XXXX年版中国药典培训

中国药典2010年培训乔春莲2010-4-19主要内容2010年版药典的主要情况及特点凡例各论的增修订情况辅料制剂通则的增修订情况指导原则的增修订情况2010年版药典的主要特点主要情况新增1386种，其中化药新增330种，均未临床常用、标准完善、成熟稳定的品种修订2228种，其中化药修订1500种，重点为注射剂删除36种，其中化药29种，主要是标准不完善、多年不生产、不良反应多的药品。如安乃近注射液主要特点一、药品安全性得到进一步保障1、化药中对高风险药品注射剂重点提高——增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则，渗透压摩尔浓度检查作为静脉输液必检项目2、大幅增加了有关物质要求，有些超过了BP、EP3、进一步加强溶剂残留等的控制4、对动物来源的品种增加制法要求5、增加安全性检查，如内毒素、异常毒性、过敏反应等检查2010年版中国药典主要特点二、药品的有效性与可控性大幅度提升1、检测方法更加专属准确——化药品种中采用了离子色谱法和毛细管电泳法2、红外光谱在原料药特别是制剂鉴别中的应用进一步扩大3、进一步增加溶出度（主要是针对难溶性药品）、含量均匀度等检查项目4、为产品工艺改进奠定基础三、标准国际化1、扩大了对成熟新技术方法的收载，如附录中新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法2、进一步扩大了对新技术的应用，如总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中3、部分品种控制标准已高于欧美药典，如肝素钠标准已在多项指标超过欧美药典，抗生素、甘油等标准亦与国际看齐。凡例的增修订情况一、《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家标准具同等效力。六、正文所设各项规定时针对符合《药品生产质量管理规范》的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。十七、对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有有机溶剂，均应按本版药典附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。各论的增修订情况——名称与性状一、药品通用名称原料药按照INN规范了药品通用名称：如胸腺法新（曾用名胸腺肽α1）根据药物结构式区分了通用名称:如2005年版“樟脑”，2010年分为“樟脑（天然）和樟脑（合成）”两个品种。2.制剂规范并真正反映药品的组成和剂型特点，明确了剂型的亚类，与制剂通则一致，如甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液；胶丸统一修改为软胶囊；硫糖铝片改为硫糖铝咀嚼片二、结构式对于光学纯原料药，明确立体构型各论的修订情况——名称与性状三、含量限度为了能正确反映药品的含量，一般应换算成干燥品或无水物或炽灼品计的含量按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成（1）“按干燥品计算”或（2）“按无水物计算”如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明扣除（3）“按无水物与无溶剂物计算”，但所含挥发性有机溶剂如包括在干燥失重内，则仅写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂四、性状（原料药）1.色：样品的色泽应按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色这样的顺序排列（以黄色举例），如两个色阶相邻，可用“或”来描述，如类白色或微黄色结晶性粉末。如果色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如类白色至淡黄色结晶性粉末。各论的增修订情况——名称与性状2.引湿性：更多品种增加了引湿性的描述3.溶解度（原料药）对收录溶剂进行了适当的舍取，原则是首选标准中用到的溶剂及重结晶溶剂；选择常用试剂，考虑环保因素；对于难溶的样品，应考虑特殊溶剂，如酸性溶液和碱性溶液或二甲基亚砜和DMF等对试验有帮助的溶剂今后应加强对多晶型药物不同晶型溶解度的考察。4.熔点（原料药）删去了大部分200℃以上且熔融分解的品种的熔点，除非对晶型鉴别和纯度检查有特别的用途有些存在多晶型现象的样品在研磨过程中容易造成晶型转变，对于这类原料应注意观察转晶过程是否能稳定重现，转晶是否完全，熔点的测定结果是否稳定，如稳定应定入标准；否则可考虑删除熔点项。应关注晶型和药效的关系。如确需利用熔点作为控制晶型的手段，则标准中应收入各论的增修订情况——名称与性状5.比旋度（原料药）主要区别比旋度和旋光度两个项目。比旋度作为光学异构体的物理性质，列在“性状”项下，旋光度作为检查外消旋体混合物中两对映异构体的比例的简易办法，列在“检查”项下。