口服抗糖药物的应用-课件

口服抗糖药物的应用1PPT课件2型糖尿病的发生的基本环节

胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍2PPT课件胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT3PPT课件口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈双呱类——苯乙双胍，二甲双胍糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮4PPT课件各类口服抗糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类5PPT课件口服抗糖药适应证

用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者6PPT课件

安全、有效

依从性佳

降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免严重低血糖

个体化，合理选择病人

口服药的选择原则7PPT课件磺酰脲类药物8PPT课件磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.29PPT课件生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流10PPT课件磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗11PPT课件磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

12PPT课件磺脲类降糖药剂量及用法

日剂量

日服次数格列本脲 1.75/15mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg

1－2次格列齐特

40－240mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次13PPT课件磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）

—低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意14PPT课件磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用15PPT课件非磺脲类胰岛素促分泌剂

瑞格列奈 那格列奈16PPT课件瑞格列奈的结合位点去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;4717PPT课件瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(mg/l)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时92%

经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出18PPT课件推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.以往曾使用口服降糖药或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法19PPT课件瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%20PPT课件-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲双胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制剂

曲格列酮

瑞格列奈疗效与其他药物比较PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)21PPT课件瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正22PPT课件Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较23PPT课件瑞格列奈－总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭24PPT课件双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收25PPT课件双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:199426PPT课件二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除27PPT课件二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day28PPT课件双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见29PPT课件双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖30PPT课件噻唑烷二酮类

罗格列酮

吡格列酮31PPT课件噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位

32PPT课件TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert33PPT课件TZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％34PPT课件噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能35PPT课件α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖36PPT课件α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---37PPT课件α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸38PPT课件口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物１个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制39PPT课件口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应40PPT课件口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）

-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类41PPT课件瑞格列奈临床应用荟萃42PPT课件瑞格列奈、那格列奈和格列本脲

对培养的人胰岛细胞凋亡的影响43PPT课件瑞格列奈、那格列奈和格列本脲

对培养的人胰岛细胞凋亡的影响

试验目的评价瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响试验方法在5.5mM葡萄糖水平下将瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于体外培养的胰岛中,用TUNEL方法进行细胞凋亡的评估KATHRINMAEDLER,etal.inZurich,Switzerlandandagsvaerd,Denmark.44PPT课件瑞格列奈、那格列奈和格列本脲对培养的人胰岛细胞凋亡的影响4小时后,0.1mM和10mM的格列本脲使细胞凋亡增加2.38和2.47倍但瑞格列奈没有增加细胞凋亡的数量低浓度那格列奈不诱发细胞凋亡,但在高浓度(1mM)那格列奈使细胞凋亡增加1.49倍45PPT课件瑞格列奈、那格列奈和格列本脲

对培养的人胰岛细胞凋亡的影响研究结论:格列本脲可能导致了2型糖尿病治疗过程中b细胞数量的进行性减少瑞格列奈和低浓度的那格列奈在循环半衰期内（1.5-1.8小时）可能保护b细胞数量

46PPT课件例数：10名2型糖尿病患者BMI：29.9±3.7kg/m2年龄：53.4±8.9岁研究方法：与安慰剂对照的交叉试验使用诺和龙®（3-9mg/天）或安慰剂治疗6周每周末监测胰岛素一相分泌（15g葡萄糖静注后）HbA1c：7.0±1.1%诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛

素的第一分泌时相—

基本信息P412,ADA,200247PPT课件诺和龙®

0.5mg安慰剂P值一相分泌的曲线下面积(pmol/L/10min)1578±5231139±452<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌量(pmol/L/脉冲)44.4±6.031.4±3.3<0.05葡萄糖刺激的胰岛素分泌幅度(pmol/L/min)17.7±2.412.6±1.3<0.05急性刺激后基础胰岛素分泌(pmol/L/脉冲)12.1±1.59.0±1.0<0.05结论：诺和龙®可增强2型糖尿病患者胰岛素一相分泌和葡萄糖诱导的胰岛素高频分泌的总量和幅度,P412,ADA,2002诺和龙®改善2型糖尿病患者胰岛素的第一分泌时相—

