殖9执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件续敏感菌不能直接利用环境中的叶酸，必须利用菌体外的对氨基苯甲酸（PABA)，在二氢叶酸合成酶的催化下合成二氢叶酸，继而在对应还原酶作用下，生成四氢叶酸，从而作为一碳基团转移酶的辅酶，参与嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成。磺胺的化学结构与PABA极为相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸的合成，或是形成磺胺代替PABA的伪叶酸，最终使核酸合成受阻，使细菌生长繁殖被阻止。10执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件注意：

1)PABA较磺胺对合成酶亲和力大5000~15000，必须有足够剂量、疗程。首次常用加倍量（负荷量），使之迅速达到有效抑菌浓度。2）脓液、坏死组织中含大量PABA，要清创排脓。3）局部使用普鲁卡因，可分解出PABA，降低磺胺类的疗效。4）能利用外源性叶酸的细菌对磺胺类不敏感。11执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件5、耐药性细菌对磺胺类药物易产生耐药性，以葡球菌，其次是大肠杆菌、链球菌和巴氏杆菌最为常见。同类药物间产生程度不同的耐药，但与其他无交叉。产生原因：1）代谢途径改变，PABA大量产生。2）二氢叶酸合成酶的结构改变3）直接利用外源性叶酸。12执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件6、应用1)全身感染SD、SM2、SMZ、SMD、SMM’、SDM2)肠道感染肠道难吸收的磺胺类3）泌尿道感染尿中排泄快，乙酰化率低SMM、SMD、SM24)局部软组织和创面感染选用外用磺胺药5）原虫感染球虫、弓形体SQ、SM2、SMM、SDM、氯吡嗪6）其他脑部细菌感染----SD乳腺炎：SM213执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件7、不良反应1）急性中毒多见于钠盐静注给药时速度过快或剂量多大，主要是神经症状，如共济失调、呕吐、昏迷2）慢性中毒多见于剂量过大或用药时间过长时，主要对泌尿系统。(1).肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见

a.多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低药浓

b.碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿

c.老年、肾功能不全慎用

(2).过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史d.造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血

e.消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻

f.神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用

14执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件8、应用原则1）合理选药全身性感染----选用肠道易吸收的，作用强、副作用小的，如SMM、SMZ、SD、SM2肠道感染----内服不易吸收的，如SST、PST、SG（磺胺脒）尿道感染----对泌尿道损伤小、尿中浓度高----SIZ、SMZ球虫、弓形体----SMM、SM2、SDM’、SMD2）适宜剂量首次大剂量，症状消失后，以维持剂量的1/2~1/3量连用2~3d。15执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件10、注意事项1）充分饮水以增加尿量，促进排出。2）肉食、杂食动物用药时，同服等量的NaHCO3，碱化尿液。3）可引起肠道菌群失调，VB、VK的合成吸收减少，宜补充相应的维生素。4）治疗创伤时，须将坏死组织和脓汁清楚干净，避免其中的PABA。5）蛋鸡产蛋期禁用。9、相互作用因为含有对氨基苯甲酰基的药物如普鲁卡因、苯唑卡因、丁卡因等在体内可生成PABA，不宜与磺胺类合用。

