治疗疼痛的药物

（五）阿片类与炎症阿片类在炎症反应中的作用强于正常动物，可能与阿片在创伤和术后镇痛的效应相关。在多个动物的炎性疼痛模型（从几小时的局部炎症到全身关节炎）研究了阿片的镇痛效应。外周炎症诱导后数小时，阿片受体激动剂对伤害性刺激的抑制效应就能增强，可能与脊髓阿片受体的数量和亲和力改变有关。3种受体激动剂之间也存在不同，其中吗啡的脊髓效应增强多于8和K受体激动剂。外周炎症后鞘内注射孤啡肽的效应也有所增强，且炎症能诱导脊髓表层受体增加。炎症诱导后30分钟内即可检测到背根神经节中的孤啡肽前体RNA,而正常大鼠中并不表达。外周炎症组织中的阿片作用位点是一个重要影响因素。例如，纳洛酮直接注射到动物的感染后爪后可拮抗吗啡全身给药的镇痛效应。以前一直认为阿片仅作用于中枢神经系统，现在不少实验表明通过CNS外阿片受体，大多数阿片受体激动剂能产生外周的镇痛作用。正常情况下这种作用很弱，在炎症反应（人和动物）时阿片类可以与受损组织的阿片受体位点结合。因为阿片受体在细纤维的胞体内合成，所以它们可以从背根神经节运输到外周感觉神经末梢。研究表明炎症时阿片受体表达和耦联增加，同时含有内源性阿片肽的免疫细胞参与感染组织修复。从应激到细胞因子注射等多种情况可触发阿片肽释放，与外周神经元上的阿片受体结合，从而产生局部镇痛作用。对外周镇痛药的研究提供了镇痛的新方向，且能减少中枢给药的副作用。存在的问题有外周阿片类药物的效应强度及避免便秘恶心等副反应的发生。还有一种避免副作用的给药方式，即中枢性阿片类联合外周拮抗剂使用。这些给药方式的相关疗效已在对照性临床试验中观察。1•抗阿片系统组织和神经损伤后有种神经递质一一胆囊收缩素（CCK）会产生和阿片类相反的效应。CCK是CNS中一种作用广泛的肽类，参与焦虑和饮食等多种神经活动。正常动物中生理水平的CCK可以干扰吗啡在脊髓的作用。大鼠CNS中的主要CCK受体为CCKB亚型（CCK2），外周受体为CCK1亚型（在B 2 1人体正好相反）。神经损伤后这种抗阿片作用增强。外周神经损伤后同侧DRG神经元中CCKmRNA的表达增加°CCK拮抗卩受体阿片类镇痛作用的机制尚不明确，但CCK可以通过受体后机制动员细胞内钙释放，从而对抗阿片受体活化后抑制钙进入神经终末的作用。脑啡肽通过与8受体结合可协同吗啡的镇痛作用，而CCK作用于CCK2受体，减少脑啡肽的含量从而抑制吗啡效应。此外，CCK受体的弱拮抗剂丙谷胺可增强阿片的镇痛作用，而选择性CCK2受体拮抗剂L-365260则不能增强吗啡对慢性神经病理性疼痛患者的镇痛疗效。离体和在体实验表明另一种肽一神经肽FF（NPFF）,可拮抗吗啡的镇痛作用和阿片类对钙流的抑制，作用位点包括脊髓和脊髓上位点。NPFF］和NPFF2受体活化后产生的行为和细胞抗阿片效应和CCK类似，但NPFF受体的有效拮抗剂尚未被发现。孤啡肽，ORL1受体的内源性配体，能产生痛觉过敏、镇痛、抗痛觉过敏等多种效应。痛觉过敏可能与肽类的直接阿片抑制效应有关，出现在内源性阿片系统中。脊髓强啡肽可能与某些实验中组织神经损伤（实际上为长期吗啡使用）后的痛觉过敏状态有关。强啡肽不是通过阿片k受体系统而是通过脊髓内兴奋性氨基酸和前列腺素释放产生疼痛状态。脊髓内注射肽类可以产生类似慢性神经病理性疼痛的表现，所以脊髓中强啡肽表达也是如此，脑干的促痛下行通路激活可增加脊髓中强啡肽的水平。最近很多研究显示了下行易化控制在脊髓感觉处理中的重要性。来自脊髓第I层的上行信息到达RVM（即阿片脊髓上镇痛位点）后，脑桥臂旁核的中转激活RVM发出的促痛通路，最终激活脊髓中5-HT3受体介导的脊髓易化。