祝教授-心室重构在心力衰竭发生发展医学课件

心室重构在心力衰竭发生开展的作用及治疗进展第三军医大学附二院心内科祝善俊心力衰竭(心衰)时心脏结构和功能改变的研究已经历了相当长的时间,直至20世纪90年代中期,已经认识到心衰发生开展的根底是心室重构,心室重构是心衰患者发病率和死亡率的决定因素,而且不一定与病因有关。一、心衰的发病机理心衰是一种慢性和开展性的过程，促发心衰的因素有很多，在其开展过程中必须有心功能障碍，心衰开展是连续性过程。

初始心肌损伤心肌梗死血液动力负荷过重炎症继发性介导因素去甲肾上腺素、血管紧张素机械应激、内皮素炎症性细胞因子、氧化应激

心室重塑心肌细胞肥大心肌细胞调亡胚胎基因表达细胞外基质变疾病进展病症并发症死亡从预防到治疗的全面概念

－2007年中国心力衰竭指南根据心力衰竭开展的过程，从对心力衰竭的高发危险人群，直至难治性终末期心力衰竭，分成A、B、C、D四个阶段。以下4个阶段，提供了从“防〞到“治〞的全面概念阶段A人群：心力衰竭的高危人群，但无心脏的结构异常。治疗策略：控制危险因素，强调心衰是可以预防的。如：降低血压至目标水平。阶段B人群：已开展成器质性、结构性心脏病，但无心衰病症或体征。治疗策略：着重延缓和逆转心肌重构。如ACEI、ß－阻断剂、瓣膜置换等。阶段C人群：有根底的结构性心脏病，既往或现有心衰病症或体征。治疗策略：联合用药。如：〔经典的常规治疗〕利尿剂＋ACEI＋ß－阻断剂阶段D人群：难治性终末期心力衰竭需特殊干预者。治疗策略：控制液体潴留是关键；可考虑心脏移植、心室辅助装置等。注：该类患者对神经内分泌抑制剂的耐受性很差二、心室重构是心力衰竭发生、开展的根底心室重构是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一种自身不断的开展的过程，一旦起始以后，即使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段，仍可自身不断开展。心室重构〔心肌细胞＋心肌间质〕心肌细胞肥大◆压力超负荷：肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚 向心性心室肥厚◆容量超负荷：肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长 心室扩张病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征：胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变如α-MyHc向β-MyHc转变心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“量〞的增加，更关键的是“质〞的变化〔胚胎基因再表达〕收缩功能受损、寿命缩短心肌细胞调亡Narula、Olivetti于1996年首次证明:人体终末期衰竭心脏有心肌细胞调亡心肌细胞调亡是使心衰从“代偿〞向“失代偿〞转折的关键因素心肌细胞外基质〔ECM〕的变化◆纤维胶原的过度沉积：如心肌梗死的非梗死区高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室◆胶原降解增加：如梗死区的延展〔expansion〕和扩张型心肌病临床表现

心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变，可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重，心内膜下灌注缺乏，心肌耗氧增加，代偿机制启动障碍，心肌电－机械不同步。心肌重构的特征：心肌细胞肥大胚胎基因再表达心肌细胞凋亡坏死心肌细胞外基质的变化三心力衰竭治疗决策的演变〔一〕心衰的药物治疗历史〔1〕50～60年代纠正血流动力学异常洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。利尿剂：减轻水肿。〔2〕60～70年代血管扩张剂：降低后负荷→阻断心衰的正反响机制→心输出量↑；降低前负荷→减轻肺淤血〔3〕70～80年代CAMP依赖的正性肌力药，β-受体冲动剂和磷酸二酯酶抑制剂〔4〕90年代至今修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重构之间的恶性循环。治疗概念转变，从短期的、血流动力学/药力措施转变为长期的，修复性策略，目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。心肌损伤心功能肥大重塑调亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化应激的激活急性(适应)ACE,醛固酮,β肾上素,AT1,ETA,ENF-α受体的阻断〔二〕心衰药物治疗〔1〕改善血流动力学为主的药物：洋地黄，利尿剂，血管扩张剂，β受体冲动剂，磷酸二酯酶抑制剂。〔2〕以改善神经体液调节为主的药物：ACEI，ARB，β受体阻滞剂，Ald拮抗剂。〔二〕心衰药物治疗〔1〕ACEI是治疗心衰的基石，被证明能降低心衰患者死亡率。SOLVD预防研究、SAVE和TRACE试验，对于有病症心衰患者，ACEI能显著减低死亡率、住院率和再梗死率。

