缓控释制剂学生用

缓控释制剂学生用第1页，课件共89页，创作于2023年2月本章学习要求：掌握缓(控)释制剂的概念和特点。掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。

缓控释制剂

2第2页，课件共89页，创作于2023年2月第一节基本概况一、基本概念广义地讲，缓控释制剂是使药物体内缓慢释放以控制药物的吸收速度，不仅使血药浓度在长时间内维持有效浓度范围，而且避免药物浓度过高而引起的毒副作用。3第3页，课件共89页，创作于2023年2月1、缓释制剂&迟释制剂

中国药典2005年版的定义缓释制剂(sustainedreleasepreparations)：指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能增加患者的顺应性的制剂。4第4页，课件共89页，创作于2023年2月控释制剂(controlled-releasepreparations):系指药物在预定时间内，以预定速度或接近恒速释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。迟释制剂(delayedreleasepreparation)：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。Others：slow-release,prolonged-release,timed-release等。5第5页，课件共89页，创作于2023年2月2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长效(prolongedrelease)等视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。6第6页，课件共89页，创作于2023年2月优点：Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药频率，从而提高病人服药依从性（Compliance）。缺点：缓控释制剂的优点Vs缺点临床应用中对剂量调节的灵活性较差；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。第7页，课件共89页，创作于2023年2月缓控释制剂的基本分类：1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）不同包衣小丸血药浓度时间曲线第8页，课件共89页，创作于2023年2月3）其它渗透泵型植入型脉冲式自调式第9页，课件共89页，创作于2023年2月普通制剂与缓控释制剂比较药时曲线下面积（areaunderserumdrugconcentration,AUC）代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高第10页，课件共89页，创作于2023年2月缓释(sustained-release)制剂系指用药后能在机体内缓慢释放药物，是药物在较长的时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。控释(controlled-release)制剂系指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。五、缓释制剂与控释制剂的比较(first-orderKineticprocess)一级动力学过程又称一级速率过程,是指药物在某房室或某部位的转运速率(dC/dt)与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比.dC

――=-KC

dt(C为药物浓度,K为一级速率常数)第11页，课件共89页，创作于2023年2月最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂Ｔ（h）缓释制剂控释制剂

(恒速)治疗窗普通制剂Vs缓释制剂Vs控释制剂

Cmax高，Cmin低一级动力学过程零级动力学过程第12页，课件共89页，创作于2023年2月1、缓释制剂虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且药代动力学易受胃肠道环境的影响(如胃肠道动力与排空速度、胃肠道pH、与食物共同服用、患者年龄)，血药浓度的可预计性较差。(一)缓释制剂缺陷例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及pH间接地影响缓释药物的吸收。第13页，课件共89页，创作于2023年2月2、缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。(一)缓释制剂缺陷为克服缓释剂的这些缺点，控释制剂应运而生。14第14页，课件共89页，创作于2023年2月(二)控释制剂控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代，是目前控释药物系统的领先主导剂型。1、先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。15第15页，课件共89页，创作于2023年2月2、控释制剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，pH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。(二)控释制剂优点dA/dt=kCn，式中n=0时为零级动力学:消除的药物血浆半衰期随C0下降而缩短，不是固定数值。16第16页，课件共89页，创作于2023年2月(三)控释制剂与缓释制剂的差异(1)主要目标不同

缓释制剂主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。控释制剂主要控制释放速率，包括使难溶药物释放加快。17第17页，课件共89页，创作于2023年2月(2)释药类型不同缓释包括的药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。

控释对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释、渗透压控释。18第18页，课件共89页，创作于2023年2月(3)释药规律不同缓释制剂释药速率不稳定，释药速率服从一级速率方程(Q=Kit)、0.5级速率方程(Q=Kt1/2)或Higuchi方程。控释制剂释药速率恒定，符合零级动力学方程或Fick’s定律。19第19页，课件共89页，创作于2023年2月(4)释药精度不同缓释对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。控释要求严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。20第20页，课件共89页，创作于2023年2月(5)生物药剂学假设条件不同二种制剂体内吸收、分布、代谢、排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。21第21页，课件共89页，创作于2023年2月(6)临床效果不同缓释临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。控释制剂临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。22第22页，课件共89页，创作于2023年2月第二节缓(控)释制剂的释药原理与处方设计一、释药原理和方法缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂-骨架型药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂-贮库型释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。23第23页，课件共89页，创作于2023年2月(一)溶出原理假设固体表面药物浓度为饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述：

dC/dt=KS(Cs-C)式中，K－溶出常数(K=D/V)；D－药物扩散系数；－扩散层边界厚度；V－溶出介质的量；S－溶出界面的面积。在漏槽条件下，C→0：dC/dt=KSCs漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～5倍。第24页，课件共89页，创作于2023年2月根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：