RVM区是吗啡主要的脊髓上作用位点，同时也是持续性疼痛状态中兴奋转化的平衡点。CCK直接活化RVM“开”细胞后可产生热痛觉过敏，表明脑干中CCK的促痛和抗阿片作用与RVM细胞有关。有数据表明下行疼痛易化通路的活化在神经病理性疼痛的维持中有重要作用，其中某些通路还依赖于神经损伤后从受损神经传至脑干的持续增多的传入信号。这些RVM位点具有阿片敏感性且在神经损伤后改变，表明脊髓上和脊髓改变都能影响神经受损后阿片类的镇痛效应。吗啡代谢吗啡的代谢物有活性，葡萄糖醛酸结合反应后生成两种主要代谢产物：吗啡一3—葡萄糖醛酸（M3G）和吗啡一6—葡萄糖醛酸（M6G）。M6G的镇痛作用大约是吗啡的10倍，具体机制尚不明确，因为两者的卩受体结合力相似。M3G与卩受体没有亲和力所以不产生阿片类效应，但有实验表明M3G可以减弱神经的阿片敏感性。其他阿片类药物生化实验表明酚哌丙酮（凯托米酮）和美沙酮在大鼠脊髓和皮质中具有高度的非竞争性NMDA受体亲和力，效能与右美沙芬和氯胺酮相似。外消旋美沙酮及其d—、1—异构体在脊髓和皮质中都有NMDA受体拮抗作用。在体实验表明，美沙酮在多种实验和神经病理性疼痛模型中都有持续的镇痛效应，但常可被纳洛酮逆转。阿片类药物的中枢副作用大量阿片受体分布在孤束核及其周围可能与阿片类的呼吸抑制、咳嗽抑制、恶心和呕吐作用有关。阿片类药物作用于脑干，降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性，是临床上阿片过量导致死亡的主要原因。阿片类药物激活延髓的化学受体触发区引起恶心呕吐，也能抑制脑干的咳嗽反射从而抑制咳嗽。右美沙芬是左啡诺的非阿片异构体，是一种有效的止咳药。单胺核团的效应（最常见的是阿片在蓝斑中的去甲肾上腺素能传递效应和中脑腹侧被盖区的多巴胺释放）可能与奖励过程有关，从而产生依赖。疼痛存在时精神依赖多不明显。在选择吗啡或非卩阿片类药物时，是否会产生副作用是重要的决定因素。然而，有研究表明8和k受体激动剂产生的呼吸抑制少于卩受体激动剂，肽酶抑制剂延长的脑啡肽保护作用不会产生依赖性。外周副作用CNS外的阿片副作用也很多，包括作用于动眼神经核产生缩瞳，收缩胃肠道括约肌，减少肠道蠕动产生便秘，后者也是阿片可以治疗腹泻的机制。吗啡还可以促使肥大细胞释放组胺，可能激惹气道甚至产生支气管痉挛。阿片的治疗剂量对心血管系统影响很小。（六）结论近年来的研究进展帮助我们更好的理解阿片功能，为临床的阿片使用提供理论基础，其中重要的一点是动物和人体性别对阿片效应影响的研究。阿片及其受体参与神经系统的神经元生理药理活动，因此阿片受体状态的改变和其他递质系统的激活都能影响中枢神经系统的功能。现代基因组和后基因组技术增进了我们对阿片类药物的了解和联合治疗、对阿片效应可塑性的认识一道，可以指导阿片类药物的临床用药。

表5-6阿片受体基因家族通用名称基因名称OPRM15OPRD1KOPRK1ORL1OPRL1人基因位点6q24-q251p36.-p34.38q11.220q13.33单一基因Hs2353Hs372Hs89455Hs2859mRNA大小（kb）10〜168〜95〜63〜4蛋白大小（氨基酸）389（啮齿类）372380367（啮齿类）400（人类）370（人类）首选内源性激动剂卩一内啡肽脑啡肽强啡肽孤啡肽脑啡肽激动剂吗啡DPDPEU50488H无DAMGODeltorphinEnadoline拮抗剂纳洛酮纳洛酮纳洛酮复合物BCTAPNaltrindoleNor-BNI表5-7阿片基因缺失小鼠的疼痛行为学模型基因敲除5K卩/5/k三基因前脑啡肽原前强啡肽原热痛+NC++++机械性痛+-NC+NRNC化学痛-/+NC++-NC炎性痛--NC+NR++表示疼痛增强，-表示疼痛减弱，NC表示没有变化，NR表示没有报道