ACEI有益于慢性心衰的治疗主要通过以下机制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽的水平；③阻断血管紧张素〔1-7〕的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素〔1-7〕受体，进一步起到扩张血管及抗增生的作用。〔2〕β受体阻滞剂交感神经过度激活NE心率耗氧量小静脉收缩回心血量前负荷小动脉收缩外周阻力后负荷心肌重塑心肌内胎儿基因再表达(β-肌球蛋白)氧化过程凋亡心律失常心肌自律性以上就是应用β受体阻滞剂治疗心衰的理论根底，已有20多个抚慰剂对照随机试验，超过20,000例慢性心衰患者应用β受体阻滞剂治疗。〔3〕利尿剂

利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐量。通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。

袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠过滤负荷的20～25％，且能加强游离水的去除。相反，作用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄分数仅为钠过滤负荷的5～10％，而且有肾功能中度损害〔肌酐去除﹤30ml/min〕时就失效。许多对照试验说明，对所有液体储留的心衰患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可缺少的组成局部，合理使用利尿剂是治疗心衰取得成功的关键因素之一。〔4〕洋地黄制剂

洋地黄抑制心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+－CA2+交换，细胞内CA2+水平提高，从而发挥正性肌力作用。抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，恢复心脏压力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性减弱。此外，肾脏的Na+/K+-ATP酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。〔5〕醛固酮受体拮抗剂醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作用，可引起低镁、低钾、SNS激活，心肌纤维化。现有证据说明醛固酮水平持续增高在慢性心衰的病理生理过程中起着重要作用。已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通和依普利酮治疗慢性心衰研究，例如RALES和EPHESNS证明可显著减少死亡率和心衰住院率。〔6〕血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂〔ARB〕ARB在理论上可阻断经和不经ACE途径生成的AngⅡ和AT1受体结合，从而阻断或改善因AT1受体过度兴奋导致组多不良作用，如血管收缩、水钠储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和调亡等可能在心衰发生开展中起作用的因素，在与应用ACEI的对照研究中，无统计学差异。

ARB还可能通过加强AngⅡ与AT2受体结合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，近年来随着ARB临床观察资料的累计，ARB可预防房颤发生，ARB对糖尿病肾病的影响，有效降低蛋白尿和开展为终末期肾病的危险，提高了它在心衰治疗的地位。神经内分泌拮抗治疗心衰在临床取得了很好的疗效，临床研究结果说明如下：①心衰年死亡率地高辛＋利尿剂12％

