肺部感染性疾病

肺部感染性疾病

肺炎诊治进展肺炎(pneumonia)是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症，可由病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致。是临床最为常见的社区和医院获得性感染之一，其发病率及死亡率高，罹患人数甚众。

肺炎诊治的根本思路:1.临床判断：有否肺炎，首先应明确感染的场所〔社区获得性还是医院获得性〕，严重程度，根底疾病；2.病原学的推断：根据患者年龄、危险因素、获得场所和本地流行病学资料推断可能的病原菌及其敏感性；

3.考虑药物特点〔肺组织浓度、半衰期、药代/药效类型〕，平安性〔不良反响、患者耐受性〕，卫生经济学〔费用、报销及医保制度、便利性〕，社会因素〔患者文化背景、价值趋向〕；4.在病原学推断根底上予以经验治疗；5.根据痰培养、血培养等确定病原菌；6.根据病原调整治疗方案〔病原治疗〕。病原学一、社区获得性肺炎〔communityacquiredpneumonia,CAP〕CAP定义：指在医院外罹患的感染性肺实质〔含肺泡壁即广义上的肺间质〕炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。社区获得性肺炎的病原微生物检出率在60%左右，主要包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、肠道革兰氏阴性杆菌、铜绿假单胞菌、厌氧菌等细菌，嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等不典型病原体,病毒,真菌等。

耐药情况：国内病原菌的敏感性与欧美不同。以肺炎链球菌为例，我国青霉素耐药率仍较低，低于10%，而对大环内脂类药物耐药率约为50%，多为高度耐药并同时对林可霉素类药物耐药。因而单用大环内脂类药物治疗社区获得性肺炎不妥当。

二、医院获得性肺炎定义:医院获得性肺炎〔hospitalacquiredpneumonia,HAP〕亦称医院内肺炎〔nosocomicalpneumonia,NP〕，是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院48h后在医院〔包括老年护理院、康复院〕内发生的肺炎。医院获得性肺炎的主要病原为细菌，主要由革兰氏阴性杆菌及金萄菌所致，包括克雷伯菌属、肠杆菌属、大肠杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌、不动杆菌及流感嗜血杆菌等。其中前4位病原菌为铜绿假单胞菌、金葡菌、肠杆菌属〔阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等〕及克雷伯菌属。入院5天内出现的感染，病原菌主要为流感嗜血杆菌及甲氧西林敏感金葡菌〔MSSA〕等。入院5天以后出现的感染主要由多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属及耐甲氧西林金葡菌〔MRSA〕等引起。昏迷及休克等病人常因吸入口腔分泌物而发生厌氧菌感染或厌氧菌与需氧菌的混合感染。免疫缺陷患者中出现真菌、病毒、原虫、非典型分支杆菌等病原微生物感染的发生率上升。三、关于病原学诊断痰标本应为漱口后深部痰，痰涂片镜检WBC＞25/LP、上皮＜10/LP时为合格。痰液可能受上呼吸道寄殖菌污染，痰培养结果除结核分枝杆菌、嗜肺军团菌外，并非一定为致病菌。