三、阿片类药物的临床给药途径和适应证阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物，并且没有封顶效应，镇痛作用随剂量的增加而增强，因此并不存在所谓最大或最佳剂量。对个体患者而言，最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定，若判定患者对阿片类药物仅部分敏感（如部分神经病理性疼痛），则不应再增加剂量。如果单纯使用阿片类药物镇痛效果不好，还应考虑是否合并神经病理性疼痛，此时，联合其他类止痛药物将有重要意义。鉴于阿片类药物虽无脏器副作用，但经常诱发多种不良反应，因此，在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。（一）理化性质脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物大1000-10000倍，故非离子化药物的比率愈高，可被弥散入中枢神经系统的药物愈多，起效越快。蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜，蛋白结合率高，可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。阿片类药物的作用时间还取决于药物的分布和代谢，即与分布容积变化和清除率相关。分布容积大，排除半衰期延长，清除率增加，则排除半衰期缩短。故芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长。除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行，与肝血流相关。（二）给药途径无创给药（口服、经皮等）是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，对无创方法给药无效以及手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药，也可以用持续皮下给药或临时性肌内注射给药。口服给药有明显的首过效应，故口服给药剂量应大于静脉给药，如吗啡的生物利用度为25％。因为经胃肠道吸收较慢，口服给药作用时间也长于静脉给药，控缓释阿片类药物作用时间可持续12-24小时。口服给药是简单可信，比较安全（吸收慢）和较易滴定剂量的给药途径。注射给药包括皮下、肌肉和静脉注射，并可采取患者自控止痛方法。静脉注射应用最广泛，皮下PCA方法简便，可在家庭使用。静脉给药是麻醉和术后镇痛的主要给药途径，相关药物剂量和有效血药浓度见表5-8和表5-9。经黏膜给药大多数脂溶性高的阿片类药物可通过口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼结膜和直肠黏膜给药，常用的药物包括丁丙诺啡、布诺托啡、芬太尼和舒芬太尼。将枸橼酸芬太尼做成糖块，每剂20pg,患者含服时，芬太尼经口腔和食管黏膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。经鼻黏膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首关效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点。