抗药物在重症感染中的定位

抗药物在重症感染中的定位第1页，课件共46页，创作于2023年2月主要内容ICU重症患者G+感染的病原学特点1治疗重症G﹢感染的主要抗菌药物特点2各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势3第2页，课件共46页，创作于2023年2月ICU中G+菌感染发生率从全球75个国家，1265所医院的ICU中收集13796名患者进行分析。其中，51.4%的患者存在感染，有阳性结果的细菌培养鉴定中，46.8%为革兰氏阳性菌。JAMA.2009;302(21):2323-2329第3页，课件共46页，创作于2023年2月ICU中G+菌感染菌主要以MSSA和MRSA为主JAMA.2009;302(21):2323-2329从全球1265所ICU中收集13796名患者进行分析。其中，2315名患者血培养鉴定出革兰氏阳性菌，其中金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金葡菌占很大比例阳性培养结果中各类型G+菌所占比例第4页，课件共46页，创作于2023年2月ICU血流感染致病菌(MRSA/MRCNS)耐药严重ICU血流感染中MRSA和MRCNS检出率高1，并且致病菌耐药率显著高于非ICU患者2ICU血流感染致病菌耐药率显著高于非ICU21.江玲芝,等.中国现代医生.2013;51(23):85-90.2.WisplinghoffH,etalClinInfectDis.2004;39(3):309-17.于1995-2002年对美国49家医院24179例院内BSI患者进行为期7.5年的全国范围同时监测研究，分析院内BSI的流行病学及微生物学;*:耐甲氧西林;#:耐万古霉素;^:P＜0.05;

⊥:P＜0.01*^#^*⊥检出率%N=19N=253ICU血流感染中MRSA和MRCNS的检出率MRCNS:耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌;MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;回顾性分析2010-2012年我院ICU18831份临床血流感染患者血培养标本，探讨ICU内血流感染的病原菌分布及耐药性情况，为临床合理选用抗生素提供依据耐药菌的比例%第5页，课件共46页，创作于2023年2月我国最新研究：ICU中CRBSI主要以G﹢菌为主TaoF,etal.MedSciMonit.2015Feb19;21：550-6.第6页，课件共46页，创作于2023年2月主要内容ICU重症患者G+感染的病原学特点1治疗重症G﹢感染的主要抗菌药物特点2各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势3第7页，课件共46页，创作于2023年2月美国FDA目前批准用于治疗MRSA的抗菌药物的主要特点RodvoldKAetal.ClinInfectDis2014;58(S1):S20–7.AntibioticadvantagesDisadvantagesVancomycin万古霉素超过50年的临床使用经验VISA,hVISA,VRSA;MIC的增高而导致相关的临床结局不佳；高剂量而导致肾毒性增加Linezolid利奈唑胺口服剂型100%的生物利用率；很好的肺组织穿透作用；对VRE有效

抑菌剂；长疗程使用后引发的严重不良反应(>14d);对金黄色葡萄球菌逐渐增加的耐药率

Daptomycin达托霉素快速杀菌剂；对MRSA血流感染及右侧心内膜炎的疗效显著，对VRE有效；大量文献提高达托霉素对其他MRSA感染的临床数据被肺泡表面活性物质结合，不用于治疗肺炎；万古霉素MIC增加的菌株对达托霉素的MIC也可能增加Tigecycline替加环素ActiveagainstVRE抑菌剂，在血清中以及在ELF中药物浓度低；没有被批准用于HAP/VAP;消化道不良反应高；临床实验显示的比对照组更高的死亡率治疗金葡菌感染的常见抗菌药物的主要特点第8页，课件共46页，创作于2023年2月抗耐药的G+药物比较产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素

替考拉宁

上市时间2003200520001964none类别环酯肽类四环素类

恶唑脘酮类糖肽类糖肽类抗菌类型快速杀菌抑菌

抑菌慢性杀菌慢性杀菌作用位点细胞膜核糖体亚单位核糖体RNA细胞壁细胞壁妊娠分级BDCCC第9页，课件共46页，创作于2023年2月1010TissueVancomycinTeicoplaninLinezolidDaptomycinCSF0-18%2.3~10%970%136.0%Lungalveolar11-17%4,5132%450%139.3%Blisterfluid20-30%77%10104%1468.4%17Muscle~30%6~40%1194%12-Peritonealfluid~20%7~40%1061%1535.1%17Bloodclottissue---72.7%17Synovialfluid---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010Anti-MRSADrugTissuePenetration(%)第10页，课件共46页，创作于2023年2月治疗不同类型的金葡菌感染的常见抗菌药物11-donotuse+useonlyasalternative++gooddrugforthisindication+++verygooddrugforthisindicationMinervaAnestesiol2011；77：821-827第11页，课件共46页，创作于2023年2月2011年美国IDSAMRSA根据这些药物的不同特点进行的在不同部位感染的推荐*包括了推荐强度和证据等级1.LiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinicalpracticeguidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericaforthetreatmentofmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfectionsinadultsandchildren.ClinInfectDis.2011Jan4[Epubaheadofprint]IDSA