诊断一、CAP的临床诊断依据1.新近出现的咳嗽、咳痰、或原有呼吸道疾病病症加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。2.发热。3.肺实变体征和〔或〕湿性啰音。4.WBC＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴核左移。5.胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1-4项中任何一款加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。重症肺炎的诊断标准:⒈意识障碍；⒉呼吸频率＞30次/min；⒊PaO2＜60mmHg、PaO2/FiO2＜300,需行机械通气治疗；⒋血压＜90/60mmHg。⒌胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大≥50%。⒍少尿：尿量＜20ml/h,或＜80ml/h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。二、医院获得性肺炎〔HAP〕同CAP。但临床表现、实验室和影像学对HAP诊断特异性甚低，尤应排除肺不张、心衰和肺水肿、根底疾病肺侵犯、药物性肺损伤、肺栓塞和ARDS等。粒细胞缺乏、严重脱水患者并发HAP时X线检查可以阴性，卡氏肺孢子虫肺炎有10%-20%患者X线检查完全正常。治疗一、经验治疗㈠.CAP抗菌药物经验治疗方案如下:⒈轻、中度，无根底疾患的门诊患者可选用青霉素、阿莫西林以及第一、二代头孢±大环内酯类;⒉轻、中度合并心、肺等根底疾患的门诊患者,可选用第二、三代头孢,酶抑制剂合剂±大环内酯类；⒊无根底疾患的住院患者,可选用青霉素、阿莫西林、静脉给予第一代头孢±大环内酯类；⒋轻、中度,合并心、肺等根底疾患的住院患者,静脉第二、三代头孢,酶抑制剂复合制剂，大剂量氨苄西林±大环内酯类；⒌无铜绿假单胞菌易患因素的ICU患者,应选用第三代头孢＋静脉大环内酯类或抗肺炎链球菌氟喹诺酮类;⒍有铜绿假单胞菌易患因素的ICU患者,应选用第四代头孢、碳青霉烯类或哌拉西林/三唑巴坦＋环丙沙星,或第四代头孢、碳青霉烯类、哌拉西林/三唑巴坦＋氨基糖苷类＋大环内酯类(有军团菌者加利福平)。〔二〕HAP的经验治疗方案:⒈无感染危险因素的轻、中度肺炎或入院后短期内出现的重度肺炎,其主要病原菌为肠道革兰阴性杆菌、流感嗜血杆菌、MSSA或肺炎链球菌,选用第二代头孢或不具铜绿假单胞菌抗菌活性的第三代头孢或β内酰胺酶抑制剂合剂,对青霉素过敏者可选用氟喹诺酮类或克林霉素加氨曲南;⒉有感染危险因素的轻、中度肺炎,除上述主要病原菌外,尚可出现下述病原菌感染:①厌氧菌(有吸入):上述抗菌药＋克林霉素或单独选用β内酰胺类－β内酰胺酶抑制剂合剂；②金葡菌(昏迷、头部外伤、糖尿病、肾功能衰竭):可加用万古(或去甲万古)直至排除MRSA感染;③军团菌(曾用大剂量激素):加用红霉素;④铜绿假单胞菌(住ICU时间长、激素、原发肺部疾病),处理与危重肺炎同;⑤危重肺炎:致病菌尚包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属及MRSA,选用氨基糖苷类或环丙沙星加下述抗菌药物中的一种:抗铜绿假单胞菌的青霉素类、β内酰胺类－β内酰胺酶抑制剂合剂、头孢他啶或头孢哌酮(及头孢哌酮/三唑巴坦)、亚胺培南、氨曲南,MRSA感染时加用万古霉素。二、病原治疗根据痰及血培养等获得病原菌及药物敏感试验确实切依据后,据此进行抗生素的用药调整。表1肺炎的病原治疗

病原首选药物可选药物肺炎链球菌青霉素或氨苄西林头孢菌素、氟喹诺西酮类、大环内酯类、克林霉素流感嗜血杆菌氨苄西林或阿莫西林、第二代头孢菌素氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、氟喹诺西酮类、阿奇霉素金葡菌MSSAMRSA苯唑西林±庆大万古±磷霉素、利福平头孢唑林或头孢呋辛、克林霉素、SMZCO革兰阴性杆菌第二或第三代头孢或哌拉西林±氨基糖苷类氟喹诺酮类、亚胺培南、氨曲南、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂厌氧菌克林霉素青霉素＋甲硝唑、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂嗜肺军团菌红霉素＋利福平、环丙沙星多西环素±利福平、克拉霉素、阿奇霉素肺炎支原体多西环素、红霉素克拉霉素、阿奇霉素、氟喹诺酮类真菌氟康唑、伊曲康唑、两性霉素5-FU,两性霉素脂质体三、多重耐药菌所致肺部感染的治疗

⒈铜绿假单胞菌是院内感染性肺炎的最常见病原菌,尤常见于气管插管病人,因其对抗菌药物常呈多重耐药,治疗困难,病死率高。对其具有抗菌活性的常用抗菌药物有:

β内酰胺类的哌拉西林、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、胺培南、氨基糖苷类的阿米卡星、异帕米星、氟喹诺酮类的环丙沙星、左旋氧氟沙星。铜绿假单胞菌感染必须以上述抗菌药联合治疗,方案有:⑴β内酰胺类＋氨基糖苷类，两者联合具有协同作用，但其缺点为氨基糖苷类在肺组织的浓度低、在炎症部位酸性环境中的抗菌活性下降;⑵β内酰胺类＋环丙沙星,两者联合具有相加或协同抗菌作用,优点为环丙沙星的组织穿透性强,组织浓度高,与氨基糖苷类相比,环丙沙星的毒性较低;⑶β内酰胺类＋β内酰胺类,两者无协同作用有时可能产生拮抗作用,因为有的β内酰胺类如头孢西丁可诱导细菌产生β内酰胺酶而破坏对酶稳定性差的抗生素如青霉素类,亦有可能同时破坏两者。⒉肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等,占院内获得性肺炎病原菌的第三位,对各类抗菌药的耐药性高,其耐药机制主要为产生Bush-1组β内酰胺酶(头孢菌素酶)。

第四代头孢菌素如头孢吡肟及头孢克罗对这类酶稳定,可用于肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等细菌感染的治疗。大肠杆菌及克雷伯菌属等细菌中也可产生超广谱β内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs)。可选用的抗生素有:碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南等)、头霉素类(头孢美唑、头孢西丁)、β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂的复合剂、氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星等)、氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素等),但产ESBL菌株往往对后两类抗生素同时耐药。⒊青霉素耐药肺炎链球菌(penicillinresistantStreptococcuspenumoniae,PRSP)近年来在世界范围内传播流行，有的地区耐药率高达60%或以上，PRSP亦同时对其他抗菌药如大环内酯类、四环素类及SMZ-TMP等呈现耐药。

耐药机制为青霉素结合蛋白〔PBPs〕的改变所致，故β内酰胺酶抑制剂的复合剂对其无效。PRSP中大局部为中等度耐药〔MIC0.1-1.0mg/L〕，该类菌株所致感染仍可选用大剂量的青霉素类治疗，或选用头孢噻肟、头孢曲松等头孢菌素治疗，高度耐药菌感染，可选用万古霉素。四、免疫缺陷患者肺部感染的治疗:严重免疫缺陷如血液病、肿瘤、器官移植或艾滋病患者肺部感染的病原微生物常为多样性,可为细菌、病毒(疱疹病毒、巨细胞病毒)、真菌(白色念珠菌、曲菌属)、星型奴卡菌、卡氏肺孢子虫等所引起。

卡氏肺孢虫感染以大剂量SMZ(4g/d)和TMP(0.8g/d)治疗。巨细胞病毒肺部感染以更昔洛韦(ganciclorir)5mg/kg,每12小时静脉滴注1次,14-21d后改为6mg/kg每日1次。肺部真菌感染以白色念珠菌、烟曲菌多见,治疗选用氟康唑、酮康唑、两性霉素B＋氟胞嘧啶或伊曲康唑,疗程1-2个月。