结果48PPT课件研究方法：两次交叉试验，间隔时间为12天10小时空腹后，于早8点开始卧床，并建立静脉通道服用诺和龙®0.5mg或安慰剂后每分钟取血例数：8例男性年龄：262岁BMI：22.11.2kg/m2诺和龙®增加脉冲式胰岛素分泌—基本信息DiabetesCare,Volume23,Number5,May200049PPT课件诺和龙®增加脉冲式胰岛素分泌—结果20151050201510502型糖尿病患者服用诺和龙®0.5mg后DiabetesCare,Volume23,Number5,May2000时间(分钟)时间(分钟)胰岛素分泌率(PM)010203040010203040结论：服用诺和龙®后，胰岛素分泌量明显增加，而胰岛素分泌频率没有明显变化50PPT课件餐时胰岛素分泌的增加诺和龙®与格列苯脲—

结果诺和龙®格列苯脲安慰剂Diabetes2000;49(Suppl.1):A1201801401000健康者与安慰剂对照的胰岛素分泌(%糖尿病-150204060时间(分钟)给药1毫克5毫克51PPT课件餐时胰岛素分泌的增加诺和龙®与格列吡嗪、格列本脲—

基本信息2型糖尿病患者非糖尿病患者例数1212年龄(岁)57.08.756.39.3男性/女性(例数%)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI(kg/m2)29.53.2291.9HbA1c基线值(%)6.1

1.2*4.60.4(n=11)*糖尿病病程(年最短-最长)2.6(0.5-6.6)空腹血糖基值(mmol/L)7.830.7*4.840.2*数据为均值标准差，以及例数（%）*P<0.0552PPT课件DiabetesCare,Volume25,Number8,August2002餐时胰岛素分泌的增加诺和龙®与格列吡嗪、格列本脲—

结果220-15600102030405080200180160140100120与安慰剂对照的胰岛素分泌(%)时间(分钟)2型糖尿病患者*************瑞格列萘格列吡嗪格列苯脲安慰剂220-15600102030405080200180160140100120与安慰剂对照的胰岛素分泌(%)时间(分钟)正常人*******餐后60分钟胰岛素分泌率比较，和安慰剂相比P<0.05()l,P<0.01(*)和格列苯脲:相比P<0.05(),P<0.01(*)瑞格列萘格列吡嗪格列苯脲安慰剂53PPT课件研究设计：为期4周的双盲、随机、平行对照试验例数：19名2型糖尿病患者未使用过降糖药物治疗平均年龄：58岁BMI：32kg/m2HbA1c基线值：7.3%平均病程：3.5年诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌—

基本信息54PPT课件诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素

分泌—

结果血浆胰岛素

nmol/L诺和龙®使用剂量：0.75mg/天1724血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（）经4周治疗后（）DiabetesCare,Volume25,Number2,February20020.750.600.300.450.15004208121624时间(小时)血糖

mmol/L时间(小时)01115913704812162055PPT课件诺和龙®对餐时血糖的调节其临床效果及对2型糖尿病患者生活方式的影响InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,200056PPT课件试验目的及方法试验目的-诺和龙®的临床疗效-患者对诺和龙®的耐受性试验方法-非对照性、前瞻性试验-日常临床工作中进行-1256名德国医生研究了5985名患者-平均追踪46天-参数：HbAlc,FBG,PrePBG,PostPBG,体重-患者写调查问卷InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,200057PPT课件患者基本信息InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000患者%204060未治疗饮食治疗OHAn=754n=1337n=3802n=7780葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类双胍类64%的患者以前使用OHA治疗，主要使用格列苯脲胰岛素±OHA58PPT课件诺和龙®在未使用OHA治疗的

患者中InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000*p=0.00012468101214HbA1cFBGPrePBGPostPBG使用诺和龙®前使用诺和龙®后****%2468101214mmol/L50100150200250mg/dl59PPT课件诺和龙®的疗效InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000转换前使用磺脲类由磺脲类转用诺和龙®后转换前使用双胍类*p=0.0001HbA1c**2468101214HbA1c(%)双胍类+诺和龙®FBGPrePBGPostPBG******2468101214mmol/L50100150200250mg/dl60PPT课件诺和龙®的疗效与基线的比较InternationalJournalofObesity24(Suppl):S38-44,2000–4.5–4.0–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)全部患者未用OHA的患者已开始OHA治疗的患者61PPT课件低血糖的发生仅发生49人次低血糖事件(<1%的患者)5名患者需要协助0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08%为重度低血糖无任何后遗症害怕发生低血糖的