MRSA并没有推荐替加环素用于MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床当中替加环素显示了比对照组更高的死亡率推荐等级*血流感染/自体瓣膜心内膜炎复杂性皮肤及皮肤结构感染肺炎骨髓炎骨&关节感染中枢神经系统感染万古霉素A-IIA-IA-IIB-IIB-IIB-II达托霉素A-IA-I

B-IIB-II

利奈唑胺

A-IA-IIB-II(口服序贯)B-II(口服序贯)B-II第12页，课件共46页，创作于2023年2月2015英国ICED指南-植入式心脏电子设备感染的经验性抗菌治疗诊断/情况抗菌药物剂量/途径a早期植入后炎症氟氯西林0.5-1gq6hpo青霉素过敏或MRSA定植患者早期植入后炎症强力霉素或利奈唑胺或克林霉素100mgq12hpo600mgq12hpo450mgq6hpo非复杂性的发生器囊袋感染万古霉素或达托霉素或替考拉宁1gq12hbiv4mg/kgq24hiv0h/12h/24h给予6mg/kg到最高剂量1g，之后q24hICED-LI或ICED-IE或等待血培养结果的复杂性发生器囊袋感染，如严重脓毒症万古霉素和美罗培南或达托霉素和美罗培南1gq12hb

iv1gq8hiv8-10mg/kgq24hiv1gq8hivICED-LI或ICED-IE

或发生器囊袋血培养阴性万古霉素和庆大霉素c或达托霉素和庆大霉素c1gq12hbiv1mg/kgq12hiv8-10mg/kgq24hiv1mg/kgq12hivICED-LI:植入式心脏电子设备导线感染；ICED-LE:植入式心脏电子设备相关的自身或人工瓣膜性心内膜炎a:如肾功能受损，所有剂量均需审查，见英国国家处方集(BNF)的药物相互作用和注意事项；b:根据当地的协议调整万古霉素剂量，糖肽不耐受的或担心肾毒性时使用达托霉素；c:旨在用于前期剂量水平＜1mg/L和给药后水平3-5mg/L,美罗培南替代庆大霉素SandoeJA,etal.JAntimicrobChemother.2015Feb;70(2):325-359.第13页，课件共46页，创作于2023年2月临床中抗耐药阳性菌的主流药物为：万古霉素，替考拉宁，达托霉素，利奈唑胺；替加环素虽然对于MRSA有抗菌作用，但是由于其血药浓度低，而且三期临床显示其死亡率高于对照组，临床并不推荐替加环素作为治疗MRSA感染的主流药物。VRE在中国目前还处于低的水平但是已经有增高趋势，目前治疗VRE的主要药物为达托霉素及利奈唑胺针对不同药物的血药浓度及组织分布特点，各种指南及综述对于上述几种药物有类似的定位：糖肽类（以万古霉素为主）为治疗MRSA的标准治疗药物，可用于各种类型部位感染；利奈唑胺由于在肺组织浓度高在治疗MRSA肺炎显示其优于万古霉素的优势；达托霉素由于快速杀菌且血浓度高，对于治疗MRSA血流感染/心内膜炎及其并发感染具有快速控制感染的特点。小结第14页，课件共46页，创作于2023年2月主要内容ICU重症患者G+感染的病原学特点1治疗重症G﹢感染的主要抗菌药物特点2各种MRSA药物在重症G+感染的各自治疗优势3第15页，课件共46页，创作于2023年2月万古霉素