1.成盐（降低溶解度）如红霉素——红霉素乳糖酸盐（水溶性）青霉素普鲁卡因盐——青霉素钠盐（5h→24h～48h）

N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性）

2.成酯（降低溶解度）如醇类药物（雌二醇的苯甲酸酯等）核黄素及其月桂酸酯（后者用药一次可保持60～90天）

3.成酰胺或其它化学修饰如头孢菌素（如头孢三嗪）dC/dt=KSCs第25页，课件共89页，创作于2023年2月(二)扩散原理水不溶性包衣膜储库型（reservoirdevices）微孔型包衣膜骨架型（matrixdevices）包括26第26页，课件共89页，创作于2023年2月(三)溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。

绝大部分缓控释制剂属于混合型1、骨架系统；2、通过化学键将药物与聚合物直接结合；3、膨胀型控释骨架。27第27页，课件共89页，创作于2023年2月一、缓、控释剂型的释药类型(一)骨架型缓、控释制剂1、骨架片(1)亲水性凝胶骨架片骨架材料：HPMC-K4M(4000cPa∙s)、HPMC-K15M(15000cPa∙s)、MC(400cPa∙s，4000cPa∙s)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。28第28页，课件共89页，创作于2023年2月(2)蜡质类骨架片由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnaubawax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与十六醇在60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。29第29页，课件共89页，创作于2023年2月(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methylacrylate-methacrylatecopolymer)等。30第30页，课件共89页，创作于2023年2月(四)渗透压原理osmoticpumpPreparations利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。已上市品种：德国Bayer美国Alza公司沙丁胺醇其剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等，沙丁胺醇为选择性β2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。盐酸维拉帕米择时渗透泵片沙丁胺醇(舒喘灵)渗透泵片维拉帕米为钙离子拮抗剂。通过调节心肌传导细胞、心肌收缩细胞以及动脉血管平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流，发挥其药理学作用，主要作用为：1.心绞痛：变异型心绞痛；不稳定性心绞痛；慢性稳定性心绞痛。2.心律失常：3.原发性高血压31第31页，课件共89页，创作于2023年2月渗透泵型片剂结构片芯：由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成；半渗透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能；释药小孔：一端壳顶用适当方法(如激光)开一细孔。32第32页，课件共89页，创作于2023年2月(五)离子交换作用药物游离释放：树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋－X-＋药物＋树脂-－药物+＋Y+＝树脂-－Y+＋药物-X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。应用强酸性阳离子交换树脂对尿毒症、急性肝衰竭患者进行血液灌流治疗时，可明显清除尿素氮和血氨；应用阴离子交换树脂对非结合胆红素及巴比妥类药物具有良好的吸附功能。第33页，课件共89页，创作于2023年2月二、缓释、控释制剂的设计(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素1、理化因素(1)剂量大小-一般认为0.5~1.0g的单剂量是常规制剂的最大剂量，同样适合于缓、控制剂。(2)pKa、解离度和水溶性-设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1mg/ml。弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异。一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）第34页，课件共89页，创作于2023年2月3）分配系数→1（较佳）

