药物筛选专题知识讲座培训课件

药物筛选专题知识讲座课程安排要求：包括论文综述（2篇），名词解释，自我小结第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研究中的应用高通量药物筛选技术新时期筛选技术的发展在创新药物研究中的应用2药物筛选专题知识讲座引言3药物筛选专题知识讲座Medicine:StateoftheArtThereare~30,000diseasesknowntodayMostlysymptomatictreatment（对症治疗）

availablefor~10,000diseasesCausaltreatment

（对因治疗）isexistingforaminorityofnosologiesonly.4药物筛选专题知识讲座PathwayofBiomedicalInnovationBiotechCompaniesBigPharmaceutical

CompaniesAcademia

Basic

ResearchProduct

on

Global

Market5药物筛选专题知识讲座从整体来说，我国的医药产业还缺乏自己的知识产权，生产的药物品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业尚未拿到走向世界的“通行证”，在国内外市场的激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业形势严峻面临挑战6药物筛选专题知识讲座低水平重复现象严重，1996年批准新药申请307项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。7药物筛选专题知识讲座另一方面，“洋药”大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。8药物筛选专题知识讲座“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”9药物筛选专题知识讲座我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的品种;中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。造成这种状况的一个关键原因，是缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”式的创新药物（一般以年销售额大于5亿美元为标准）。这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!10药物筛选专题知识讲座商品名一般名公司名适应症作用机理02年销售额(亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固醇HMG-CoA抑制剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固醇HMG-CoA抑制剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治疗溃疡质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEliLilley抗精神病神经系统受体拮抗剂40NorvascamiodipinePfizer治疗高血压钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)红细胞生成素-人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAPPharma治疗溃疡质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名药物销售总额447国际排行前十名药物11药物筛选专题知识讲座近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进行了评估。发现从1996年至今，美国FDA批准上市的新药逐年下降，从1996年的53个下降到2002年的17个。药物设计药物筛选12药物筛选专题知识讲座

2-3年3-4年

随机筛选10,000~20,000化合物药物候选物临床前研究临床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期长:10-12年耗资大:>8亿美元风险高:7个上市新药仅1个盈利?先导结构及优化13药物筛选专题知识讲座分子生物学结构生物学基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选计算机辅助药物设计生物信息学与化学信息学(数据库学)化学生物学化合物药物候选物加速n.b.Innovation:translationofknowledgeinto