五、口服用药指征一些轻、中度肺部感染可以口服抗菌药物治疗,重度感染患者经静脉用药数天,病情好转后也可改为口服给药(序贯疗法)。选用或改用口服药物依据病人的全身情况、体温、气急、紫绀、血氧分压、周围血象及胸片而定。同时患者能口服,胃肠道功能正常,选用的药物必须具有良好的生物利用度。六、治疗方案及评价应及时开始抗感染治疗〔有治疗显示CAP就诊8小时内给药预后明显优于8小时后给药者〕。β内酰胺类药物每日至少给药两次,间隔不宜短,以保证T＞MIC,仅头孢曲松治疗轻、中度社区获得性肺炎可一天一次给药。疗程社区获得性肺炎一般为7-14天,医院获得性肺炎视病情7-21天。初始治疗后48-72小时应对病情和诊断进行评价。有效治疗反响首先表现为体温下降，呼吸道病症亦可以有改善。白细胞恢复和X线病灶吸收一般出现较迟。凡病症改善，不一定考虑痰病原学检查结果如何，仍维持原有治疗。如果病症改善显著，胃肠外给药者可改用同类、或抗菌谱相近、或病原体明确并经药敏试验证明敏感的口服制剂口服给药，执行序贯治疗；原来健康状况良好者可以出院服药。初始治疗72小时后病症无改善或一度改善复又出现恶化，视为治疗无效，其原因及处理见下述。七、治疗无效的原因虽然用于呼吸道感染的抗菌药逐年增多,但其病死率仍较高。导致治疗无效的原因有:⒈感染合并症包括脓胸、脑膜炎、关节炎、心力衰竭、肾功能衰竭等;⒉宿主因素包括使用人工呼吸机、ARDS、呼吸衰竭、长期住ICU、致死性根底疾病、年龄60岁以上等;⒊病原因素包括某些革兰阴性杆菌、少见病原、复数菌、真菌及耐药菌感染;⒋抗生素应用缺乏包括抗菌谱不够广、剂量缺乏、感染部位药物浓度低等;⒌非感染性因素有肺栓塞、充血性心力衰竭、支气管肺癌、嗜酸细胞性肺炎等;⒍对症支持治疗措施,如吸痰不力、低蛋白血症未纠正等。如经治疗后疗效不明显,应重复送细菌培养,必要时作支气管镜、经皮细针穿刺等损伤性检查,以明确病因或病原。八、一些常见错误常见错误包括:⑴门急诊为图方便,将β内酰胺类药物一天一次给药；⑵社区获得性肺炎滥用氨基糖苷类药物;⑶将头孢他啶、头孢哌酮等药物用于社区获得性肺炎;⑷头孢曲松、氨苄西林联合青霉素治疗社区获得性肺炎等等。肺炎支原体肺炎支原体肺炎〔mycoplasmalpneumonia〕是由肺炎支原体〔mycoplasmapneumoniae〕所引起的急性呼吸道感染伴肺炎。一、诊断要点㈠.病症多数起病缓慢，发病初期有感冒病症，如乏力、咽痛、头痛、咳嗽、发热、食欲下降、肌肉酸痛、恶心呕吐等。咳嗽多为阵发刺激性呛咳，咳少量粘痰或粘液脓性痰，有时痰中带血。发热可持续2-3周。热度恢复正常后尚可遗有咳嗽，伴胸骨下疼痛。肺外表现更为常见，如皮炎等。㈡.体征咽部充血，少数有鼻窦炎、眼结合膜炎体征，颈淋巴结可肿大。25%患者可出现斑丘疹、红斑或口唇疱疹。约半数患者吸气未可闻及干性或湿性啰音。少数呈肺实变体征，咳嗽及啰音消失较慢，可延长至6周左右，多与X线征象的消散相平行。㈢X线检查。无特异性。肺部病变X线表现多样化。早期为间质性肺炎，显示肺纹理增加及网织状阴影，后开展为斑点状或片状均匀的模糊阴影，近肺门较深。亦可表现为肺门附近向外伸展的扇形阴影。75%-90%的病灶发生在下叶，约半数为单叶或单肺段分布。㈣实验室检查细胞多正常，淋巴细胞轻度增多，血沉增速。尿检查正常或有少量蛋白尿。偶尔有肝脏转氨酶增高。有心电图异常时，提示心包炎或心肌炎。胸水特征为渗出液。