经皮给药芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛作用强，无局部刺激和皮肤代谢，经皮吸收生物利用度高。芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）贴于皮肤后经控释膜缓慢释放12小时左右达到血液峰浓度，并维持72小时。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛（提供基础镇痛）和慢性疼痛治疗。5•患者自控镇痛（PCA）PCA是患者感觉疼痛时按压PCA启动键，由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量（尽快达到治疗窗浓度）、持续给药量（维持基础镇痛）、冲击量（控制突发痛或作用基础炙镇痛不足的补充）和锁定时间（避免冲击量尚未发挥作用，患者反复按压启动键导致药物蓄积），患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量，是适合于不同患者、不同疼痛持续时间和强度的个体化给药方法，也是应用最广泛的术后镇痛方法。PCA分为静脉PCA（PCIA）、硬膜外PCA（PCEA）、皮下PCA（PCSA）和外周神经阻滞PCA（PCNA）。PCIA采用的主要镇痛药有阿片类药（吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼或曲马多），为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松或小剂量氟哌利多（5mg/d）,也可复合NSAIDs以减少阿片类药物的用量和副作用。PCEA则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物。加用小剂量可乐定，与局麻药和阿片类药物均有协同作用。蛛网膜下隙或硬膜外阻滞用阿片药，前者药物直接进入蛛网膜下隙，后者药物通过硬脊膜徐徐渗入脑脊液，除了作用于脊髓阿片受体产生镇痛作用外，脂溶性低的药物还能向头端上行进入脑池，达到脑组织，出现延迟性呼吸抑制。列入脂溶性低的吗啡透过硬脊膜进入蛛网膜下隙缓慢，但进入脑脊液后不易向周围组织扩散，而随脑脊液上行到枕骨大孔以上，导致延迟性呼吸抑制，呼吸抑制常发生在用药后1〜12小时。相反脂溶性高的芬太尼等药物，进入蛛网膜下隙迅速，但在脑脊液中又迅速向周围组织扩散，故硬膜外注射后呈现有节段的止痛作用，到达枕骨大孔以上的药量极低，一般不出现延迟性呼吸抑制。为安全计，蛛网膜下隙注射吗啡一次用量不超过0.5mg,硬膜外注射以一次量3〜4mg为限。表5-8平衡麻醉或全静脉麻醉时苯哌替啶类用量药物名称诱导维持间断推注芬太尼2〜10pg/kg2〜10pg/kg・h25〜100pg/kg舒芬太尼0.2〜2pg/kg0.25〜1.5pg/kg・h2.5〜10pg/kg阿芬太尼25〜100pg/kg1〜3pg/kg・min5〜10pg/kg瑞芬太尼1〜5pg/kg0.25〜2.0pg/kg<min0.25〜1.0pg/kg表5-9全静脉麻醉时所需苯哌替啶类药物血药浓度芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼大手术4〜10ng/ml0.3〜1ng/ml300〜500ng/ml5〜10ng/ml小手术3〜6ng/ml0.25〜1ng/ml150〜300ng/ml1〜7ng/ml呼吸抑制