抗病毒治疗的调整策略转载

抗病毒治疗的调整策略转载第1页，课件共62页，创作于2023年2月内容二线治疗的定义二线治疗的原因二线治疗方案制定的思路病例第2页，课件共62页，创作于2023年2月尽可能长时间地维持有效的一线治疗是最重要的，也是二线治疗的基础。更经济容易推广疗效更好第3页，课件共62页，创作于2023年2月常用一线方案的持续性研究第4页，课件共62页，创作于2023年2月换药的原因药物副作用患者要求停药死亡治疗失败第5页，课件共62页，创作于2023年2月什么是二线治疗？狭义的定义

1线药物失去抗病毒疗效后的后续方案。广泛的定义

1线方案由于各种原因调整后方案。根据药物的定义锚定药物调整后的方案（NNRTIPI）。实际操作的定义包括二线药物（TDF和LP/r）的方案。第6页，课件共62页，创作于2023年2月明确2线方案和治疗失败的定义治疗调整的主要目的是控制病毒复制事先明确定义有助于相互交流今天的讨论采用：广义的2线治疗定义，即1线治疗的调整。第7页，课件共62页，创作于2023年2月换药的原因药物副作用患者要求停药死亡治疗失败第8页，课件共62页，创作于2023年2月1线治疗调整的原因药物副作用（单独讨论）治疗失败（不能抑制病毒复制）患者要求第9页，课件共62页，创作于2023年2月药物因副作用换药的比例毒副作用出现时间(天)D4T24.6%141AZT13.2%81TDF0.7%58NVP6.6%83EFV3.4%119LPV/r2.0%25常用1线药物副作用的发生比例第10页，课件共62页，创作于2023年2月概述副反应的处理关系到抗病毒治疗的成败多数副反应可以通过简便的处理或更换药物而缓解副反应的处理有思路可循熟悉常见副反应的严重度分级，心中有数临床上保持警惕，及时处理是关键第11页，课件共62页，创作于2023年2月副反应处理的基本原则明确是否发生副反应不单独停用一个药物，保证“全或无”根据药物半衰期，贯续停药可以替换单个药物根据副反应严重度分级进行处理第12页，课件共62页，创作于2023年2月处理思路判断是否为ART药物引起的副反应副反应分级1、2级副反应可以观察，对症处理3级副反应可以考虑停药或换药，或谨慎观察1-2周4级副反应立即停药是否需要对症处理、如何对症处理？第13页，课件共62页，创作于2023年2月明确是否为抗病毒药物副反应患者是否服用抗病毒药物？是否使用其他药物？（磺胺、抗结核药物）是否存在活动性机会性感染？是否存在其他解释？（如妊娠、基础病等）副反应的种类和发生时间是否常见？（急性副反应/慢性副反应，各种药物常见的副反应）第14页，课件共62页，创作于2023年2月副反应分级第15页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应分级1级2级3级4级过敏反应局部荨麻疹局部荨麻疹，轻度血管性浮肿全身荨麻疹，血管性浮肿，轻度支气管痉挛过敏性休克，喉部水肿，严重气道痉挛发热37.7-38.638.7-39.339.4-40.5>40.5皮疹局部斑疹广泛斑、丘疹广泛斑、丘疹伴水疱，少量粘膜受累广泛水疱，或粘膜受累，SJ或TEN第16页，课件共62页，创作于2023年2月皮疹第17页，课件共62页，创作于2023年2月血管性水肿第18页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应分级1级2级3级4级色素沉着轻度或局部明显、广泛（-）（-）恶心<24小时，间断，不影响进食连续，影响进食，24-48小时严重影响进食>48小时，需要静脉补液危及生命（如造成低血压）呕吐<24小时，间断，不影响进食频繁，但无脱水或轻度脱水持续，有体位性低血压表现危及生命（如造成低血压）腹泻暂时，间断，<4-5次/天持续稀便或水样便，5-7次/天血便，或>7次/天，需要补液危及生命（如造成低血压）第19页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应分级1级2级3级4级头痛对日常生活无影响，或轻度影响对日常生活有关明显影响严重影响生活严重影响生活，需要住院，或影响神志失眠NA对日常生活有影响明显影响生活导致不能自理神经感觉异常或神经痛无症状，或对日常生活无影响或轻度影响有症状，对日常生活有关轻度影响严重影响日常生活导致不能自理第20页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应分级1级2级3级4级腹部脂肪堆积患者或亲属可以看出医护人员可以看出明显体型改变（-）脂肪萎缩患者或亲属可以看出医护人员可以看出明显体型改变（-）第21页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应分级1级2级3级4级血红蛋白8.5-10.0g/dl7.5-8.4g/dl6.5-7.4g/dl<6.5g/dl中性粒细胞计数1000-1300/ul750-999/ul500-749/ul<500/ul血小板100000-124999/ul50000-99999/ul25000-49999/ul<25000/ul白细胞2000-2500/ul1500-1999/ul1000-1499/ul<1000/ulALT/AST1.25-2.5倍正常低限2.6-5.0倍正常低限5.1-10.0倍正常低限>10.0倍正常低限胆红素1.0-1.5倍正常低限1.5-2.5倍正常低限2.5-5.0倍正常低限>5.0倍正常低限第22页，课件共62页，创作于2023年2月常见副反应的处理（新版手册）