16执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件11.常用药物简介1）SMM较新，抗菌作用强，对猪弓形体病、猪水肿病、禽球虫病等有较好的疗效。与SMZ活性列首位，内服吸收好，血药浓度较高，较少引起泌尿道损害。2）SM2抗菌力与SD相似，吸收较迅速而完全，排泄较慢，中效磺胺，还可用于畜禽球虫病的治疗。3）SD易扩散进入组织和脑脊髓液中，是本类中治疗脑部细菌感染的首选，中效磺胺，常用于禽霍乱、禽伤寒、禽白痢、卡氏住白细胞原虫病等，防治流行乙脑也可选用。4)SDM主要用于泌尿道、生殖道、呼吸道及体表局部的各种敏感菌感染，抗菌作用比SD差，持效时间较短，副作用小。17执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件5)SMZ作用与SD相似，持效时间较SD长，对鸭等球虫感染有较好的疗效。但乙酰化率高，易产生洁净尿和血尿。6）SM主要用于各种动物的细菌性肠炎和下痢。7）SD-Ag抗菌作用具有SD和硝酸银协同作用的特点，对绿脓杆菌作用强。适用于烧伤面抗感染治疗。18执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件（二）抗菌增效剂国内常用甲氧苄啶（TMP）和二甲氧苄啶(DVD)两种。国外，同类产品还有奥美普林（OMP）、阿地普林（ADP）和巴喹普林（BQP）等，其中DVD为动物专用。甲氧苄啶（TMP）----甲氧苄氨嘧啶、三甲氧苄氨嘧啶1、理化性质：白色或淡黄色结晶粉末，味微苦，不溶或难溶于水，在冰醋酸中易溶。2、药动学：TMP内服吸收迅速而完全，脂溶性较高，广泛分布于各组织和体液中，并超过血中浓度，主要由尿排出。DVD内服吸收很少，其最高血药浓度约为TMP的1/5，但在胃肠道内的浓度较高。主要从粪中排出，且排泄速度较TMP慢，较适合作胃肠道抗菌增效剂。19执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件药理作用抗菌谱广，与磺胺类相似而略强，但单用易产生耐药性，一般不单独使用。作用是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而阻碍了敏感菌叶酸代谢和利用，进而阻碍菌体核酸合成。TMP或DVD从两个不同水平阻断叶酸代谢而起双重阻断作用，使抗菌活性增强数倍~数十倍，甚至变为杀菌作用，故称“抗菌增效剂”，不但减少耐药性的产生，甚至对磺胺有耐药性的菌株也可被抑制。除了磺胺类外，还对四环素、青霉素、红霉素、庆大霉素和黏菌素等有增效作用。20执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件3、注意1）毒性虽小，但大剂量长期应用会引起骨髓造血机能抑制2）实验动物可出现畸胎，怀孕初期动物最好不用，新生仔畜叶酸摄取障碍。3）TMP与钠盐静注时，刺激性强，宜作深部静注。4）蛋鸡产蛋期禁用，肉鸡宰前10天停止给药。2、应用与磺胺药以1：4~5比例配伍，用于呼吸、泌尿、消化道感染以及败血症和蜂窝织炎等。21执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件二甲氧苄啶（DVD）为畜禽专用药。抗菌机理同TMP，但抗菌作用弱，内服吸收少，所以多用于肠道感染，其与抗球虫磺胺药合用对球虫的抑制作用比TMP强。应用：与磺胺药配伍用于肠道感染和禽球虫病。22执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件二、喹诺酮类（Quinolones)1、是一类化学合成的具有4-喹诺酮结构的杀菌性抗菌药，本类中第一个合成的是1962年的萘啶酸。23执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件第一代：萘啶酸、吡咯酸，抗菌谱窄，仅对部分G-菌有抗菌作用，同时内服吸收差，不良反应多，已趋淘汰。第2代：吡哌酸、氟甲喹（动物专用）等。抗菌谱与活性比第一代有所扩大和增强，内服可少量吸收，不良反应也明显减少，多用于泌尿道、肠道感染。第3代：在结构中加入F原子，抗菌谱活性大大改善。具有6-氟-7-哌嗪-4-诺酮环结构，又名氟喹诺酮类药物。24执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件此类药物的作用特点：1）抗菌谱广对G+、G-、绿脓、支原体、衣原体等均有作用。2）杀菌力强临床效果好3）吸收快，分布广4）抗菌作用独特，与其他抗菌药无交叉耐药性5）使用方便，不良反应少是一类进展快、品种多，有良好开发前途的抗菌药物。除人医品种：诺氟、氧氟、环丙、洛美外，还有动物专用品种，如德1987年创制的恩诺，还有达氟、二氟、沙拉，正在研究的麻包沙星、奥比沙星。25执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件2、构效关系1）喹诺酮环为抗菌必需2）6位的F使抗菌作用明显增强3）7位哌嗪环与抗绿脓杆菌有关4）8位的Cl、F使内服生物利用度提高，对G+菌和厌氧菌活性提高5）1位取代使抗菌作用增强6）哌嗪环上引入甲基或乙基，提高内服生物利用度和组织药物浓度。26执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件3.理化性质均含有有机胺的结构，属于弱碱，均呈淡黄色或类白色结晶粉末，对热、光、酸与碱较稳定；难溶于水，可溶于酸或碱中成盐，碱性盐溶液稳定性低于酸性盐溶液。4.药代学：除诺氟沙星（氟哌酸）吸收率低外，多数口服易吸收，迅速且较完全，血浆蛋白结合率低，体内分布广泛，组织浓度较高，可进入一般抗生素不易到达的部位，体内小部分转化，大部分经肾以原形排出，肾功能不良则延缓药物排出。