1〜3ng/ml<0.4ng/ml<200ng/ml0.5〜5.0ng/ml术后镇痛1〜2ng/ml0.2〜0.4ng/ml50〜150ng/ml三）适应证阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物,无器官毒性,故而在癌痛和艾滋病患者是长期疼痛治疗的主要药物,且认为其无封顶作用,可大量甚至无限量使用,但也应遵循能达到最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则。由于阿片类药物对何种类型慢性疼痛患者有效具有不确定性和不可预知性,有时需要长时间治疗,如对某些神经病理性疼痛,阿片类药物的效果不理想或需使用大剂量才能取得一定的效果。短期用药可使用速释剂型,长期治疗时应优先选用控缓释剂型。使用阿片类药物的基本原则为：①准确进行疼痛评估；②根据病因学、症状学和疾病类型制定整体治疗计划，包括药物和非药物疗法；③个体化治疗方案；④按时给药，依据疼痛强度给药，在治疗慢性疼痛和癌痛时采用口服或无创方式给药；⑤应尽可能减低疼痛，使VAS评分在平静和运动时均低于4分，镇痛作用不足时应实行剂量调整；⑥应使用辅助药物防治可能出现的并发症，如抗呕吐药、缓泻剂、抗组胺药；⑦在神经病理性疼痛或阿片类药物效果不够满意时，注意合并用药（采用平衡镇痛或多模式镇痛），如抗惊厥药、抗抑郁药、作用在兴奋性氨基酸受体的药物以及作用在a2肾上腺素能受体的药物，但不同时使用两种阿片类药物（除非用于剂量滴定或在用控缓释药物出现突发性疼痛时追加速释药物），也不同时使用两种非甾类抗炎药（对乙酰氨基酚除外），以免药物“竞争”血浆蛋白导致治疗作用被“封顶”，而副作用剧增；⑧重视患者及家属的作用，为患者和家属制订书面疼痛治疗计划和日记，了解治疗反应；⑨定期进行疼痛的再评估（疼痛量表）。⑩在治疗慢性疼痛和癌痛时尽量使用控缓释药物，速释药物主要用于治疗突发性疼痛和滴定单位时间内所需的药物剂量。（四）副作用阿片类药的副作用实际是阿片受体激动效应的表现，与药物的受体作用强度相关，故也可称为剂量依赖性副作用，但使用途径不同或制剂类型不同副作用的发生率和作用强度可表现不一。副作用可分为短时间耐受、中时间耐受和长时间耐受3大类。镇静、意识模糊（包括幻觉）、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制以及尿潴留都是短暂反应，持续用药数天或1〜2周后这些症状都可消失。瞳孔缩小和某些阿片类药物导致的心动过缓则需数月至1年方可耐受。最顽固和持久的副作用是便秘，见于所有使用强、弱阿片药的情况下。耐受性和身体依赖性也是长时间用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢，个别患者可能因基因突变导致迅速对吗啡耐受，临床上表现为患者对阿片药物的需求量迅速增加.对产生耐受性的患者更换所用的阿片类药物（阿片轮换）可减少剂量，达到减低副作用和提高止痛效应的双重作用。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状，可通过逐渐减量来避免这种现象。恶心呕吐恶心呕吐是阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃蠕动减慢所致。前庭刺激可以加重恶心呕吐，故翻身、运动等可加重症状。在长期用药或逐步增加阿片类药物剂量的情况下，恶心呕吐发生率极低。