血清学检查是诊断肺炎支原体感染最好的方法。约半数患者有红细胞冷凝集试验阳性，滴定效价在1:32以上，恢复期效价4倍增加的意义更大。肺炎支原体IgM效价≥1：16，肺炎支原体IgG效价上升4倍可判定为阳性结果。能培养和别离出肺炎支原体对诊断有决定性意义。二、治疗㈠一般治疗注意保暖，卧床休息，供给足量的蛋白质、维生素、热量和水分。重症者应注意保持呼吸道通畅，监测呼吸、血压、体温、脉搏和尿量。㈡抗生素治疗大环内酯类抗生素仍是首选药物。如红霉素每日2g分次口服；疗程10～14d。新的大环内酯类抗生素如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等具有组织浓度高、半衰期长、抗菌作用更强、胃肠道反响小等优点。罗红霉素150mg，每日2次，或克拉霉素250mg，口服3～5d。严重者可静滴红霉素及阿齐霉素等，疗程延长至21d。㈢对症治疗及支持疗法止咳、祛痰、降温及营养支持治疗等。对全身中毒病症明显及有肺外并发症的病例，早期短程给予地塞米松可迅速改善临床病症、缩短疗程。卡氏肺孢子虫肺炎肺孢子虫病〔pneumocystosis〕由卡氏肺孢子虫〔也称为卡氏肺囊虫〕引起的呼吸系统时机感染，是一种原虫病。1942年VanderMeer首次报告了由其引起的人体感染。虫体通常寄生在肺泡内，成簇粘附于肺泡上皮上，在健康宿主体内并不引起病症，对于那些免疫缺陷的患者、虚弱的早产儿或营养不良等免疫功能低下者那么可引起间质性肺炎即卡氏肺孢子虫肺炎〔PCP〕。80年代以来发现PCP是艾滋病患者最为重要的时机性感染之一。一、临床表现潜伏期多数1-2个月，根据宿主的情况，临床分为两种类型。1.流行型：又称经典型，婴幼儿型。多发在早产儿、营养不良体质虚弱或先于免疫缺陷的婴幼儿，尤其易在孤儿院或居住拥挤环境中发生流行。起病较隐袭，逐渐加重，早期有厌食、全身不适、消瘦、低热、腹泻，数周后出现呼吸增快、干咳、进行性呼吸困难，常伴有心动过速、鼻翼煽动、紫绀等病症。患儿病症虽重，但肺部体征相对轻微。整个病程约2周-3个月，患儿多死于呼吸衰竭。2.散发型：又称现代型、儿童-成人型、免疫抑制型，多见于有免疫缺陷〔先天或后天获得〕的儿童或成人。近年来，最常见于艾滋病患者所并发PCP。潜伏期常不确定。起病急，有发热、干咳、气促、心动过速、鼻翼煽动、紫绀、可有胸痛，最终导致呼吸衰竭，数日内死亡。病人体温可正常或低热，少数在38.5℃-39℃。体格检查肺部阳性体征少，或可闻及少量散在的干湿啰音，体征与疾病的严重程度往往不成比例，此为该病的典型临床特点。X线检查往往在起病1周以后出现双侧间质弥漫性网格状、条索状或斑点颗粒状阴影，自肺门向外扩散，以后可融合成结节或云雾状，或有空洞形成。对于AIDS患者、恶性肿瘤接受抗癌治疗或器官移植后接受免疫抑制剂治疗者、未成熟儿、营养不良和衰弱婴儿等在病程中出现无明显原因的发热、干咳、呼吸急促等病症时应考虑本病的可能，尤其病人呼吸困难病症明显而体征甚少时应高度警惕本病。二、实验室检查㈠.血象：白细胞计数多在正常范围或稍增高，15×109-20×109/L之间。对长期应用免疫抑制剂治疗者，白细胞计数常较低。白细胞分类可正常或核左移，嗜酸细胞计数轻度增加。㈡.血气分析血pH值正常或稍升高，动脉血氧分压降低，二氧化碳分压也降低；肺总量、肺活量均减少，肺泡-动脉氧分压差增大，可有呼吸性碱中毒，晚期出现呼吸性酸中毒。㈢.病原体检查：⑴标本：①痰液：因病人痰少而且检出率低，仅30%，可用雾化器吸入高张盐水〔3%-5%氯化钠〕来诱痰。②支气管肺泡灌洗液〔BALF〕和经支气管肺活检：此方法敏感率较高，可达79%-98%，如病人一般情况能耐受纤维支气管镜检查时，应首先考虑采用。假设同时结合纤维支气管镜肺活组织检查，阳性率达94%-100%，但对于曾预防性治疗的PCP患者，其敏感性下降。③经皮肺穿刺或开胸肺组织活检：获取标本的阳性较高，由于两者对病人均有较大的创伤，一般不采用，仅限于痰液及纤维支气管镜检查阴性而临床高度疑心又必须进一步检查的病人。㈣.血清学检查⑴抗体检测：常用的方法有酶联免疫吸附试验、间接荧光抗体和免疫印迹试验〔WestBlot,WB〕检测血清特异性抗体，阳性率多为50%-90%，由于卡氏肺孢子虫的广泛存在，人群中阳性率很高，在健康人群中用免疫荧光法检测，滴度≥1:40者占90%，除非检测抗体滴度有4倍以上增加才有意义，否那么诊断价值不大。