《药物化学基础(中职药剂专业)》第19章：化学结构与药效的关系

第19章药物的化学结构

与药效的关系

主要内容第1节药物的基本结构和结构改造一、前药原理二、生物电子等排原理第2节药物的理化性质与药效的关系一、溶解度和分配系数对药效的影响二、解离度对药效的影响第3节药物的化学结构与药效的关系一、电子云密度分布对药效的影响二、官能团对药效的影响三、键合特性对药效的影响四、立体结构对药效的影响

1．掌握药物构效关系、基本结构的概念。

2．理解生物电子等排原理和前药原理

2．了解药物的理化性质、化学结构与药效的关系。学习目标第1节药物的基本结构和结构改造1.药物的基本结构2.药物的结构改造非特异性结构药物：药物的活性主要与药物的理化性质有关；结构特异药物：主要取决药物的化学结构，也与药物的理化性质相关结构对药物活性的影响程度，将药物分类1.药物的基本结构将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同或相似的部分，称为该类药物的基本结构。磺胺嘧啶磺胺甲噁唑

对氨基苯磺酰胺氧氟沙星

诺氟沙星

环丙沙星

喹诺酮类基本结构

抗菌作用药理作用药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性；药效的必需基团2.药物的结构改造

方式一：改变药物的基本结构方式二：保留药物的基本结构，其他结构部分进行修饰保留基本结构，改造其他结构部分：前药原理生物电子等排原理前药原理保持药物的基本结构，仅在官能团上作一些修改，以改进药物的缺点，称之为化学结构修饰。结构修饰后的衍生物往往弱化原药的生物活性，而在体内经酶或非酶的作用又转变为原药而发挥作用。这种经过修饰后的衍生物称为前药。采用这种方法改进药物以获得更好药效的理论称为前药原理。水解匹氨西林氨苄西林水解前药原理修饰的目的1．增加药物的稳定性，延长作用时间作用时间1天作用时间2～4周2．增加水溶性

3．改善药物的生理作用

氯霉素的棕榈酸酯氯霉素的琥珀酸酯氯霉素，苦味无味二、生物电子等排原理在药物基本结构的可变部分，以电子等排体相互置换，对药物进行结构改造，以降低药物的毒副作用的理论称为生物电子等排原理。电子等排体分为经典电子等排体和非经典电子等排体。氨基醚类苯海拉明丙胺类氯苯那敏电子等排置换经典电子等排体（1）一价原子或基团：外层电子均为7个，—F，—Cl，—Br，—I，—CF3等。（2）二价原子或基团：外层电子均为6个，—O—，—S—，—NH—，—CH2—等。（3）三价原子或基团：外层电子均为5个，—N＝，—CH＝等。（4）四价原子或基团：外层电子均为4个，＝C＝，＝N+＝，＝P+＝等。非经典电子等排体咪唑环呋喃环噻唑环西咪替丁雷尼替丁法莫替丁第2节药物的理化性质与药效的关系一、溶解度和分配系数对药效的影响二、解离度对药效的影响一、溶解度和分配系数对药效的影响脂水分配系数P表示：

P=C0/CW局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间连接部分、亲水部分三部分组成。亲脂部分亲水部分中间连接部分脂水分配系数P表示：P=C0/CW合适的脂水分配系数二、解离度对药效的影响

吸收率（%）药物pKapH3.6～4.34.7～5.07.1～7.27.8～8.0水杨酸3.064353010阿司匹林3.54127--苯甲酸4.26236355奎宁8.49114154药物在体内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增大，分子型药物减少，体内吸收率较低一、电子云密度分布对药效的影响二、官能团对药效的影响三、键合特性对药效的影响四、立体结构对药效的影响第3节药物的化学结构与药效的关系一、电子云密度分布对药效的影响二、官能团对药效的影响异丙嗪，抗过敏药氯丙嗪，抗精神病药（一）氢键

三、键合特性对药效的影响D-（-）-肾上腺素的羟基能与受体通过氢键结合产生作用，而L-（+）-肾上腺素则不能形成氢键，其血管收缩作用仅为前者的1/15。D-（-）L-（+）（二）电荷转移复合物的形成

安钠咖

（三）金属螯合作用

四、立体结构对药效的影响（一）光学异构：如扑尔敏的右旋体，其抗组胺作用比左旋体强100倍；氧氟沙星的S-（-）-异构体抗菌有效而R-（+）-异构体无效。（二）几何异构：合成的反式己烯雌酚的雌激素活性为其顺式异构体的14倍，前者两个羟基的距离恰好与天然雌激素雌二醇的距离相同。（三）构象异构构象异构：分子内各原子和基团的空间排列