在肿瘤患者，首次使用阿片类药物，尤其是强阿片类药物的患者建议同时给予甲氧氯普胺10mg,—天3次，但在术后患者预防性使用甲氧氯普胺似乎不能降低使用阿片类药物后恶心呕吐发生率。对高危呕吐者，预防用药以氟哌利多或地塞米松为好。治疗阿片类诱发的恶心呕吐前应注意纠正促发恶心呕吐的因素，如高钙血症、颅内压增高、洋地黄中毒、使用某些细胞毒性药物、抗生素。对严重的恶心呕吐，应在治疗的同时静脉补充水电解质和营养，并暂停口服药物或饮食。呕吐中枢位于第四脑室顶部极后区（areapostrema），接受来自迷走中枢，皮层，脑干的神经反射以及化学感应带的刺激。化学感应带长约数毫米,位于血-脑脊液屏障和血脑脊液屏障之外，接受来自血液的各种刺激，该区域包括5HT3和5HT4,腺苷，胆碱能,多巴胺2（D2）,大麻素等受体和阿片受体.5HT3受体存在于迷走神经传入纤维末端和脑干化学感受带，故似乎是作用最强的抗呕吐药物，常用的药物包括恩丹西酮（4〜8mg,—天2次），格拉斯琼（2mg,—天1〜2次），托烷西酮，多拉司琼等。地塞米松和丁酰苯类药物氟哌利多也有优良的抗呕吐作用,氟哌利多可能导致QT间期延长及室性期前收缩的心血管副作用，虽被美国FDA警告，但大量临床实践和实验研究表明，该药总体安全性良好，所导致的QT间期延长常在生理范围内，仍被推荐为防治恶心呕吐的首选药物，每日用量1.0〜2.5mg。地塞米松的用量为每日5〜10mg。酚噻嗪类药物如氯丙嗪小剂量时即有强烈的抗呕吐作用，但镇静和降低血压的副作用限制了其作为一线药物的使用。其他止吐药物还包括安定类药物、抗晕动药、抗胆碱药和大麻类等。小剂量纳洛酮（0.05mg以下）静脉注射或口服去甲纳曲酮也有一定减低恶心呕吐作用。如果恶心呕吐超过1周，应该重新估计恶心呕吐的原因，确系阿片类药物引起的应采用阿片轮换的方法或减低25%〜30%剂量，或改为鞘内或硬膜外阿片镇痛的方法。呼吸抑制呼吸抑制是阿片类药物最危险的和可能致死的副作用，常见于使用阿片类药物过量以及合并使用其他镇静药物或用阿片类药物自杀，也常见于合并有中枢系统疾病或慢性阻塞性肺疾病的患者。在急性疼痛治疗的患者发生率也远较以控释药物为主要治疗的慢性疼痛患者发生率高，因而对手术后和创伤后疼痛使用阿片类药物镇痛的患者应加强监测。遵循阿片类药物应用指导原则和滴定剂量的患者，尤其是癌痛的患者，极少发生呼吸抑制。阿片类药物可抑制脑干呼吸中枢和中枢化学受体对二氧化碳的反应，导致反应曲线右移,表现为呼吸变深变慢。严格地说，等效剂量的所有阿片药物都可导致可比较的呼吸抑制效应。呼吸抑制作用通常在几周或几天内耐受。阿片类药物所导致的呼吸抑制表现为呼吸变深变慢，故而呼吸频率大于每分钟8次的患者常无气体交换异常，一般无需治疗。呼吸抑制易被下列因素增强：低龄，特别是新生儿；肺部疾病，主要是慢性阻塞性肺气肿和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；合并使用其他镇静药物；同时存在颅内疾病。疼痛是最大的呼吸抑制拮抗剂，因而呼吸抑制永远发生在不痛的患者，强刺激唤醒患者或刺激疼痛是阿片中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法。吸氧虽不能使二氧化碳潴留缓解，但可减轻致死性低氧血症，研究表明在呼吸停止的患者，每分钟PC02最多增加3〜6mmHg,从正常的35mmHg增加到致死的150mmHg以上需20〜30分钟，而低氧血症可在1分钟内导致机体死亡，故向呼吸抑制但仍存在自主呼吸的患者给氧是延长生命的急救手段。建立人工气道（昏迷患者头后仰，使用口咽通气道、喉罩、气管插管）和机械通气是有效的治疗呼吸抑制的方法。