products/services14药物筛选专题知识讲座药物发展的历史概述15药物筛选专题知识讲座19世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实几个荒唐的例子：1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchonabark)能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到1804年Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的甘汞(氯化亚汞)治疗－这一致命的方案被用了40年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，Na+通道阻断剂，减慢心率。）16药物筛选专题知识讲座所谓的制定“科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了对抗疗法(allopathy)，他制定了一个方案，包括放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到19世纪初。Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类(likecureslike)－以毒攻毒药物的活性可以通过稀释加强(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。17药物筛选专题知识讲座医用药物(DruginMedicine)药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到1920年，合成化合物用于治疗疾病－现代制药工业开始。现在，天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。这些药物遵循着同样的药理学原理近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。基因和细胞疗法还处在“发展”阶段，他们将是药物研究的新领域。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。18药物筛选专题知识讲座许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有6000－8000种。19药物筛选专题知识讲座药物发现的历史可以追寻到远古时期：公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病伽林(Galen,古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。古代药物历史20药物筛选专题知识讲座草药的药用性质和毒性逐渐被认识：普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写的希腊罗马名人比较列传)描述了马可.奥里利乌斯(MarcusAurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱（可以引起室性早搏、室性心动过速、心室颤动）。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52个中草药的性质。21药物筛选专题知识讲座西药发展的历程谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史：拉瓦锡(1743-1794,法国化学家,氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。1803年，德国药剂师FriedrichSertürner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个获得的纯生物碱。1816年，法国药剂师PierrePelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。22药物筛选专题知识讲座1819年Pelletier与同事JosephCaventou合作，获得了纯的番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)；1820年他们又获得秋水仙碱(colchicine)。1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质,用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。1875年，英国医师和植物学家WilliamWithering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别从毛地黄中分离得到了糖苷。1860年，Niemann分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头；1879年VonArep发现皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于检验是否有罪－如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。23药物筛选专题知识讲座1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。1907年，PaulEhrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有Ernard(1813-1878,法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家、细菌学家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家,医学家,结核菌、霍乱菌发现者,曾获1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家,近代无菌手术法的确立者)。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。1900－1934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。24药物筛选专题知识讲座同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。1950年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药物。1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。1950－1960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管药物的黄金时代－β受体阻滞剂、钙拮抗剂，抗高血压药物相继发现。25药物筛选专题知识讲座可以治愈和控制的疾病霍乱(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热(rheumaticfever)葡萄球菌败血病(staphylococcalsepticaemia)亚急性细菌心内膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺结核(tuberculosis)伤寒(typhoidfever)维生素缺乏(vitamindeficiency)猩红热(scarletfever)天花(smallpos)26药物筛选专题知识讲座可以缓解的疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心脏病(hertdisease)精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其他性病(syphilis,venereal)没有根本解决方案的疾病艾滋病(AIDS)老年性痴呆(Alzheimer’sdisease)关节炎(Arthritis)癌症(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖疱疹性咽峡炎(genitalherps)亨廷登硬化症(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多样的硬化症(multiplesclerosis)帕金森症(parkinson’sdisease)肺部纤维化(pulmonaryfibrosis)老龄化问题(Senility,geriatrin)27药物筛选专题知识讲座第一阶段是古代传统医学的积累，用“神农尝百草”的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的；第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂。28药物筛选专题知识讲座药物的发现与开发

药物的发现包括在实验室或临床上所从事的旨在确定候选新药和论证旧药新用途的活动。

药物的开发包括从发现或选择候选新药始，对其进行临床评估直至产品上市和商业化等一系列活动。29药物筛选专题知识讲座新药的开发

由国家食品药品监督管理局法规统一管理新药的涵义包括以下内容：成份剂量用途剂型30药物筛选专题知识讲座新药的开发“新”药必须具备下列条件：安全用于适应症证明新药的有效性须经具有科学训练和经验的合格专家进行“充分和良好控制的研究”。有效用于适应症31药物筛选专题知识讲座新药研究的两个阶段化合物资源Compoundresources药物发现DRUGDISCOVERY药物开发DRUGDEVELOPMENT临床前研究Preclinicalstudies临床研究Clinicalstudies药物候选化合物Drugcandidates药新药物先导化合物的发现Discoveryofleadcompounds

药物先导化合物的结构优化LeadcompoundstructuraloptimizationNewdrugTwoStagesofDrugDiscovery32药物筛选专题知识讲座新药发现的科学要素基础研究的知识水平存在先导化合物治疗靶标的确认具备生物活性筛选模型

“我也能”与机理性研究方法经验与专长33药物筛选专题知识讲座新药发现的技术史例利血平洋地黄经结构改造的天然产物人工半合成青霉素安体舒通经结构改造的合成药物ß-受体阻滞剂安眠镇静剂随机筛选的新型化合物ProszacViacept化学或生化机制产品

卡托普利西米替汀天然产品紫杉醇Reminyl34药物筛选专题知识讲座新药发现的途径

化学筛选小分子化合物耗时长反复测试和错误口服有效费用低廉副作用大35药物筛选专题知识讲座新药发现的途径生物技术大分子结构体内蛋白的复制品作用机制明确副作用小费用高口服无效36药物筛选专题知识讲座新药发现的途径合理化药物设计生物技术与化学之结合重要蛋白质的生物技术复制晶体衍射结构计算机模拟化学合成费用高？耗时长？反复测试和错误？37药物筛选专题知识讲座筛选新药发现的关键环节分子生物学细胞生物学基因组学蛋白组学生物信息学结构生物学计算机辅助药物设计药物化学高通量技术生物芯片天然产物化学合成组合化学化合物库筛选模型结构优化候选药物筛选38药物筛选专题知识讲座化合物来源天然产物