比旋度测定时所选择的溶剂尽量与欧美药典或相关文献一致，使最终限度具备可参考性，另外关于测定温度，附录要求为20℃，如果测定温度不同于20℃，应在各论项下明确测定温度（如葡萄糖的测定25℃）6.吸收系数（原料药）并非所有品种均收载了吸收系数。通常在同品种制剂的含量测定、溶出度和含量均匀度测定时如果采用吸收系数法时，测定原料的吸收系数。测定吸收系数应采用对照品级的原料药。上版多为定值，现版一般修订为范围。各论的增修订情况——鉴别原则：要求专属性较强、重现性好、灵敏度高，以及操作简便、快速等。常用的方法有化学反应、UV、IR、色谱法等。（1）原料药：一般收入3-5个鉴别，一般情况下红外光谱是必不可少的，兼顾功能团的化学鉴别和光谱及色谱鉴别（2）制剂：一般收2-3个鉴别，以化学反应、色谱和紫外光谱鉴别为主，部分制剂采用了红外光谱鉴别。根据辅料对样品提取结果的影响不同，采用了全谱比较或限定特征波数两种方式。1.化学反应要选用反应明显、专属性较强的方法，且试剂易得、毒性较低。毒性大的、放射性强的、有悖于环保的，删除。衍生化物熔点鉴别反应，删除各论的增修订情况——鉴别2.红外光谱（1）原料药鉴别遇多晶干扰按规定对样品进行预处理（重结晶与干燥）采用对照品平行操作采用溶液法(2)制剂鉴别：提取后辅料无干扰，晶型不变直接与标准光谱比对辅料无干扰，晶型有变与对照品同法处理后比对辅料有干扰，晶型不变在指纹区选择3~5个特征谱带，波数允差为0.5%辅料有干扰，晶型有变不宜采用红外鉴别（3）多组分原料药的鉴别可借鉴制剂鉴别的方法3.色谱法一般多用于制剂，液相色谱和薄层色谱均应应用。特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用。薄层色谱和液相色谱可选做其一。各论的增修订情况——安全性一、有关物质1.关于杂质已知杂质在各论中第一次出现首先用化学名，括号内增加了对杂质的简写，以罗马数字杂质Ⅰ、Ⅱ等表示，以后在各论中再次出现即采用简写。从2010年开始，局版化学药品标准中的杂质在标准的后面列杂质序号、结构式、分子式、分子量、中文化学名、英文化学名。2.关于分离及检测方法色谱柱：有C18、C8等，以C18最为常用，目前C18色谱柱的类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多；特殊填料在各论中予以注明。其他的填料也有采用，如离子色谱填料等。对部分品种各论中列出了推荐牌号的色谱柱，但同时注明“或效能相当”各论的增修订情况——安全性流动相：在保证灵敏度的前提下，一般以恒组成洗脱，但如果色谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。流动相以挥发性流动相为好，一般情况下尽量不加离子对试剂。检测器：一般采用UV，可采用蒸发光检测器、电化学检测器与荧光检测器。加强了对检测器参数的选择。波长的选择更加关注杂质的最大吸收和最佳检测参数，以提高杂质的检测灵敏度。如难以兼顾杂质及样品可选择多波长检测。谨慎选用蒸发光检测器，必要时对主要试验参数进行描述。3.关于系统适用性要求（分离度）加强了分离度要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成份、杂质之间的分离度均要得到良好保证。（1)采用杂质对照品：如尼莫地平，要求杂质Ⅰ与主峰分离度应大于3.0；各论的增修订情况——安全性检查（2）采用混合对照品的方法采用混合对照品（即纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药）可以较好地保证分离的重现性。关键在于对照品的提供（3）通过化学处理或其他方式产生杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占5%~10%为佳。应对加热的条件、光照的强度、处理的时间、溶液还是固体状态等进行详细的描述（4）采用其他方法制备系统适用性试验用样品。采用结构性质相近的标志性物质。如茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液，要求两者的分离度大于2.0（5）如无法获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成份的保留时间，色谱柱尺寸，可增强此法的可操作性。但此时应特别注意色谱条件的耐用性考察。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进行规定。各论的增修订情况——安全性4.关于系统适用性试验要求——灵敏度试验通过配制灵敏度试验溶液（主成份浓度一般与报告限一致），并规定灵敏度试验溶液中主成份的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。5.关于系统适用性试验要求——报告限通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。