课件名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下

课件名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下56、极端的法规，就是极端的不公。——西塞罗57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。——毕达哥拉斯58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。——格老秀斯59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。——洛克60、人民的幸福是至高无个的法。——西塞罗课件名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下课件名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下56、极端的法规，就是极端的不公。——西塞罗57、法律一旦成为人们的需要，人们就不再配享受自由了。——毕达哥拉斯58、法律规定的惩罚不是为了私人的利益，而是为了公共的利益；一部分靠有害的强制，一部分靠榜样的效力。——格老秀斯59、假如没有法律他们会更快乐的话，那么法律作为一件无用之物自己就会消灭。——洛克60、人民的幸福是至高无个的法。——西塞罗名以清修利以义制绩以勤勉汇通天下李安平新晋商理念3制药用水的制备与质量保证的控制

刘震2012年5月制药用水的用途制药用水的选择

应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。6制药用水的用途饮用水

为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》。用途⒈制备纯化水的水源。⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。⒊设备、容器的初洗。7制药用水的用途纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。用途⒈制备注射用水的水源。⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。⒌非灭菌制剂用器具的精洗。⒍非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。⒎纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。8制药用水的用途注射用水

为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。用途⒈无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。⒉配制注射剂、滴眼剂等的溶剂和稀释剂。9制药用水的用途灭菌注射用水

为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。

不含任何添加剂。其质量应符合灭菌注射用水项下规定。用途

主要用于注射用的灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。10GMP对制药用水的要求药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。11GMP对制药用水的要求

-水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。

-水处理设备的运行不得超出其设计能力。-应定期清洗,并对清洗效果进行验证。

-纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

-结构设计应简单、可靠、拆装简便。

-为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量。12GMP对制药用水的要求

-应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

-纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。-应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道,必要时包含其他供水管道，并有相关记录。

-SOP还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。13

GMP对制药用水设备清洗的要求设备清洗的规程应遵循以下原则⒈有明确的清洗方法和清洗周期。⒉明确关键设备的清洗验证方法。⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录并存档保存。⒋无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌,并表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。14纯化水管道清洗与灭菌参考示例管道的清洗及灭菌⒈纯化水预冲洗：在贮液罐中注入足够的常温纯化水，用水泵加以循环，15分钟后打开排水阀，边循环边排放。⒉碱液冲洗：用2%的氢氧化钠溶液，用泵循环3小时后排放。⒊冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开各使用点排放，直到各出口水的PH值与罐中水的PH值一致。⒋钝化：8%的硝酸溶液，启动水泵，循环60分钟后排放。⒌初始冲洗：再用纯化水冲洗30分钟。⒍蒸汽消毒：蒸汽冲洗各使用点30分钟。⒎最后冲洗：制新纯化水，再次冲洗各使用点3-5分钟。15工艺用水的制备与分配纯化水纯化水机生产纯化水设备分成两部分-预处理部分-纯化部分预处理部分：-去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。-常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备纯化部分：

-进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。

-常用设备：两级RO或RO+EDI16工艺用水的制备与分配纯化水工艺示例原水-原水加压泵-多介质过滤器-活性炭过滤器-软水器

-精密过滤器-第一级反渗透-软水器-精密过滤器-第一级反渗透-PHPH调节-中间调节-中间水箱-第二级反渗透-纯化水箱

-纯水泵-紫外线灭水箱-第二级反渗透-纯化水箱-纯水泵

-紫外线灭菌器-微孔过滤器-用水点17工艺用水的制备与分配注射用水蒸馏水机生产注射用水蒸馏法，进一步去除原水中微生物、内毒素和无机离子常用设备：多效蒸馏水机工艺示例纯化水-多效蒸馏-注射用水储罐-微孔过滤器（超滤）-用水点18

我国GMP对制药企业制水系统

微生物污染的要求《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求,可以看出，新版GMP强调了水系统的“制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。19制药工艺用水的污染水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质;⑴含有各种盐类和化合物，溶有CO2。⑵胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。⑶排放的废水、废气和废渣等有害物质。因此，自然界的水是不纯水，必须要经过复杂的处理程序才能用于制药生产中。20制药用水系统的污染大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。

外源性污染主要指原水及系统外部原因所致的污染。

内源性污染指制药用水系统运行过程中所致的污染。我国药典规定，注射用水是由纯化水经蒸馏制得，因此纯化水及注射用水的质量与原水污染有很大的关系，制药用水存在微生物和细菌内毒素污染的风险,而各种离子、有机化合物、微粒等经制药用水系统进行适当处理后，不再是构成污染制药用水的主要风险因素。21

原水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。⑴饮用的水质与其水源的污染相关。这是外源性污染的一大特点，它往往随季节的变化而变化。如我国有的地区梅雨季节饮用水水质相对较差。