构效关系

生物技术

组合化学固相液相平行合成39药物筛选专题知识讲座新型筛选靶标基因/调控元件转录和翻译构件

离子通道/抗体/分泌蛋白细胞转化酶受体底物动物模型40药物筛选专题知识讲座治疗药物的作用靶点17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点总数48341药物筛选专题知识讲座化合物合成化合物、天然产物筛选模型分子、细胞、器官、动物筛选优化先导化合物药物发现42药物筛选专题知识讲座高通量筛选快速—每天筛选数万药次微量—筛选样品需要量为微克级灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性经济—筛选费用低43药物筛选专题知识讲座人们的理想－梦想－能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计44药物筛选专题知识讲座抑制剂活性第一循环第二循环第三循环100M7M14nM9nM研究进展以计算机药物设计为龙头，多学科紧密合作的创新药物研究的新模式结构测定药物设计有机合成药理研究新药发现45药物筛选专题知识讲座通过筛选及分子设计寻找先导化合物已被证实的靶点高通量筛选分子靶点高通量筛选命中药物化学先导化合物分子设计分析配体结合位点三维结构设计全新母核或分子骨架化学合成及验证摸拟筛选分子结构相似性化学合成药物的开发46药物筛选专题知识讲座筛选流程简图初级筛选高通量筛选二级筛选细胞、组织、器官吸收、代谢初步评价毒性初步评价三级筛选整体动物47药物筛选专题知识讲座药理筛选试验急性毒性测试抗肿瘤测试痛觉缺失测试抗痉挛测试抗呕吐测试抗炎测试抗微生物测试抗肥胖测试抗病毒测试心血管系统测试中枢神经系统测试利尿测试内分泌系统测试血糖，血胆固醇/血脂测试48药物筛选专题知识讲座从新药发现到设计碰运气和高劳力筛选代价昂贵

全新化合物上市几率逐减

结构改进药物在过去10年约占65%药事管理机构对模仿药物不感兴趣关于人体生理机制的新知识新技术49药物筛选专题知识讲座药物的发现与开发化学信息专家学科组成生物学药理学剂型开发药代动力学药物代谢毒理学临床研究药事管理工艺流程质量保证包装开发生产制造法律事务研究管理50药物筛选专题知识讲座未来新药的发现蛋白化学(蛋白组学)分子生物学(功能基因组学)免疫学(生理组学)计算机辅助药物设计(化学组学)新型生物工程筛选方法(生物芯片)51药物筛选专题知识讲座药物开发进程(I)新药开发深入的生物学、毒理学和药代动力学研究项目评估新药发现毒理学研究生物学研究治疗性靶标化学研究有开发前景的化合物无开发前景53药物筛选专题知识讲座药物开发进程(II)临床研究安全性有效性药代动力学申请临床试验许可新药开发深入的生物学、毒理学和药代动力学研究不可进行人体试验可进行人体试验FDA否决FDA批准54药物筛选专题知识讲座药物开发进程(III)新药证书申请临床研究安全性有效性药代动力学药学研究剂型与配方开发产品上市不可接受安全性和药效可以接受FDA否决FDA批准商机分析与市场决策55药物筛选专题知识讲座发现临床前开发I/II期费用批量药物: -制造 -稳定性经验鸿沟$10万$30万$20万$50万$20万$130-250万临床前新药开发费用GMP生产化学: -方法研究 -预配方 -配方 -药品生产生物学: -动物实验 -毒理学 -药代动力学 -p450代谢研究 -生物利用度过渡:-特征鉴定-知识产权-可成药性-战略策划-市场调查新药临床批文申报56药物筛选专题知识讲座生物医药产业的价值链临床前研究PreclinicalStudies限速因素LimitingFactors样品Sample药品Drug产品Product商品Commodity现金Cash研究开发领域R&D安全SafetyEfficacy有效Stability稳定Co