皮疹常见药物NVP、EFV，通常在1-3周内。1-2级皮疹，多数自限，可观察或对症处理，如抗组胺药，如氯苯那敏，或激素；3-4级皮疹，停药如果在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP。使用NVP/EFV的患者如果有粘膜受累或皮疹合并发热等全身症状/肝功能异常，按4级处理。使用NVP后出现4级副作用的患者，不能再使用NVP和EFV，申请二线药物LPV/r。使用NVP后出现3级副作用的患者，可以谨慎使用EFV。第23页，课件共62页，创作于2023年2月骨髓抑制相关药物AZT，基线CD4+T淋巴细胞较低的患者风险大。贫血和中性粒细胞减少常在抗病毒治疗开始后的前4个月出现（贫血4-6周，中性粒减少12-24周）。在此期间应密切地监测Hb和中性粒细胞水平。如果Hb或Hct较基线水平下降>25%或Hb<70g/L，和/或中性粒细胞<0.75×109/L，应更换AZT。有学者建议AZT减量至200mgq12h。必要时可以考虑使用促红细胞生成素，或白细胞集落刺激因子。换用药物TDF或d4T。第24页，课件共62页，创作于2023年2月肝功异常与各类药物相关，多种可能机制，需要综合考虑。注意鉴别其他原因的肝损害（病毒、饮酒、其他药物等）NVP通过2种机制导致肝损害：1）早期过敏型（6周内），伴全身症状；2）中晚期肝损害。处理方法不同：前者立即停药，后者可以观察1-2周，遵循副反应分级原则处理。第25页，课件共62页，创作于2023年2月消化道反应多由AZT和ddI引起，常出现在治疗的前2个月内，但大多数并不严重，在这种情况下仍应鼓励患者继续治疗，并可给予对症处理。如进食时服用抗病毒药物（ddI，EFV除外）服药前30分钟给予抗呕吐药物。胃炎或返酸给予抑酸药或H2-受体拮抗剂一次只摄入少量食物／液体。避免高脂肪、辣或过甜的食物，以及奶制品清汤、淡茶、粗粮可能有益处。第26页，课件共62页，创作于2023年2月第27页，课件共62页，创作于2023年2月中枢神经系统副作用相关药物EFV，开始治疗后很快出现，通常在2-4周后消失或减轻。对患者提供咨询支持，解释EFV的药物副反应空腹服药睡前服用EFV，若影响睡眠，可将服药时间调整至早晨避免驾驶、高空作业等工作症状严重，可换为NVP或LPV/r。第28页，课件共62页，创作于2023年2月乳酸酸中毒/高乳酸血症与NRTI的线粒体毒性相关，d4T>ddI>AZT，治疗后数月出现（2-24个月，中位数为9个月），可隐匿起病，无典型症状（乏力、消化道症状、心悸、呼吸困难、腹痛等）。患者无症状时，通常不需要监测乳酸水平。临床怀疑时，查血气（乳酸、pH）乳酸<5mmol/L,观察或换药（TDF、AZT）乳酸>5mmol/L，停药，回复后用改良方案乳酸>10mmol/L，停药，紧急处理第29页，课件共62页，创作于2023年2月胰腺炎少见，相关药物ddI或d4T。临床警惕，出现严重上腹痛、恶心和呕吐的患者，需检查淀粉酶。停药，对症处理。第30页，课件共62页，创作于2023年2月周围神经病变ddI和d4T引起，通常出现在开始治疗3个月以后。