如甘露醇，在供试液溶液的色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计。6.关于定量方法（1）杂质对照品外标法：若有杂质对照品，则单独列相，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。注意该定量杂质的对照品应满足定量要求。各论的增修订情况——安全性检查（2）加校正因子的自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成份的校正因子（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化，某些结构与主成份极为相似分子量极为接近的杂质对照品可免做），采用校正因子（超出0.9~1.1）的主成分自身对照法进行检查。（3）不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采用了这种方法对杂质进行控制。（4）面积归一化法：在2010版化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测相应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。各论的增修订情况——安全性7.有关物质——气相色谱法填充柱改毛细管柱，恒度改梯度洗脱，增加了系统适用性要求。8.有关物质——薄层色谱法优化方法，注意分离度与灵敏度试验9.关于限度理论上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑的，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致。各论的增修订情况——安全性二、残留溶剂本版药典加强了对有机溶剂残留的检查更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法部分品种采用标准加入法，该方法可提高方法的准确度标准起草过程中，由于绝大部分企业未提供生产工艺资料，起草单位无法了解各药厂使用的全部有机溶剂，故标准中未能列出该品种使用的全部溶剂。但这个缺口在凡例中给予了弥补三、颜色与澄清度1.原料药此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。利用物质在特定溶剂中的溶解性能，及其溶液对可见光波的吸收情况，可作为药品的纯度检查之一，以控制微量不溶性杂质和呈色物质。制成供试液后，即检查澄清度又检查颜色。本版药典加强了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的品种，与最大规格匹配。利用颜色检查控制纯度，间接控制晶型，如西咪替丁各论的增修订情况——安全性2.制剂：强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优质原料药进行生产的理念，注射剂的颜色一般情况下与原料药相同。四、渗透压摩尔浓度项目名称统一写为“渗透压摩尔浓度”，结果根据具体情况描述为“渗透压摩尔浓度为”、“毫渗透压摩尔浓度为”或“渗透压比为”，渗透压比限度原则上定为0.9~1.1大容量注射剂与部分滴眼剂增加了渗透压控制。五、抑菌剂苯甲醇或苯酚，如鱼肝油酸钠注射液苯扎溴铵或苯扎氯铵对羟基苯甲酸酯类（甲酯、乙酯、丙酯）其他六、细菌内毒素增加项目，热原改内毒素，限度更合理静脉用注射剂及用于无菌分装静脉用注射剂的原料药增加了细菌内毒素控制项目各论的增修订情况——有效性一、溶出度与释放度本版药典对于更多口服固体制剂增加了溶出度检查，强调了各实验参数与限度的合理性溶出度是原料药有多晶现象的口服固体制剂指控的有效手段。科学的溶出度检查方法应该与体内研究资料相结合。1.溶出方法首推转篮法和浆法：如果因为检测方法灵敏度的原因选择小杯法，建议改变分析方法，如采用HPLC法检测转篮法适用于片剂和胶囊剂。在介质中漂浮的胶囊剂应首选转篮法，但胶囊剂在溶出过程中转篮筛网易被堵筛，建议改用加沉降篮的浆法。浆法适用于片剂和胶囊剂。如制剂漂浮于液面，或易黏附于溶出杯壁，可使用沉降篮，但应在标准中明确规定，或改用转篮法。沉降篮可影响流体力学效应，对药物溶出行为有显著影响，应尽可能少用。如必须使用，则应进行验证，证明其合理性，并与不使用沉降篮的方法进行比较。各论的增修订情况——有效性2.溶出介质与介质体积的选择可采用水、0.1mol/l盐酸溶液、缓冲液（pH3~8为主）等，对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和聚山梨酯等，但最好浓度不超过0.5%。同时应避免采用有机溶剂。转篮法和浆法的介质体积常用900ml或1000ml，最低应不少于500ml。小杯法的介质体积常用200ml，最低应不少于150ml。3.转速：转篮法推荐的转速为50~100转/min；浆法推荐50~75转/min；小杯法推荐35~50转/min。