药物对血液系统的毒性作用-药物毒理学-课件

药物对血液系统的毒性作用-药物毒理学第十一章

药物对血液系统的毒性作用第一节血液系统的组成和血细胞的生成造血生长因子集落刺激因子CSF:G-CSF,GM-CSF,EPO白细胞介素IL:IL-1,-3,-6,-11第二节药物的血液毒性1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容

对红细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用

骨髓抑制

3.典型例子肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制一、对红细胞的毒性作用基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血

海因茨体溶血性贫血

海因茨体是红细胞中一种含有变性Hb(可能是硫血红蛋白)的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键(可能是二硫化物共价键)与红细胞膜的内表面相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。海因茨体的形成有种属差异3）．作用于遗传缺陷的红细胞葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏→NADPH缺乏→谷胱甘肽还原酶无作用→GSSG增多，GSH减少氧化损伤破坏血红蛋白的巯基，释放血红蛋白，然后蛋白链打开，产生不溶性聚集沉淀物。磺胺甲基异恶唑、伯氨喹、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹（三）．巨幼红细胞性

贫血和铁粒幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血是由于维生素B12或叶酸缺乏所引起的贫血。（药物：苯妥英钠，甲氨喋呤）铁粒幼红细胞性贫血血红素中铁卟啉合成不足，特征是骨髓有核红细胞内铁的蓄积，外周低血色素贫血。药物：氯霉素，异烟肼，吡嗪酰胺，锌中毒等一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合（四）毒物引起的低氧血症氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。二、骨髓抑制药物对骨髓造血机能损伤最严重的是再生障碍性贫血首先可见血小板减少性出血，即血小板减少症。一些抗惊厥药如乙内酰胺，丙戊酸，卡马西平在治疗过程中可引起再障；抗焦虑药如甲苯氨酯，氢氧化物可引起再生障碍性贫血；吩噻嗪引起粒细胞缺乏症，但也与骨髓再生障碍所致的贫血有关；麻醉性镇痛药对红细胞生成作用很小，但非麻醉性镇痛药与再障有关，包括吲哚美辛、保泰松、舒林酸和双氯芬酸钠；氟烷与纯红细胞再生障碍性贫血有关。引起再生障碍性贫血的药物与作用机制

抗癌药物：烷基化合物烷化剂形成活性中间体干扰DNA交联引起螺旋式断裂，细胞周期的所有阶段均可累及，所有骨髓细胞均可受损药物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亚硝基脲抗代谢药：抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成，药物：嘧啶、嘌呤、叶酸对抗剂氯霉素：对mRNA形成竞争性抑制，可使线粒体内蛋白质合成受损，特别是铁络合酶受损，并可抑制粒细胞-巨噬细胞集落生长。苯妥英钠和卡马西平氧化中间代谢物与骨髓干细胞及淋巴细胞的巨分子共价结合而产生毒性苯代谢物抑制DNA和RNA合成通过免疫机制导致血小板减少的药物有：奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、异烟肼、对氨基水杨酸、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、青霉素、甲基汞、有机砷制剂等。奎尼丁、奎宁等药物可与血小板结合形成抗原复合物，当药物、血小板及相应抗体同时存在时，导致大量的血小板破坏；氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺等可使血小板的结构发生变化，如血小板内颗粒减少和线粒体受损；甲基汞能使血小板的外形改变、诱发血小板凝集，并由于脂质过氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。阿糖胞苷、6—巯基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、环磷酰胺及顺铂等化疗药物都可抑制巨核细胞；长春新碱却有保护血小板生成的倾向。间接证据表明，一些用于治疗癌症的药物如放线菌素D、苯乙哌啶酮、顺铂、苏拉明、硫脲嘌呤及环孢菌素A偶尔也有抗体介导的破坏血小板作用。阿纳格雷是一种口服有效的喹唑啉类化合物，可选择性地引起血小板减少症，而对粒细胞和红细胞作用相对甚微。阿纳格雷作用的机制尚不明确。阿纳格雷这种选择性抑制血小板生成的特性使其成为一种治疗初发和复发性血小板增多症的理想药物。红细胞:计数,血红蛋白含量,压积,平均红细胞容积,渗透脆性,网织红,海因茨体.

白细胞:计数,五分类

血小板:计数,平均体积,分布宽度

凝血功能:PT,APTT，出血时间，

骨髓：活检，细胞计数。微循环观察第三节血液毒理学研究方法外周血液学分析包括的内容很多，如血细胞计数、分类和血红蛋白含量测定；血细胞功能测定；血细胞膜脆性、膜抗原、膜结构、酶活性以及基因表达水平；外周血细胞形态学、基因结构和染色