如果出现以上症状，应使用AZT或TDF替换d4T，3TC替换ddI。有关症状可采用复合维生素B治疗，尽管该药未能清楚显示对缓解疼痛或缩短持续时间有效。阿密曲替林可缓解疼痛，但在3～4周之内效果不明显，3个月以后疼痛会逐渐减轻。

第31页，课件共62页，创作于2023年2月脂肪分布异常脂肪萎缩（d4T>AZT）更换为TDF脂肪堆积（PI>NNRTI）运动低脂饮食更换药物其他代谢综合征的处理

第32页，课件共62页，创作于2023年2月高脂血症第33页，课件共62页，创作于2023年2月TDF相关的肾脏副作用Fanconi综合征（近端肾小管吸收障碍）少见。表现为低磷血症、低钾血症、酸中毒、尿糖高、尿蛋白阳性。停药后恢复。肌酐清除率下降少见，机制不明确。有学者建议Ccr<30-60ml/min时慎用TDF，在Ccr快速降低时换药。监测频率3-6月。第34页，课件共62页，创作于2023年2月第35页，课件共62页，创作于2023年2月治疗失败的定义根据临床结果定义病毒学失败免疫学失败临床失败根据病理生理学定义任何原因导致的病毒复制不能抑制由于耐药导致的病毒复制不能抑制第36页，课件共62页，创作于2023年2月目前1线方案的疗效非常明确19%荞窝监狱

n=17西昌市普通患者

n=1002010年凉山州西昌市病毒载量检查结果第37页，课件共62页，创作于2023年2月积极推动二线治疗国家下发了各县/市一线耐药者名单(河南468例)。第38页，课件共62页，创作于2023年2月WHO治疗失败的定义WHOGuidelines,AdultsandAdolescents,2006/hiv/pub/guidelines/en/临床失败新的WHO定义的第四期的症状出现或者复发免疫学失败CD4计数下降至治疗前的水平（或者更低）；或者通过峰值（如果已知）后下降50%；或者CD4水平持续低于100cells/mm病毒学失败血浆病毒载量超过5,000copies/ml39第39页，课件共62页，创作于2023年2月WHO临床IV病变HIV消耗综合征肺孢子菌肺炎反复严重的细菌性肺炎慢性单纯疱疹感染（超过1个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何内脏器官感染）食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染）肺外结核卡波济肉瘤巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）弓形虫脑病HIV脑病肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）播散性非结核分枝杆菌感染进展性多灶性脑白质病慢性隐球菌病慢性等孢子虫病播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）侵袭性宫颈癌非典型播散性利什曼原虫病有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎

第40页，课件共62页，创作于2023年2月MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64241CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败耐药第41页，课件共62页，创作于2023年2月每种治疗失败都是不同的第42页，课件共62页，创作于2023年2月Reynoldsetal,AIDS2009病毒学失败与免疫学失败的相关性敏感性特异性病毒学失败的标准atleast1VL>10,000copies/ml0.230.90atleast2VL>5,000copies/ml0.280.90atleast2VL>400copies/ml0.230.90第43页，课件共62页，创作于2023年2月思路1.是否出现治疗失败？病毒学失败？免疫学失败？临床失败？2.病理生理学基础是什么？任何原因导致的病毒复制不能抑制？由于耐药导致的病毒复制不能抑制？3.病毒学复制不能抑制的原因是什么？4.是否已出现耐药？耐药检测是否可行？5.是否排除依从性的影响？患者依从性是否可以保证？6.是否需要申请二线药物？第44页，课件共62页，创作于2023年2月抗病毒治疗方案更换流程图治疗失败患者的发现（根据临床、免疫学结果判断，进行病毒载量检测）进行耐药检测（如有条件）更换药物规律随访观察继续服用原方案依从性纠正后，疗效改善依从性评估（加强督导服药后再次复查病毒载量）依从性纠正12周后，仍判断治疗失败第45页，课件共62页，创作于2023年2月新版手册建议-1当地检测能力建议换药时机标准有条件进行耐药检测对于VL>1000拷贝/ml的患者，建议先对患者进行依从性教育、确认依从性良好情况下，服药3个月后再次复查，如果VL下降>1log10拷贝/ml时，可继续随访观察。没有显著意义下降的（<11og10拷贝/ml），进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。没有条件进耐药检测；可以进行病毒载量检测VL>5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，服药3个月后再次复查，仍超过5000拷贝/ml，更换二线药物。没有条件进行耐药和病毒载量检测出现免疫学失败时更换二线药物，免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一，除特殊标注5岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）：：1、CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)；2.连续2次(间隔3个月以上)CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降>50%；3.对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞计数没有达到过100个/µl。（建议确认服药依从性，警惕免疫重建功能不良。）第46页，课件共62页，创作于2023年2月新版手册建议-2第47页，课件共62页，创作于2023年2月第48页，课件共62页，创作于2023年2月成功二线治疗的关键概念清晰、思路明确认真负责、注意细节简化流程、便于操作目前的模式：县治疗机构州治疗机构省疾控中心调整后的模式：县治疗机构州治疗机构(汇报省疾控中心)第49页，课件共62页，创作于2023年2月病例女性，30岁，1年前发现HIV+，CD4=2154个月前开始抗病毒治疗，一线方案：

AZT+3TC+NVP3个月时复查ALT=319，患者无症状。

下一步您准备做什么？

A)继续目前治疗B)评估依从性

C)停药D)完善病史

E)更换药物F)保肝治疗第50页，课件共62页，创作于2023年2月停用NVP7天后，停用AZT和3TC，4周后患者ALT恢复至81IU/L，给予AZT+3TC+EFV,6个月后复查CD4350。12个月后患者复查CD4200。下一步您准备做什么？

A)继续目前治疗；B)评估依从性；

C)停药；D)完善病史；

E)更换药物；第51页，课件共62页，创作于2023年2月患者近期病史中有发热、咳嗽、盗汗，胸片右侧胸腔积液，肺门淋巴结肿大，可虑结核，给正规抗结核治疗6月。上述症状好转，复查CD4400。治疗2年后，查病毒载量=2500拷贝/ml。下一步您准备做什么？

A)继续目前治疗B)评估依从性

C)停药D)完善病史

E)更换药物F)耐药监测第52页，课件共62页，创作于2023年2月我国常用一线方案的持续性和中断原因一线治疗中断的主要原因是毒副作用，占81%。第53页，课件共62页，创作于2023年2月

病人终止治疗原因分析第54页，课件共62页，创作于2023年2月第三版国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册主要修订内容介绍第55页，课件共62页，创作于2023年2月治疗时机临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平推荐治疗WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞≤350/mm3治疗WHO任何分期CD4+T淋巴细胞计数在350-500/mm3之间当患者符合以下任何一种情况时：1、高病毒载量（>100000拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低>100个/mm3）3、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；5、年龄>65岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：

1、妊娠**

2、配偶或固定性伴中HIV阳性的一方***建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。第56页，课件共62页，创作于2023年2月一线抗病毒治疗方案AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75×109/L的患者。对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF。当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换TDF或AZT+3TC+EFV或NVP第57页，课件共62页，创作于2023年2月治疗失败的确定治疗12个月以上，换药时机标准：有条件进行耐药检测的地区，对于VL>1000拷贝/ml的患者，进行耐药检测。按耐药结果更换药物。没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL>5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。（3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物第58页，课件共62页，创作于2023年2月二线治疗方案目标人群