微球主动靶向经皮给药制剂

微球主动靶向经皮给药制剂第1页，课件共45页，创作于2023年2月

基本要求：1.靶向制剂的概念；2.脂质体的概念、组成和结构及脂质体的作用，脂质体的制备及脂质体的质量评价；3.微球的概念及特性，微球的制备和质量评价；4.脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径5.纳米粒的概念和作用特点；6.经皮给药制剂及其特点；重点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径难点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径第2页，课件共45页，创作于2023年2月微球脂质体靶向制剂经皮给药制剂纳米粒第3页，课件共45页，创作于2023年2月第一节概述一、经皮给药制剂的发展历史经皮给药系统（TDDS）又称贴剂经皮治疗系统（TTS）定义：指药物以一定的速率透过皮肤经毛细管吸收进入体循环的一类制剂。广义：包括软膏剂、硬膏剂、凝胶膏剂（原名：巴布剂）和贴剂，还有涂剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂和微型海绵剂。本章仅指贴剂，已经上市产品见书P452表21-1第4页，课件共45页，创作于2023年2月二、特点1）直接作用于靶部位发挥药效2）可以避免肝首过效应及胃肠灭活3）维持恒定的最佳血药浓度或者生理效应4）延长有效作用时间，减少用药次数5）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异6）起效慢7）有刺激性，患者依从性差第5页，课件共45页，创作于2023年2月经皮治疗系统：TTS

1.裱背层：柔软的复合铝泊膜，厚度大约

9μm，防止药物流失、潮解。

2.药物库：提供释放药物和供给释药能量。包括药物、高分子基质材料、表面活性剂、透皮促进剂等。

3.控释膜：EVA和致孔剂组成微孔膜。

4.黏附层：无刺激、无过敏性黏合剂组成。

5.保护膜：用时拆去。

类型包括：膜贮库型

骨架型胶粘带型

第6页，课件共45页，创作于2023年2月第7页，课件共45页，创作于2023年2月第8页，课件共45页，创作于2023年2月第9页，课件共45页，创作于2023年2月第10页，课件共45页，创作于2023年2月第11页，课件共45页，创作于2023年2月第12页，课件共45页，创作于2023年2月第13页，课件共45页，创作于2023年2月第14页，课件共45页，创作于2023年2月经皮给药系统的类型复合膜型充填封闭型多储库型具限速膜型胶粘层限速型包囊储库型微储库型无限速膜型储库型骨架型微孔型胶粘剂型骨架型经皮给药系统第15页，课件共45页，创作于2023年2月药物通过皮肤的途径药物从介质中释放表面皮脂层通过表皮通过附属器角质层毛囊、皮脂腺汗腺细胞内细胞间活性表皮真皮毛细血管吸收第16页，课件共45页，创作于2023年2月第二节药物经皮吸收透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环药物在角质层转移→角质层扩散→由角质层向下层组织转移→在生长表皮和真皮中扩散→被真皮上部毛细血管吸收→向体循环转移此为药物经皮吸收的主要途径第17页，课件共45页，创作于2023年2月第三节经皮给药贴剂设计与生产工艺一、选择药物的原则1.剂量日剂量<10mg2.物理化学性质分子量<500等3.生物学性质t1/2短，对皮肤无刺激，不发生过敏反应。二、经皮给药贴剂种类（一）黏胶分散型（二)周边黏胶骨架型（三）贮库型（四）微贮库型第18页，课件共45页，创作于2023年2月（一）粘胶分散型药库层和控释层均由压敏胶组成药物分散或者溶解在压敏胶中成为药物贮库具有控释能力的胶层为控释层（二)周边黏胶骨架型药物均匀分散或者溶解在疏水或者亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS第19页，课件共45页，创作于2023年2月（三）贮库型膜控释型由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和放粘层组成东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、可乐定为膜控释药的TDDS第20页，课件共45页，创作于2023年2月（四）微贮库型先将药物分散在水溶性聚合物的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积和厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。该型TDDS具有膜控制型和骨架型的特点第21页，课件共45页，创作于2023年2月三、经皮给药贴剂的辅助材料（一）压敏胶（pressuresensitiveadhesive,PSA)指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类粘胶材料。起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用溶液型压敏胶：应用最广，溶于有机溶剂中类型水分散型压敏胶：以水为溶剂（凝胶剂）热熔型压敏胶：无须任何溶剂聚丙烯酸酯压敏胶；聚异丁烯类压敏胶；硅酮压敏胶；热熔压敏胶；水凝胶型压敏胶。第22页，课件共45页，创作于2023年2月膜材的加工根据所用高分子材料的性质，膜材的加工方法有涂膜法和热熔法。其中热熔法适合工业生产热熔法：将高分子材料加热成为粘流态或者高弹态，使其变形为给定尺寸的膜材热熔法分挤出法和压延法第23页，课件共45页，创作于2023年2月膜材的改性