通常认为转篮法100转/min、浆法50转/min和小杯法35转/min的流体力学效应相当。4.检测方法：首选UV，在灵敏度受限时，选HPLC。5.取样时间和限度：BP一般情况下45分钟限度为75%，本版药典化药品种一般也是这个原则。具体根据品种的溶出曲线确定。各论的增修订情况——有效性6.释放度肠溶制剂：增加释放度，或优化测定方法缓控释制剂：本版药典对缓控释制剂仍持谨慎收载的态度二、含量均匀度本版药典附录规定：每片（个）活性成分含量小于或等于25mg或活性成分含量小于每片（个）重量的5%的品种应设定该检查项目。复方制剂仅检查符合上述条件的组分或指标性组分即可。可用含量测定项下10片的测定结果。具体测定法在含量测定项下。三、雾滴（粒）分布丙酸倍氯米松气雾剂和粉雾剂四、粒度：混悬型注射液各论的增修订情况——含量测定与规格一、原料药1.容量分析法原料药纯度达到98.5%以上时，首选容量分析法。在非水滴定中，当滴定有机氢卤酸盐类药物时，因氢卤酸在冰醋酸中显酸性，影响滴定终点，所以在滴定前加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使氢卤酸生成难离解的卤化汞，以排除氢卤酸的干扰；但由此引出了汞污染的问题。故应少用高氯酸滴定法测定有机碱氢卤酸盐类药物含量，以避免汞污染。因此，在氢卤酸原料进行非水滴定时，如何去除醋酸汞成为主要问题1.1加醋酸酐的高氯酸点位滴定法：应用范围：与原来采用醋酸汞滴定的方法一致，只是通过溶剂的选择，使终点突跃增大从而取代汞盐的使用。由于适量醋酸酐的加入使溶质的碱性增强，从而使滴定突跃明显增加，其结果是既革除了汞盐的污染，又能排除人为因素的干扰。因此该方法也是2010版药典中采用最多的方法。该方法最重要的就是溶剂的筛选，通常可采用冰醋酸-醋酸酐的溶剂组合，通过调整两者的比例，达到终点易观察的要求。当样品在冰醋酸中溶解性差时，可采用甲酸等其他溶剂进行溶解。各论的增修订情况——含量测定与规格1.2以醇类为溶剂的氢氧化钠点位滴定法应用范围：凡是可溶于或略溶于醇类溶剂的品种，可优先考虑使用该方法。正是由于要求样品在醇类溶剂中的溶解性，使该方法对样品的使用范围有一定的局限性。通常醇类溶剂的加入量以30-70ml为宜，盐酸的加入量一般为5ml左右，对于那些分子结构中含有2分子盐酸的药物以及第一个突跃点已经足够大的样品也可以只加醇，不加盐酸。该方法通常有两个突跃点，第一个突跃是滴定游离酸根，第二个突跃点是滴定键合酸根的。因此在标准中应说明以第几个突跃点所消耗的体积计算，以避免误操作造成结果不准确。2.紫外分光光度法原料药一般避免采用UV法，必要时，采用对照品同时测定。对于吸收系数小于100的原料药、多组分原料药尽量避免采用UV方法。3.色谱法：对于纯度略低的品种更多地关注了含量测定方法的专属性，一般采用高效液相色谱法中的外标法。4.原子吸收光谱法：对于部分离子型原料药加强了含量测定，原子吸收光谱法有更多应用。如乳酸钠林格注射液，原子吸收分光光度法测定KCl、NaCl等各论的增修订情况——含量测定与规格二、制剂1.更加注重方法的专属性，更多地采用HPLC法，不同剂型的含量测定方法应尽可能统一。一般采用外标法。2.考虑到供试品溶液的制备，膏剂更多采用内标法。3.各论中同时有含量均匀度检查项目且测定方法相同的，测定法在“含量测定”项下描述。4.复方制剂需建立方法对各有效成分的含量进行测定。5.用旋光度方法测定含量时，如大输液葡萄糖的含量，建议注明温度。6.有关物质项下的方法采用梯度洗脱记录时间太长，则含量测定方法可修改为恒组成快速洗脱，只要保证主成分和杂质分开即可。药用辅料1.总体增修订情况本版药典供收载药用辅料总数为132个，其中新增62个，另有1个品种本版药典不再收载，另1个转入药典正文第一部分品种中。2.标准体例更为规范在品种正文中增加CAS号项目；对“类别”项目进行规范；尽可能收载“来源与制法”内容3.标准水平明显提高4.注重加强安全控制：如明胶空心胶囊，规定铬的含量不得过2ppm，同时增加了亚硫酸盐、环氧乙烷、对羟基苯甲酸酯类、氯乙醇等杂质检查项目5.本版药典为适应药品监督管理的需要，附录首次收载药用辅料单章，新增了对药用辅料的总体要求，对药用辅料进行定义、分类，对药用辅料生产、贮存、应用等作原则性要求。

药用辅料（1）定义：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。（USP中：辅料是除有效成分外有意义的加入）（2）原则性要求生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。安全性要求：经安全性评估对人体无毒害作用。对高危险药品使用的辅料，应具有安全性的依据，变更辅料的来源应进行安全性研究。儿童用制剂的辅料应密切关注，如甘油、丙二醇、乙醇、花生油（过敏）、阿斯巴甜等。稳定性要求：化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响。惰性要求：与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响。