分配系数过高：脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。4）稳定性（注意胃肠道破坏）5）粒度（难溶性药物——微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶剂化药物等因素指一定温度下,处于平衡状态时，组分在固定相中的浓度和在流动相中的浓度之比，以K表示。分配系数反映了溶质在两相中的迁移能力及分离效能，是描述物质在两相中行为的重要物理化学特征参数。35第35页，课件共89页，创作于2023年2月2、生物因素1.生物半衰期（评估消除速度）t1/2<1h或>24h药物一般不宜（一般口服24h）2.吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制）36第36页，课件共89页，创作于2023年2月3、生理因素许多生理因素对缓控释制剂的药物释放、吸收有一定影响，特别是口服缓控释制剂，胃肠道生理因素影响甚大。(1)胃排空对被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑；对主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓。37第37页，课件共89页，创作于2023年2月(2)胃肠道代谢缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。(3)食物食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。38第38页，课件共89页，创作于2023年2月(二)缓释、控释制剂的设计***1、药物的选择①缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为2~8h)；②t1/2<1或t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其缓释制剂产品。用于冠心病心绞痛的治疗及预防用于镇静催眠、治疗惊恐症、缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等39第39页，课件共89页，创作于2023年2月③对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物吸收；具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂效果不佳。④抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓释制剂。维生素B2在小肠上端以依赖Na的主动转运方式吸收40第40页，课件共89页，创作于2023年2月⑤溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。⑥其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般也不宜制成缓释制剂。41第41页，课件共89页，创作于2023年2月适合于制备缓控制剂的药物抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等。42第42页，课件共89页，创作于2023年2月2、设计要求(1)生物利用度(bioavailability)缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%~120%的范围内。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口服一次；若药物在大肠也有一定吸收，则可考虑24小时口服一次。43第43页，课件共89页，创作于2023年2月(2)峰浓度与谷浓度之比缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计为每12小时给药一次；而半衰期长或治疗指数宽的药物，可设计为每24小时给药一次；若设计成零级释放型如渗透泵，其峰谷浓度比应显著小于普通制剂。44第44页，课件共89页，创作于2023年2月4、缓释、控释制剂的辅料excipients辅料是调节药物释放速度的重要物质。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。45第45页，课件共89页，创作于2023年2月A、骨架型阻滞材料①溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。46第46页，课件共89页，创作于2023年2月②亲水性凝胶骨架材料有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。47第47页，课件共89页，创作于2023年2月③不溶性骨架材料有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS，EuRL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。48第48页，课件共89页，创作于2023年2月B、包衣膜阻滞材料①不溶性高分子材料，如EC等。②肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。49第49页，课件共89页，创作于2023年2月C、增稠剂增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、聚维酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。50第50页，课件共89页，创作于2023年2月第四节处方及制备工艺处方及制备工艺常用缓释材料：1）成膜材料：如EC、醋酸纤维素、肠溶材料等。主要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差，需加入适量添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释效果。2）骨架材料：如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。主要用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常加入适量致孔剂。第51页，课件共89页，创作于2023年2月一、骨架型缓控释片制备工艺1）原辅料：预处理（一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大）；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。第52页，课件共89页，创作于2023年2月二、膜控型缓控释制剂制备工艺二、膜控型缓控释制剂制备工艺工艺：普通片制备→包衣（微孔、肠溶、半透膜等）影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。主要型类：微孔膜包衣膜控释小片和小丸溶膜控释片渗透泵第53页，课件共89页，创作于2023年2月法莫丁脉冲控释胶囊a）结构b）体外释放曲线c）人口服后的药时曲线羟丙甲基纤维素第54页，课件共89页，创作于2023年2月drugchamber药室semipermeablemembrane带释药小孔的半透膜expandingcompartment膨胀层动力室单室渗透泵多室渗透泵EC（乙基纤维素）

orCA（醋酸纤维素）Drug＋渗透压物质渗透泵基本组成第55页，课件共89页，创作于2023年2月渗透泵片组成：药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等膜材：EC、CA等；渗透压物质：乳糖、葡萄糖或氯化钠等；推进剂：HPMC、PEO等。释药原理：药物与渗透压活性物质等压制呈片芯，再外采用CA（或EC等半透膜材料)包衣,激光打一小孔。当与水接触后，水透过半透膜渗入片芯，溶解药物呈饱和溶液，产生高于外部环境的渗透压，在渗透压的作用下药物由细孔释放出来。影响因素包括半透膜厚度、孔径和孔率（影响吸水速度等）；片芯的组成（影响形成的渗透压大小等）；释药小孔的直径（影响释药速度）等。第56页，课件共89页，创作于2023年2月三、缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺方法：不同释药颗粒混合后压片微囊与成型辅料混合后压片缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣第57页，课件共89页，创作于2023年2月四、胃内滞留骨架片制备工艺胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem，OSDDS)，对于易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物，在小肠上部吸收率高的药物和治疗胃，十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。片剂密度<1，漂浮滞留胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）包裹空气或产生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架结构等）五、生物粘附片、骨架型小丸、植入剂等第58页，课件共89页，创作于2023年2月(四)植入剂按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。植入剂由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料；包衣膜有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。骨架型小丸第59页，课件共89页，创作于2023年2月缓控释制剂质量评价一、体外释放度试验1.试验测定方法（参照溶出度）2.释放介质及pH：模拟人体胃肠道（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液→0.5%SLS水溶液→混合溶剂（慎用）3.取样点和释放标准（12h或24h不同）