为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要进行特殊的处理溶蚀法用适宜溶剂浸泡膜材，溶解其中可溶性成分，可以得到具有一定大小膜孔的膜材料；或者在加工薄膜时，加入一定量的可溶性物质作为致孔剂拉伸法利用拉伸工艺使高聚物结构出现裂纹样孔洞，制备得到单轴和双轴取向的薄膜第24页，课件共45页，创作于2023年2月（二）系统组件材料1.背衬材料2.控释膜3.骨架和贮库材料4.防黏层材料第25页，课件共45页，创作于2023年2月高分子材料聚合物和骨架聚合物乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）聚氯乙烯（PVC）聚丙烯（PP）聚乙烯（PE）聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）第26页，课件共45页，创作于2023年2月四、经皮给药贴剂的生产工艺

经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法：涂膜复合工艺充填热合工艺骨架粘合工艺第27页，课件共45页，创作于2023年2月复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程药物贮库背衬膜压敏胶涂布贮库层贮库层干燥胶黏层药物涂布胶黏层胶黏层干燥控释膜叠合切割成品保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶第十二章其他制剂第28页，课件共45页，创作于2023年2月复合型制备流程贮库组成：药物+压敏胶背衬膜涂布贮库层库层干燥胶粘层组成：药物+压敏胶保护膜涂布胶粘层胶粘层干燥控释膜与控释膜叠合叠合切割成品第29页，课件共45页，创作于2023年2月

充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合药物混悬液成品药物混悬介质定量注射泵成型机械包装机械保护膜背衬膜控释膜压敏胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程第30页，课件共45页，创作于2023年2月充填封闭型制备流程药物贮库组成药物+混悬介质混合混悬液（糊剂，凝胶，软膏）定量注射泵成型机械成型机械背衬膜控释膜压敏胶保护膜包装机械成品第31页，课件共45页，创作于2023年2月

聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶背衬膜成品保护膜凝胶包装机械亲水胶、水、丙二醇等（加热）浇铸冷却圆片切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章其他制剂第32页，课件共45页，创作于2023年2月聚合物骨架型制备流程亲水胶、水丙二醇等加热胶液药物含药胶浇铸凝胶冷却切割圆片背衬膜保护膜包装机械成品第33页，课件共45页，创作于2023年2月

胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物含药胶液背衬膜成品保护膜叠合压敏胶液切割脱气涂膜干燥包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章其他制剂第34页，课件共45页，创作于2023年2月粘胶剂骨架型制备流程压敏胶液的配制含药胶液药物脱气泡背衬膜涂膜干燥叠合保护膜切割、包装切割、包装成品第35页，课件共45页，创作于2023年2月第四节经皮给药贴剂的质量控制经皮吸收制剂释放度测定法粘附力的测定快粘力的测定内聚力的测定经皮吸收制剂生物利用度的测定第36页，课件共45页，创作于2023年2月一、体外经皮吸收的研究体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映药物在体内的经皮吸收第37页，课件共45页，创作于2023年2月体外经皮吸收的研究透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个市之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受池填装接受介质。（图见教材P435）第38页，课件共45页，创作于2023年2月第一节概述1906年提出靶向制剂概念，但直到1980年代，随着分子生物学、细胞生物学、和材料科学等的发展，靶向制剂才算有了实质性的进展，包括其制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理第39页，课件共45页，创作于2023年2月靶向制剂：指将载体将药物通过局部或者全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统靶向制剂可提高药效、降低毒付作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性靶向制剂三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解第40页，课件共45页，创作于2023年2月第二节靶向制剂的体内作用机制和分类一、根据体内作用的靶标不同，分成一、二、三级。1.一级靶向制剂以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂。2.二级靶向制剂以特定细胞为靶标输送药物的制剂。3.三级靶向制剂以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂。第41页，课件共45页，创作于2023年2月根据靶向机制1、被动靶向制剂：自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取，是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官。若要求达到其它的靶部位就有困难

2、主动靶向制剂：药物经修饰后定向运送到靶区浓集。比如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位第42页，课件共45页，创作于2023年2月3、物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如：磁性材料与药物结合的磁导向制剂、热敏感制剂等等第43页，课件共45页，创作于2023年2月第三节靶向制剂的结构及分类国内研究热点1.药物大分子共价结合物——高分子靶向系统，分子量>20000药物+功能分子+高分子载体——共价化合物2.颗粒型靶向载体系统——纳