⑵抗原检测：检测痰液、支气管肺泡灌洗液、肺活检组织中的卡氏肺孢子虫滋养体或包囊，阳性率高，特异性强。PCR法：有Pc-ITS-PCR巢式PCR，其敏感性和特异性最高；mtrRNA-PCR为最好的单一PCR法。㈤.肺部X线检查：可见双肺门开始的弥漫性网状结节样间质浸润，有时呈毛玻璃状阴影，一般不累及肺尖、肺底和肺外带；有时可见肺部局限性结节阴影、大叶实变、空洞、肺门淋巴结肿大、胸水等，但多数患者合并细菌或真菌感染，X线检查多不典型。三、诊断与鉴别诊断凡免疫功能低下或缺陷的病人以及长期接受免疫抑制剂药物治疗的病人，如病程中出现原发疾病无法解释的发热、干咳、进行性呼吸困难而肺部X线检查符合间质性肺炎改变时，应高度疑心本病。确诊依靠病原学检查如痰液或BALF/肺组织活检等发现卡氏肺孢子虫的包囊或滋养体为金标准。对于临床高度疑心而未找到病原学证据时可进行试验性治疗。四、治疗1.一般治疗：PCP病人多有免疫功能低下，一般情况差，因此，应加强支持治疗和恢复病人的免疫功能。卧床休息，给予吸氧、改善通气功能，注意水和电解质平衡。2.病原治疗：①复方磺胺甲恶唑即复方新诺明〔SMZ-TMP〕是治疗艾滋病病人合并PCP首选的药物，对于高度疑心而未明确者也是首选的试验性治疗药物。剂量TMP每日20mg/kg，SMZ每日100mg/kg分4次口服，首剂加倍，疗程2-3周。对于艾滋病病人疗程不少于3周，临床观察有效率70%-93%，生存率67%-98%。②甲氧苄啶-氨苯砜：为复方制剂，治疗轻、重度PCP疗效与SMZ-TMP相比较，等效，有效率达90%-95%，死亡率2%-5%，不良反响较后者少。常规剂量每天TMP20mg/kg,分3-4次口服，氨苯砜100mg每日口服一次。③克林霉素-伯氨喹：治疗艾滋病病人合并的轻、重度PCP有效率达90%-93%，死亡率2%-7%，复发率2%。剂量前者为600-900mg口服或静注，6-8h一次；后者为15-30mg，每日一次口服，3周为一疗程。用于对前两者均无效的患者。④肾上腺糖皮质激素：指征：中重度PCP病人PaO2＜70-80mmHg或肺泡-动脉血氧分压差＞35mmHg。使用时机：抗PCP治疗开始同时或72h内。剂量：强的松40mgBid，口服5d后改为20mgbid口服5d，再改20mgqd口服，直至抗PCP结束。如静脉用甲基强的松龙，其用量为上述强的松的75%。qh80!SJAsja1%ULCtlc3&VNEvmd5(XOFxof6)ZQHyph8+#RJAria1$TKCtkb2&VMDumd4*WOFwne6)YPGypg7-#RIzri90!TKBsjb5(XPGxof7-ZQHzqh8+!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd4(XOFwof6)YQHypg8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDuld4*WNFwne5)YPGxpg7-#RIzqi90!SKBsja2%ULCulc3&WNEvme5(XOGxof7-ZQHzqh8+!SJArja1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwof6)YQHypg8+#RIAri90$TKBskb2%UMDulc4*WNFwne5)YPGxpg7-ZRIzqh90!SJBsja1%ULCulc3&WNEvme5(XOGxof6-ZQHyqh8+#SJAria1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwnf6)YPHypg7+#RIzri90$TKBskb2%UMDulc4*WNEwne5(YPGxog7-ZQIzqh90!SJBsja1%ULCtlc3&VNEvmd5(XOFxof6)ZQHyqh8+#SJAria1$TKCtkb2&VMDumd4*WOFwne6)YPHypg7+#RIzri90!TKBsjb2%ULDulc3*WNEvne5(YPGxog7-ZQIzqh80!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd5(XOFxof6)ZQHyph8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDumd4*WOFwne6)YPGypg7-#RIzqi90!SKBsjb2%ULDulc3*WNEvne5(XPGxof7-ZQHzqh8+!