>3点：248h（12h）

2612h（24h）释放度：30%50%>70%第一点为开始0.5~2h的取样时间点，累积释放率约30%，用于考察药物制剂是否有突释效应第二点为中间的取样时间点，累积释放率约50%，用于确定释药特性最后的取样时间点7~12h，累积释放率>75%，用于考察释药量是否基本完全。第60页，课件共89页，创作于2023年2月EquipmentDISSOLUTIONAPPARATUSDISINTEGRATIONAPPARATUS溶出仪崩解仪第61页，课件共89页，创作于2023年2月二、体内生物利用度试验1.研究对象：动物（比克狗）→人类（健康、自愿）2.参比制剂：同类公认高质量制剂3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏绝对回收率≥70%；RSD(相对标准偏差)<10%；低浓度<20%4.试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量5.数据统计分析三、体内相关性评价（线、点或参数相关）第62页，课件共89页，创作于2023年2月体内体外相关性检验(1)A类相关A类相关系指体内每个时间的吸收分数或用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关，故又称点对点相关；A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。第63页，课件共89页，创作于2023年2月Invitro–invivocorrelationprofile(Alevel)Release%Absorption%64第64页，课件共89页，创作于2023年2月(2)B类相关B类相关系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。第65页，课件共89页，创作于2023年2月MDTvitro(hours)MRTvivo(hours)1.11.21.31.41.51.61.71.8121416182022242628MDT–MountainDaylightTime第66页，课件共89页，创作于2023年2月(3)C类相关C类相关系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外释放时间的相关性。第67页，课件共89页，创作于2023年2月...MDT(hours)0123456AUC(ng.h./mL)1200010000800060004000MDT–MountainDaylightTime第68页，课件共89页，创作于2023年2月附录原料药与剂型的评价在缓释制剂的评价中，一个基本的问题就是要保证所实施研究的剂型安全、有效。在提供有关剂型释放特征的重要信息时，虽然体外研究对于监控药物产品的稳定性及生产过程的控制是非常有用的。但只有通过观察药物体内药效动力学或药代动力学，才可以正确评价其安全性和有效性69第69页，课件共89页，创作于2023年2月当药物或活性代谢物的血浆浓度和临床反应(治疗作用和不良反应)之间的关系已经明确时，就有可能仅利用血药浓度资料来作为将缓释制剂代替速释制剂的基础。70第70页，课件共89页，创作于2023年2月下述指导原则可用于评价原料药，以及有关缓释剂型研究的设计和评价，尽管这些指导原则着重于口服释放系统，但也适用于其他给药途径(如透皮，皮下，肌注等)。71第71页，课件共89页，创作于2023年2月一、原料药的评价1、理化性质用于说明缓释制剂中原料药特性的理化资料一般不宜少于速释制剂中的药物，而且还需要另外的理化信息，如多晶型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，稳定性等，以及在不同生理环境条件下，控制活性药物释放的其他参数。为此采用的“活性药物”为法定药物。第72页，课件共89页，创作于2023年2月2、药代学性质建议用快速发挥作用的制剂(静脉溶液或口服溶液或FDA批准的有显著特征的速释制剂)来充分考察活性药物的吸收情况，并将其作为评价缓释制剂吸收特征的参考。例如，活性药物若能饱和第一关肝代谢，降低吸收速率就会导致口服后全身利用度的减少。73第73页，课件共89页，创作于2023年2月在设计口服缓释制剂时，测定活性药物在肠胃道各段的吸收是有用的，(尤其是结肠段，一些剂型可能在此释放)。食物的影响也很重要，应予研究。74第74页，课件共89页，创作于2023年2月3、体内处置性质说明缓释制剂活性药物的生理处置过程所需的资料也应包括此药在速释制剂中测得的信息。这包括如下内容：(1)处置参数：清除率、分布容积、半衰期、平均滞留时间、或模型依据的参数或非房室参数。(2)可能出现的剂量或浓度范围内的线性或非线性特征。(3)积蓄性。75第75页，课件共89页，创作于2023年2月(4)代谢特征及所依赖的排泄器官，特别注意活性代谢物及消旋混合物的活性异构体。(5)肠肝循环。(6)蛋白结合参数及可渗析性。(7)年龄，性别，种族及有关疾病的影响。(8)血浆/全血之比。(9)以时间作为函数而显著变化的较窄的治疗指数或临床反应。3、体内处置性质76第76页，课件共89页，创作于2023年2月4、药效学性质在开发缓释制剂前，应收集如下信息：浓度-反应之间的关系应建立在一个较宽的剂量范围内，应包括重要的治疗作用与不良反应。另外，应评价血浆浓度和效应之间的平衡时间(TheEquilibrationTime)的特征。77第77页，课件共89页，创作于2023年2月二、剂型评价1、理化性质用于标志存在于剂型中或在剂型中能识别的活性药物理化性质的变量，应该与原料药相同。溶出度及溶解性在相应的pH范围内，通常在pH1到pH7.4之间能观察到，尤其特别注意(与活性药物相比较