27执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件5、药理作用FQs为广谱杀菌性抗菌药，对G+、G-、支原体，某些厌氧菌均有效。相对而言，其对G+球菌的活性不如对G-杆菌，同时对支原体的活性较好，恩诺对鸡败血支原体的MIC介于0.01~1µg/ml此外，对诸多耐药菌，如磺胺+TMP、庆大的绿脓，泰乐或泰妙的支原体均有效。理想杀菌浓度0.1~10µg/ml，较高浓度下杀菌效果下降，对G-杆菌和G+球菌均有较长的抗菌药后效应，且PAE与药物浓度及细菌和药物接触时间呈正相关。28执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件6.作用机理抑制细菌DNA回旋酶的活性，干扰DNA的复制使细菌死亡，DNA回旋酶（可将细菌染色体形成正常的负超螺旋结构利于装配），FQs可与DNA回旋酶的A亚单位结合，使细菌不能形成正常的负超螺旋结构，阻断DNA的复制，导致细菌的死亡，少数作用B亚单位。细菌细胞DNA呈裸露状态（原核细胞），而畜禽的DNA呈包被状态（真核），所以FQs呈现较好的选择性作用。29执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件续动物细胞内的拓扑异构酶Ⅱ与细菌DNA回旋酶功能相似，所以中毒量时有影响，但治疗量时对该酶无明显影响。注意：蛋白质或DNA、RNA合成抑制剂，如利福平、氯霉素、氟苯尼考等联合应用时，可导致FQs类药物疗效降低。30执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件7.耐药性1）部分细菌如大肠的A亚单位发生突变，使FQs类的作用靶位改变2）B亚单位的突变，使细菌的膜通透性降低，药物蓄积降低，而耐药3）菌体胞浆膜上主动转运泵的存在。质粒？本类药物间存在交叉耐药性，但与其他抗菌药无交叉耐药（抗菌机理不同）。31执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件8.不良反应在人主要表现为消化道反应、神经系统反应和皮肤变态反应，动物并不常见，多数动物均可耐受，主要反应有：1）负重关节软骨组织的损伤，禁用于幼龄动物（尤其犬和马）以及孕畜。2）形成结晶尿，损伤尿道，尤其是使用剂量过大或饮水不足以及肉食动物3）胃肠道反应，食欲降低或废绝，饮欲增加和腹泻等4）中枢神经反应，兴奋，可能与抑制中枢神经的抑制性递质-GABA有关。5）肝细胞损害，以环丙尤为明显（在雏鸡）32执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件9、相互作用1）与含金属阳离子Al+++、Mg++、Ca++、Fe++、Zn++的药物或饲料添加剂同时内服，可因螯合而减少药物吸收，从而减弱或失去抗微生物活性。2）利福平、氯霉素、甲砜霉素、氟甲砜霉素均可使本类药物抗菌作用降低，甚至完全消失(如萘啶酸、诺氟)3）丙磺舒可阻断FQs的肾小管分泌作用，而延迟FQs的消除。4）与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。33执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件10、常用药物介绍诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）为第一个合成的FQs（1979年）。广谱抗菌药，对G-菌如大肠、沙门、巴氏、绿脓杆菌有较强的杀菌作用，其MIC低于临床常用的抗G-菌的药物内服、肌注后吸收迅速，分布广泛。主要用于敏感菌引起的猪、鸡肠道和泌尿道感染，如仔猪黄白痢、鸡大肠杆菌、鸡白痢，其次用于呼吸系统感染和支原体。34执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件环丙沙星（Ciprofloxacin）临床常用盐酸和乳酸盐（吉林五星的乳酸环丙----百痢清）。其抗菌谱与恩诺沙星相似，对G+、G-、支原体活性强，其中对G-菌的抗菌活性是目前使用的FQs类中最强的一种，对葡萄球菌、分支杆菌、衣原体具有中等活性，现已发现有天然耐药菌株。用途、相互作用、注意同恩诺。35执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件达氟沙星（Danofloxacin）丹诺沙星临床用其甲磺酸盐，为动物专用抗菌药，具有广谱杀菌作用，显著特点是在肺组织中的药物浓度可达血浆的5~7倍。临床主要用于防治畜禽的呼吸道病，如牛巴氏杆菌病、肺炎、猪传染性胸膜肺炎、喘气病，禽大肠杆菌病、禽霍乱、慢呼等。36执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件三、喹噁啉类本类药物为合成抗菌药，均属喹噁啉-N-1,4-二氧化物的衍生物，主要有卡巴多司（Carbadox,卡巴氧）、乙酰甲喹和喹乙醇，多用作生长促进剂，后来发现本品有致突变作用，许多国家以禁用。我国也已禁止在食品动物中使用。乙酰甲喹（Maquindox）甲喹甲酮又名痢菌净，广谱抗菌药，主要是抑制菌体DNA，对G-菌的作用强于G+菌，对猪密螺旋体痢疾的首选药，还对仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、禽霍乱。猪内服（5~10mg/kg）t1/2：2h，体内存留8h。G-：大肠、沙门、巴氏；G+：金葡、链球菌37执业兽医资格考试药理学--人工合成抗生素PPT课件喹乙醇（Olaquindox）快育灵、倍育诺抗菌促生长剂，对G-菌有很强杀菌力，特别对致病性溶血性大肠杆菌敏感性最高，对G+俊作用优于金霉素，对密螺旋体也有抑制作用。此外，喹乙醇可促进蛋白同化，提高饲料转化率、瘦肉率、促进