MRSA标准治疗抗菌药物由于万古霉素MIC在变化,治疗时关注其血药浓度,尤其对于严重的MRSA感染第16页，课件共46页，创作于2023年2月TimeAfterDrugAdministration－Hours01234567891002345678910drugSerumConcentration－(μg/ml)TimetoPeakConcentrationMaximumSerumDrugConcentrationPeakofSerumConcentrationMIC中毒浓度万古霉素在不同剂量及途径给药后药-时曲线第17页，课件共46页，创作于2023年2月给药方案谷浓度（mg/L）AUC24h/MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1gq12h5-102501252gq12h或1gq8h15-20400－Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet2004:43(13):925万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400第18页，课件共46页，创作于2023年2月治疗金黄色葡萄球菌引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了增加感染灶内药物浓度，提高治疗有效性，建议将其谷浓度维持在15～20mg/L，如致病菌MIC≤1mg/L，目前剂量达到了多数病人的AUC24h/MIC≥400

当万古霉素MIC≥2mg/L时，常规剂量不能达到AUC24h/MIC＞400，应选用其他抗菌药物万古霉素谷浓度>10

mg/L时发生肾毒性的危险增加，对大剂量给药（目标是将谷浓度维持在15～20mg/L的范围）的病人，或者具有发生肾毒性高危因素的病人，如同时使用其它肾毒性药物，进行TDM

证据水平=III，建议等级=B万古霉素TDM推荐指南第19页，课件共46页，创作于2023年2月万古霉素的治疗指南总结

RecommendedbyIDSA,ASHSP,SIDP负荷剂量25–30mg/kg有效的谷浓度(在给第4剂药之前抽血测定)谷浓度要>10g/mL，否则容易诱发hVISA/VISA的产生对于复杂性感染(如血流感染、心内膜炎、骨髓炎、骨关节感染、HAP/VAP、CNS)谷浓度应大于>15-20g/mLAUC/MICof>400(谷浓度>15-20g/mL)

MIC1mg/L:15–20mg/kgevery8–12h(1.5gq12h)MIC2mg/L:

不可能达标！需使用其他药物Individualdoses>1g,extendedinfusionperiod(1.5–2h)RybakMJetal.ClinInfectDis2009;49:325-7.LiuCetal.ClinInfectDis2011;1–38.第20页，课件共46页，创作于2023年2月谷浓度(mg/L)治疗失败<10(n=70)46(66%)*10–15(n=90)52(58%)*15–20(n=86)34(40%)>20(n=62)31(50%)1。KullarR,DavisSL,LevineDP,etal.Impactofvancomycinexposureonoutcomesinpatientswithmethicillin-resistantStaphylococcusaureusbacteremia:supportforconsensusguidelinessuggestedtargets.ClinInfectDis2011;52:975-981谷浓度(mg/L)MeanAUC29.4µg/mL318±111µg/h/mL20.4µg/mL418±152µg/h/mL1Moise-BroderClinPharmacok2004;43:925-42;2JeffresChest2006;130:947-552CharlesPCID2004;38:448-51;3JeffresMChest2006;4HidayatLArchInternMed2006;166:2138-44;LodiseAAC2008;52:3315-20;MaorJID2009;199:619-24P<0.05AUC/MIC是预测万古霉素疗效最有价值的PK参数，目标值≥400；当AUC数据没有的时候，谷浓度也可以做为参考谷浓度与AUC有正相关,但个体差异大第21页，课件共46页，创作于2023年2月

万古霉素PTA达标与MIC、给药剂量及肾毒性关系ClinicalInfectiousDiseases2011;52(8):969–974第22页，课件共46页，创作于2023年2月当你无法获得万古霉素的谷浓度，也没有MIC值，更没有AUC值做参考的时候，如何去评估和预测万古霉素的临床效果？第23页，课件共46页，创作于2023年2月万古霉素临床反应与AUIC达标率有正相关性MoisePA,ForrestA,BhavnaniSM,etal.AreaundertheinhibitorycurveandapneumoniascoringsystemforpredictingoutcomesofvancomycintherapyforrespiratoryinfectionsbyStaphylococcusaureus.AmJHealth-SystPharm2000;57(Suppl2):S4-9临床反应%第24页，课件共46页，创作于2023年2月万古霉素给药后48-72小时无临床反应，是导致治疗失败的高危因素一项回顾性队列研究显示，约有38%的MRSA血流感染患者对万古霉素初始治疗无临床反应。给药后48-72小时无临床反应，是导致治疗万古霉素治疗失败的高危因素治疗失败率%P＜0.000124/4213/69无临床反应增加25倍的治疗失败风险：OR(95%CI):24.905(4.800-129.225)一项回顾性队列研究，对111例MRSA引起的血流感染患者给予初始万古霉素治疗，研究万古霉素初始给药后，72h有无临床反应是否与临床治疗失败、持续性菌血症及感染相关死亡有联系JooJ,etal.ClinTher.2013Jul;35(7):995-1004.