使用纳洛酮可完全拮抗阿片类的呼吸抑制作用，但应注意如果完全拮抗了阿片类药物的作用，患有疼痛的患者可能立刻重现疼痛，甚至发生疼痛高敏，并导致心率加快，血压升高甚至肺水肿。纳洛酮的常用剂量为0.4mg,溶于10ml生理盐水内静脉注射，每次0.2mg,如呼吸抑制未扭转，可重复上述剂量，如连续使用2mg仍无效，应排除阿片中毒。由于纳洛酮的作用时间短（不超过4〜6小时）而导致呼吸抑制的阿片药物作用常持续更长时间，故应在需时重复使用纳洛酮，常用剂量为5〜10mg/（kg.h）。如呼吸抑制仅表现为呼吸频率减慢，不影响氧合和CO2交换，所使用的阿片类药物又为速释剂型，也可考虑使用吗啡轮换或减量的方法，同时使用非甾类抗炎药可加强阿片类药物的作用，又减少了呼吸抑制的发生。曲马多仅在肾功能衰竭者因M1代谢产物蓄积才可能导致呼吸抑制，通常情况下曲马多并无呼吸抑制之虞。便秘肠的神经系统包括感觉和运动纤维，交感和副交感纤维夹杂其中。肠神经又可分为肌层神经丛，控制肠蠕动，黏膜下神经丛调节肠吸收和分泌功能。交感神经来自胸5-腰2内脏神经，副交感神经来自迷走神经，中枢和肠道阿片受体对肠运动有重要调节作用。已知阿片类药物导致肠功能障碍的主要原因是外周肠道阿片受体激活，中枢阿片受体激活也有一定作用。脱水、长期卧床、脊柱压迫、同时使用5HT3受体拮抗剂、抗胆碱药和利尿药会增加便秘的发生率。便秘是阿片类药物唯一终身不耐受的副作用，在慢性疼痛和慢性癌痛患者长时间使用阿片类药物常是最突出的并发症。便秘的原因包括阿片类药物减低胃排空，增加大肠和小肠的张力，减低向前性蠕动，导致括约肌阵挛，减少胃液、肠液、胰液、胆汁的分泌，增加血液吸收等。治疗方法包括饮食调整，采用富含纤维的饮食，增加液体摄入量，如果可能进行适当的体育锻炼。使用粪便软化剂和促进肠蠕动的药物如蕃茄叶，多库酯（4片，一天4次），硫酸镁，比沙可啶（2〜3片，一天2次），山梨醇（30ml/次）或乳果糖（30〜60ml/次）等，严重便秘应排除消化道梗阻，必要时盐水灌肠或用开塞露肛门注射也可促进排便。如考虑为胃肠动力学障碍，则可用甲氧氯普胺10〜20mg,—天4次或加西沙比利10pg,—天4次。由于便秘主要是肠道卩受体激活所导致,故使用周围阿片受体拮抗剂可能预防或治疗阿片药物所导致的便秘或肠麻痹。甲基纳曲酮口服后不吸收，在拮抗肠麻痹的同时不导致中枢神经系统副作用，也不诱发疼痛。口服纳洛酮，全身吸收率极低，也可减轻阿片类药物导致的便秘，以5:1的剂量给予羟考酮和纳洛酮可减低便秘的发生率。现已出现了纳洛酮和羟考酮的口服合剂他金（Targin），极大减少了便秘的发生。瘙痒瘙痒是导致患者不适的因素之一，尤其常见于椎管内使用吗啡的情况下。瘙痒机制仍不清楚，过去常认为是一种C纤维传导的亚疼痛状态。现认为疼痛和瘙痒是通过不同的初级神经元进行感觉传导的，传导瘙痒的C伤害感受器对机械感觉迟钝，但对组胺敏感，这类纤维多分布在真皮和表皮之间，神经轴索细小，这种无髓鞘的C纤维在同侧脊髓背角传导瘙痒，脊髓背角有瘙痒次级神经突触，可将信息通过脊髓丘脑束传至中央后回。介导瘙痒的C纤维传导速率很低（平均0.5m/s），大约是机械-热伤害感受器传导速率的一半，受体分布面积大约是机械-热伤害感受器受体分布面积的3倍多（直径可达85mm）。这是唯一已被确认的通路。阿片引起的瘙痒可能与脊髓背角卩受体激活或全身用药使肥大细胞释放组胺所致。吗啡可导致巨噬细胞释放组胺,但是，芬太尼和舒芬太尼并不导致组胺释放，却仍可导致瘙痒，其机制仍不清楚。研究表明，尚有许多介质可刺激对机械部敏感对组胺敏感的神经纤维，诱发瘙痒，如前列腺素和白三烯、乙酰胆碱、五羟色胺、肽类，一些细胞因子如TNFa、IL-2、IL-6、IL-8以及一些蛋白酶类。