ACEI8-9%ACNI＋β受体阻滞剂6-7%②已列位标准治疗：〔1〕利尿剂〔2〕ACEI(3)β受体阻滞剂〔4〕地高辛1-3联合应用或1-4联合应用③相对危险性〔RRR〕ACEIRRR24%ACNI＋β受体阻滞剂RRR36%④SOLVED心衰住院率β受体阻滞剂〔无〕RRR30%β受体阻滞剂〔有〕RRR60%近期有失败的临床试验①考虑到ACEI和β受体阻滞剂的副作用而限制了它们的用量。②神经激素可能存在不受传统治疗拮抗的其他代谢信号通路的影响，心肌组中的血管紧张素Ⅰ在组织糜酶的作用下也可转化成AngⅡ③现有的神经激素拮抗剂，即ACEI和β受体阻滞剂未能作用于心衰时激活的所有生物活性系统；④心衰时激活的某些神经激素/细胞因子信号通路〔例如内皮素和肿瘤坏死因子〕本身损害心肌细胞，但在心衰的复杂背景下反而具有保护作用；⑤心衰开展到某个阶段不再依赖患者神经激素状况〔三〕心衰治疗拓展虽然心衰神经内分泌模型解释了心衰进展的许多问题，但越来越多的临床观察认为心衰开展到一定的阶段后不再依赖于患者的神经激素状况。心衰晚期为何常规神经激素治疗无效，而当前许多心脏辅助治疗〔例如心脏再同步化〕能够提高左心室收缩功能，改善左心室重构，即心衰生物机械模型的应用研究。〔1〕心脏再同步治疗〔CRT〕约1/3心衰病人，常由于LBBB或心室内传导延迟，QRS大于120ms，导致左右心室收缩不同步，使心排血量下降，影响心功能。CRT消除心室腔收缩的不同步，立即改善收缩功能，拮抗神经内分泌逆转心室重构，再心肌细胞水平上改善心肌细胞Sercaza等蛋白质表达，调整动作电位时间，可减少心律失常发生。

〔2〕心脏支持仪器

左心室重构常伴有心室的形状由椭圆形变为球形，心室结构的不良改变常伴有心衰患者左心室活动的改变和临床预后恶化。心脏支持仪器在心脏周围给予支持，旨在减轻左心室舒张期心室壁张力和透壁压力，提供被动机械约束的几种仪器亦可防止心肌重构。动物模型反映心脏支持仪器改善左心室舒张末容积和射血分数。在细胞水平上，使心肌细胞的肥大、收缩、细胞-牵拉反射恢复正常。

〔3〕钙致敏剂

儿茶酚胺类和磷酸二酯酶抑制剂均是通过增加细胞内CAMP和CA2+浓度而起作用，有增加心肌耗氧量的副作用，长期使用会增加患者死亡率，而钙致敏剂增加心肌收缩力并不增加CAMP和CA2+

浓度，也不增加心肌耗氧量。

其作用机制为：①肌纤维CA2+增敏，增加心肌收缩力。主要与肌钙蛋白-C(troponin-C)结合，增加收缩蛋白对细胞内CA2+敏感性，不增加CA2+内流②促进三磷酸腺苷敏感性钾通道开放，有扩张冠状动脉和外周血管的作用，该药2000年在瑞典已用于临床，左西孟旦〔Levosimendan〕，Pimobedan，MCI-154,EMD53998,EMD57033直接干预肌球蛋白-肌动蛋白的互动。〔4〕心肌能量代谢治疗为心衰患者能量代谢途径改变，成人以脂肪供能为主，心衰时重返胎儿时以葡萄糖供能，称为代谢重构。

临床试验证实，心衰时心肌能量缺乏，另外，心力衰竭患者长期用利尿剂及营养吸收不良，营养素需求相对增高，几种营养素补充已被建议用于控制心衰治疗。

能量代谢是治疗心衰的一种方法，例如左卡尼丁，辅酶Q10，曲美他嗪。左卡尼丁是脂肪酸代谢的必要辅助因子，将堆积的CoA转入线粒体内，使心肌无氧酵解为主回到以脂肪酸氧化为主。辅酶Q10那工能减少心衰患者呼吸困难和水肿，降低心衰患者住院率。〔5〕心肌细胞结构修复剂

1998年华人科学家在澳大利亚的研究发现Neurelin-1(NRG-1)及其受体与心脏胚胎发育有极密切的关系，研究证明NRG-1及其受体对维持心肌细胞正常结构和功能十分重要，进一步研究发现NRG-1能使阿霉素损伤心肌结构紊乱恢正常，目前Ⅱ期临床试验正在进