第25页，课件共46页，创作于2023年2月

万古霉素PK/PD特点为时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点，建议指标：AUC24h/MIC≥400

，或者维持有效谷浓度15～20mg/L的范围；MIC2mg/L:

不可能达标！建议使用其他药物由于万古霉素中毒窗较窄，建议治程中进行TDM，个体化给药如果临床中无法进行个体化血药浓度检测，可以根据临床疗效调整给药方案，对于重症感染患者，也许72小时评估万古霉素疗效及调整给药方案更科学万古霉素临床给药方案制定与优化第26页，课件共46页，创作于2023年2月利奈唑胺肺组织浓度高,治疗肺炎临床疗效好口服生物利用度好利奈唑胺血浆浓度低且为抑菌剂，不作为治疗MRSA血流感染及IE的药物第27页，课件共46页，创作于2023年2月利奈唑胺在肺组织中具有高的浓度，相对而言血浓度不高ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC

在12h给药期间，利奈唑胺在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90第28页，课件共46页，创作于2023年2月利奈唑胺无血流感染适应症，且血浆浓度低于MRSA的MIC90值利奈唑胺适应症1万古霉素耐药的屎肠球菌引起的感染院内获得性肺炎社区获得性肺炎复杂性皮肤和皮肤软组织感染非复杂性皮肤和皮肤软组织感染无血流感染脓毒症患者，利奈唑胺血浆浓度低于MRSA的MIC90值21.利奈唑胺产品说明书.2.ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6.利奈唑胺对MRSA的MIC90值给药时间(h)0510152025012345678血浆浓度利奈唑胺浓度(mg/L)第29页，课件共46页，创作于2023年2月达托霉素达托霉素是个快速杀菌药物，对于生物被膜及其他静止生长期细菌具有快速强大的杀菌作用，能够快速控制感染，使得严重感染患者获益最大第30页，课件共46页，创作于2023年2月作用位点在细菌细胞膜与G+菌细胞膜不可逆结合使细胞膜快速去极化导致细菌非溶解性死亡对生长期和静止期细菌均有快速杀菌作用SilvermanJA,PerlmutterNG,ShapiroHM.AntimicrobAgentsChemother.分子式：C72H101N17O26

分子量：1620.67亲脂端达托霉素—首个全新环脂肽类全新一类抗生素，具有独特的杀菌机制达托霉素独特的作用机制保证疗效第31页，课件共46页，创作于2023年2月对于金葡菌，2-4倍MIC的达托霉素达到杀菌作用（降低3log)只需1h左右；VRE:2~6hPAE：葡萄球菌2.5h（1.1-6.2h）PA-SME（sub-MIC）：0.4/MIC:3.0~>12h,支持1日1次给药

对数生长期杀菌效果比静止期好，静止期比其他抗菌药，杀菌率有显著性升高ClinicalMicrobiologyNewsletter:Vol.24,No.5;March1,2002达托霉素体外药效学-快速杀菌活性第32页，课件共46页，创作于2023年2月达托霉素对于MRSA腹腔感染的粒缺老鼠的快速杀菌作用MortinLI,LIT,VanPraaghADG,ZhangS,ZhangX-X,AlderJD.Rapidbactericidalactivityofdaptomycinagainstmethicillin-resistantandmethicillin-susceptibleStaphylococcusaureusperitonitisinmiceasmeasuredwithbioluminescentbacteria.AntimicrobAgentsChemother.2007;51:1787-1794.达托霉素万古霉素利奈唑胺PO生理盐水第33页，课件共46页，创作于2023年2月34VancomycinControlCeftriaxoneDaptomycinTheAmericanJournalofSurgery192(2006)344–354Day1Day2Day4达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用第34页，课件共46页，创作于2023年2月MeanCFU/mlofMRSAinBiofilm达托霉素可有效对抗生物被膜Raad,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2007,51:1656–1660Dapto,达托霉素;Lzd,利奈唑胺;Vanco,万古霉素;Tige,替加环素;Mino,米诺环素;Rifam,利福平不同抗生素使用24h后对生物被膜下的MRSA的作用效果在MRSA生物被膜模型中的抗菌活性比较在MRSA生物被膜模型中的时间杀菌曲线第35页，课件共46页，创作于2023年2月达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少炎性反应达托霉素不会造成细菌崩解，可以减少因细菌死亡溶解而释放细菌毒素入血所引起的毒性反应没有抗生素达托霉素8mg/L,1h达托霉素8mg/L,24h达托霉素不会造成MRSA死亡后崩解11.WaleLJ,etal.JMedMicrobiol.1989Sep;30(1):45-9.2.EnglishBK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2225-7.1：研究达托霉素对从既往研究中随机选取的2株金黄色葡萄球菌和1株肠球菌的体外活性及杀菌时细菌形态的改变达托霉素对于MRSA炎症因子释放量显著低于万古霉素2010000200003000040000500006000070000TNF,pg/ml社区获得性MRSA达托霉素万古霉素**2：分析研究达托霉素、万古霉素、苯唑西林治疗临床分离到的6株金黄色葡萄球菌感染时，采用酶联免疫吸附测定TNF炎症因子的释放量；*:p<0.05院内获得性MRSA第36页，课件共46页，创作于2023年2月37给药剂量：0.5~