赛庚啶和羟嗪的镇静作用较轻，是首选的抗组胺药。丙泊酚，恩丹西酮和阿片受体拮抗剂小剂量纳洛酮常用于治疗瘙痒，也有报告使用布托啡诺（butorphanol）或氢吗啡酮（hydromorphone）减轻抗组胺药无效的瘙痒。使用吗啡轮换有可能减轻瘙痒。肌僵直、肌阵挛和惊厥肌僵直主要是胸壁和腹壁肌肉僵直，见于迅速静脉给予阿片类药物的情况以及长期治疗尤其是高剂量长期治疗时，使用芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的发生率最高，使用肌松药，阿片受体拮抗药可使之消除。任何阿片类药物都可导致肌阵挛，肌阵挛通常是轻度和自限性的,偶有持续全身发作,在困倦和轻度睡眠状态下更容易发作.吗啡的代谢产物3-葡萄糖醛酸吗啡在血液和脑脊液中浓度增高可能与疼痛异常和肌阵挛的发生有关。哌替啶由于代谢产物去甲哌替啶的致惊作用较哌替啶强1〜2倍，在脑脊液内消除半衰期较哌替啶长1倍，故长期应用，尤其是在老人或肾功能损害的患者易导致肌阵挛和惊厥。文献中可能导致肌阵挛的药物还包括氢吗啡酮、美沙酮、芬太尼和Diamorphin。肌阵挛主要表现为轻度的抽搐，但严重时也可表现为持续性惊厥。在动物使用大剂量的吗啡或其他强阿片药也可引起惊厥，与药物刺激海马锥体细胞，可能抑制突出水平Y-氨基丁酸的释放有关，但临床上由于用药剂量的原因，很少发生惊厥。选择性的8受体拮抗剂也可导致惊厥。阿片受体拮抗药对阿片类药物引起的惊厥有拮抗作用，但对哌替啶所引起的惊厥作用较弱。有报告指出，同时服用抗抑郁药或抗精神药物作为止痛或抗呕吐的辅助药患者，发生肌阵挛的比例较高,羟考酮的肝酶诱导作用也可增加吗啡和芬太尼的代谢产物至中毒水平.有研究表明，长期使用吗啡的患者血浆内的3-葡萄糖醛酸吗啡（M3G）浓度增高，其与6-葡萄糖醛酸吗啡（M6G）在血液和脑脊液中的比率（M3G/M6G）与疼痛高敏、疼痛异常和肌阵挛相关。以往有惊厥病史或同时使用其他的抗惊厥药物可增加阿片类药物所导致的运动异常危险。肌阵挛的治疗方法包括使用苯二氮卓类药物，巴氯芬或丹特洛林(dantrolene)等中枢性肌松剂。镇静和认知功能障碍在人、猴、犬、兔、鼠的镇痛剂量或更高剂量时可出现镇静作用，对多数有疼痛感的患者吗啡和哌替啶使用后可使痛阈明显提高，同时多数患者产生欣快感。镇静最常发生在阿片类药物治疗的开始几天或剂量骤然增加时，镇静常伴有暂时性的困倦和认知功能减退，在此期间应避免酗酒驾车。镇静的副作用可迅速耐受(通常不超过一周镇静作用将消失)，同时使用其他中枢神经抑制药如安定类、巴比妥类药物，或合并代谢性脑病，高钙血症，脑肿瘤及其他颅内疾病可增加抑制强度。同时服用某些抗抑郁药，抗焦虑药或抗组胺药，因减低了阿片药物的代谢而增强阿片类药物的效应。在使用阿片类药物的患者如发生过度镇静应减低药物剂量20％以上，或采取阿片轮换，也可使用中枢兴奋药物右旋美托咪啶(dextroamphetamine)5〜10pg,—天3次或咖啡因100〜200pg,6小时一次或哌醋甲酯5〜10pg,6小时一次治疗。长时间大剂量使用阿片类药物可能导致认知功能减退,但迄今为止并无足够证据表明慢性服用阿片类药物治疗者可能导致精确工作能力的减退或认知功能障碍,在稳定剂量的患者一般没有或最多只有轻度的认知功能影响,似乎不影响驾车和工作。缩瞳卩受体和k受体激动剂兴奋动眼神经副交感核(Edinger-Westphal核)导致瞳孔缩小,在长期使用阿片类药物的患者可能发生耐受,但若增加剂量仍可表现为瞳孔缩小。同时使用其他