水系统的外源性污染22

水系统的外源性污染

⑵贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和混床中阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。⑶水从污染了的出口倒流。⑷地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂来的外源性污染。23

水系统的内源性污染

内源性污染的影响因素⑴制水系统的设计⑵选材⑶运行⑷维护⑸贮存⑹使用以上因素与水系统的内源性污染密切相关，它与外源性污染也有十分密切的相关性。如饮用水系统的微生物污染有可能导致细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生变化。24

水系统的内源性污染

水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其它设备的表面上，可形成生物膜。生物膜中的微生物受到生物膜的保护，增强了抵抗力如对消毒剂有一定的抵抗力。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统其它区域时，微生物可吸附于悬浮粒子上，生长繁殖,成为纯化水设备和分配系统的污染源。25细菌内毒素热原药学上通常是指那些能致热的微生物代谢产物。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。革兰阴性杆菌的代谢产物，致热能力强是造成热原反应的最主要因素。内毒素的危害性-除了引起高烧外，还有凝血、致代谢紊乱、血小板积聚、骨髓坏死等毒副作用，这是各国重视控制细菌内毒素污染的重要原因。26我国现行饮用水质量标准

GB5749-2006替代了GB5749-1985标准,微生物检查指标由2项增至6项;增加了大肠埃希菌、耐热大肠菌群、贾第鞭毛虫和隐孢子虫检查,修订了大肠菌群的检验方法。

标准指标限值大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出耐热大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出大肠埃希菌／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出菌落总数／cfu／ml100贾第鞭毛虫／10L＜1个隐孢子虫／10L＜1个注①大肠菌群MPN表示最可能数。当水样检出总大肠菌群时,应进一步检验大肠埃希菌或耐热大肠菌群。②CFU表示菌落形成单位。27

饮用水管理饮用水的标准储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可有储水池要有二次供水证书储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁加氯杀菌（国标总氯»0.05)自来水泵定期切换。

28

制药用水的质量标准

1、纯化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸碱度酸碱度氯化物

硫酸盐

钙盐

硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.3ppm)氨(0.3ppm)电导率电导率

电导率易氧化物TOC或易氧化物TOCTOC或易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)铝盐(10ppb)微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml制药用水的质量标准

2、注射用水

ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)

氨(0.2ppm)氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属均同纯化水硝酸盐(2ppm)

铝盐(10ppb)、电导率硝酸盐，亚硝酸盐，总有机碳、电导率、不挥发物与重金属均同纯化水。细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml制药用水的质量标准

3、灭菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸碱度pH5.0-7.0(加KCL)pH5.0-7.0(加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐和镁盐钙盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)

电导率电导率无菌，可见异物，

不溶性微粒无菌，可见异物无菌，可见异物无菌，可见异物，

不溶性微粒

制药用水的质量标准

2010版《中国药典》关于制药用水的质量标，除适当减少了某些化学检查项外，主要是增加两项检查：⑴电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度。⑵总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子）上述两项的在线检测可对制水系统进行实时流程监控。32我国制药用水质量标准概况1980年电子工业的高纯水试行标准。1994年电子机械工业部制定了高纯水JB/T7621-1994行业标准。制药行业参照电子机械工业部行业标准的个别项目。2000版《中国药典》收载了纯化水和注射用水的标准并规定了使用范围。2005版《中国药典》在纯化水和注射用水项下增加了微生物限度标准和检验方法。以上发展可以看出我国对制药用水的质量规定在不断加强,GMP对制药企业制水系统的要求也逐渐加强。2010版《中国药典》33我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法

饮用水

GB5749-2006替代了GB5749-1985标准,微生物检查指标由2项增至6项;增加了大肠埃希菌、耐热大肠菌群、贾第鞭毛虫和隐孢子虫检查,修订了大肠菌群的检验方法。

标准指标限值大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出耐热大肠菌群／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出大肠埃希菌／MPN／100ml或cfu／100ml不得检出菌落总数／cfu／ml100贾第鞭毛虫／10L＜1个隐孢子虫／10L＜1个注①大肠菌群MPN表示最可能数。当水样检出总大肠菌群时,应进一步检验大肠埃希菌或耐热大肠菌群。②CFU表示菌落形成单位。34我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法纯化水

标准微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。

检验方法取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查。注射用水

标准细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。

检验方法取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后,依法检查。灭菌注射用水

标准无菌应符合规定。

检验方法照2010版《中国药典》附录无菌检查法检查。35

检验方法总大肠菌群检验意义大肠菌群作为水质污染的指示菌有近90年的历史。大肠菌群基本上包括了正常人畜肠道内的全部需氧的革兰阴性杆菌，代表范围广