12mg/kg线性PK具浓度依赖性，PK符合二室模型,连续3天达到稳态，6mg/kg,Cmin_ss:9mg/L半衰期约为8.91.3h,日1次给药约80%经肾脏清除，CLt:7~9mL/h/kg；CLr:4~7mL/h/kg血浆蛋白结合率是可逆的,约为91.7%Vd

=0.104±0.013L/kg,提示药物主要分布于血流和间隙液，优先分布于血流丰富的脏器Drugs2007;67(10):1483-1512达托霉素PK特点第37页，课件共46页，创作于2023年2月【用法用量】1、用法给药持续时间：本品静脉注射时，注射持续时间应为2分钟；静脉滴注时，滴注持续时间应为30分钟。请详见说明书。2、剂量（1）复杂性皮肤及软组织感染：按4mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，共7～14天。（2）金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染（菌血症），以及伴发的右侧感染性心内膜炎：按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9%氯化钠注射液中，每24小时静脉给药一次，疗程为2～6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的III期临床试验中，共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。

其它请详见说明书。达托霉素简明处方信息第38页，课件共46页，创作于2023年2月要达到：1、最佳抗菌效果2、最小耐药3、金葡菌AUC24/MIC90

›458~666AUIC=————AUC24hMIC90在MIC以上的时间Cmax（峰）血清抗菌药浓度Time(h)AUC达托霉素给药方案的优化AUC24为24小时内曲线下面积剂量Mg/kgAUC0-24449466328858101039121277MRSA的MIC90为0.5ug/ml第39页，课件共46页，创作于2023年2月CUBICIN®(daptomycinforinjection)forIntravenousUseInitialU.S.Approval:2003WenischJM.JAntimicrobChemother.2012Apr;67(4):977-83肾功能不全患者也可使用达托霉素成年患者的推荐剂量注：a.如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品肌酐清除率（CLCR）剂量方案复杂性皮肤及软组织感染金黄色葡萄球菌血流感染≥30ml/min每24小时4mg/kg每24小时6mg/kg＜30ml/min，包括血液透析和CAPD每48小时4mg/kga每48小时6mg/kga一项在ICU接受CVVHDF患者的研究：6mg/kg每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险。8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定第40页，课件共46页，创作于2023年2月对骨骼肌细胞膜的扰动引起，具体机制未明确对心肌和平滑肌无毒性特点-停药后可逆-停药后3天内症状缓解或消失-CPK一般在10天后回落到正常值水平

对CPK水平升高的患者-CPK>1000U/L(~5×ULN)且有肌肉症状的患者应终止治疗-CPK升高≥10×ULND的患者应终止治疗，不论其是否有症状达托霉素的骨骼肌效应第41页，课件共46页，创作于2023年2月达托霉素的治疗金黄色葡萄球菌感染疗效不亚于2个标准治疗，且对MRSA和MSSA疗效一致144.644.4临床有效率(%)a010203040506070MRSAMSSA达托霉素MRSA=methicillin-resistantS.aureus;MSSA=methicillin-susceptibleS.aureus;ITT=intenttotreat;CI=confidenceinterval.aSuccessratesforpathogen-specifictherapyat6-wkTestofCureinMRSAandMSSApatients(ITTpopulation);bMeanvancomycintroughwas14.1µg/mL.1.Dataonfile.CubistPharmaceuticals,Inc.;Lexington,MA.20/4533/7432.6DifferenceinSuccessRates(95%CI):11.8%(–8.3,32.1)1