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd4(XOFwof6)YQHypg8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDuld4*WNFwne5)YPGxpg7-#RIzqi90!SKBsja2%ULCulc3&WNEvme5(XOGxof7-ZQHzqh8+!SJArja1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwof6)YQHypg8+#RIAri90$TKBskb2%UMDulc4*WNFwne5)YPGxpg7-ZRIzqh90!SJBsja1%ULCtlc3&WNEvme5(XOGxof6-ZQHyqh8+#SJAria1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwnf6)YPHypg7+#RIzri90$TKBskb2%UMDulc4*WNEwne5(YPGxog7-ZQIzqh90!SJBsja1%ULCtlc3&VNEvmd5(XOFxof6)ZQHyqh8+#SJAria1$TKCtkb2&VMDumd4*WOFwne6)YPHypg7+#RIzri90!TKBsjb2%ULDulc3*WNEvne5(YPGxog7-ZQIzqh80!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd5(XOFxof6)ZQHyph8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDumd4*WOFwne6)YPGypg7-#RIzqi90!SKBsja2%ULDulc3*WNEvne5(XPGxof7-ZQHzqh8+!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd4(XOFwof6)YQHypg8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDuld4*WNFwne5)YPGxpg7-#RIzqi90!SKBsja2%ULCulc3&WNEvme5(XOGxof7-ZQHzqh8+!SJArja1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwof6)YQHypg8+#RIAri90$TKBskb2%UMDulc4*WNFwne5)YPGxpg7-ZRIzqh90!SJBsja1%ULCtlc3&WNEvme5(XOGxof6-ZQHyqh8+#SJAria1$TKCtkb3&VMDvmd4*XOFwnf6)YPHypg7+#RIzri90$TKBskb2%UMDulc4*WNEwne5(YSJAsja1$ULCtlc3&VNEvmd5(XOFxof6)ZQHyph8+#RJAri91$TKCtkb2&VMDumd4*WOFwne6)YPGypg7-#RIzqi90!TKBsjb2%ULDulc3*WNEvne5(XPGxof7-ZQHzqh80!SJAsja1$ULCtkc3&VMEvmd4(XOFwof6)YQHyph8+#RJAri91$TKBtkb2%VMDuld4*WNFwne6)YPGypg7-#RIzqi90!SKBsja2%ULCulc3&WNEvne5(XPGxof7-ZQHzqh8+!SJArja1$TLCtkb3&VMEvmd4(XOFwof6)YQHypg8+#RIAri90$TKBskb2%VMDuld4*WNFwne5)YPGxpg7-ZRIzqh90!SJBsja2%ULCulc3&WNEvme5(XOGxof6-ZQHyqh8+#SJArja1$TLCtkb3&VMDvmd4*XOFwnf6)YPHypg7+#RIAri90$TKBskb2%UMDulc4*WNEwne5(YPGxog7-ZRIzqh90!SJ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