乳糖、甘露醇对伯胺类药物易发生变色；硬脂酸镁与阿司匹林等。在处方筛选过程中，必须做药用辅料与药物的配伍试验。药用辅料（3）质量要求药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同。制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质。如影响制剂性能的功能性试验，如粘度等。USP中的二氧化硅需做功能性检查，如比表面积。根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射剂用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。如果无法购买到药用级的辅料，食品添加剂、分析试剂作为药用辅料，现在一般认可。注射剂不可用食用级，但可以提出注射用的要求。合成色素如日落黄、胭脂红等，没有禁用，但人体若能吸收（如口服），要完全禁用，但外用化妆品可以使用，逐渐会被淘汰。建议采用色淀制剂通则的增修订情况修订总数：10种制剂通则一、固体制剂1.片剂（1）含片：定义：系指含于口腔中，药物缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂含片的溶化性照崩解时限检查法检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化（30分钟内应全部崩解）（2）咀嚼片：系指于口腔中咀嚼（或吮服使片剂溶化）后吞服（，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用）的片剂（3）控释片：系指在规定的释放介质中缓慢地恒速（或接近恒速）释放药物的片剂。透皮贴剂、渗透泵一般认为可达到控释制剂的要求，若不是采用这两种方法，一般建议改为缓释制剂。某些药物的控释制剂并不好，如硝酸酯类，易产生耐药性（4）口腔崩解片、口腔溶解片因崩解时限（溶解时限）测定方法有异议，暂未收载制剂通则的增修订情况（5）为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。（6）【分散均匀性】分散片照下述方法检查，应符合规定。检查法取供试品6片（2片），置250ml烧杯中，加15~25℃（20℃±1℃）的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。2.丸剂：滴丸、糖丸、小丸等（1）滴丸：系指固体或液体药物以适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝（液）介质中。（2）供口服的滴丸或小丸可包糖衣或薄膜衣。必要时，薄膜包衣丸应检查残留溶剂（与片剂要求一致）。3.颗粒剂（1）一般要求项下：颗粒剂应干燥，颗粒均匀，色泽一致。（2）【溶化性】泡腾颗粒因一般装量较大，测定数由6袋修订为3袋制剂通则的增修订情况二、注射剂1.第一点：…混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离，不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴（分散相球粒）的粒度90%应在1um以下，不得有大于5um的乳滴（球粒）。除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。2.第二点：注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效和质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。（2）非水性溶剂：…供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。

3.第三点：…所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显（过度）的刺激。4.第四点：…容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视.制剂通则的增修订情况5.第五点：…注射剂必要时应进行相应的安全性检查，如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等，均应符合要求。6.第九点：注射剂所用辅料，在标签或说明书中应标明其名称，抑菌剂还应标明浓度；注射用无菌粉末，应标明注射用（所用）溶剂。7.【装量】注射液及注射用浓溶液照下述方法检查，应符合规定。检查法…将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的（量具）量入式量筒内…（必检项目）8.【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法检查，应符合规定。（新增检查项目，通过总体控制复杂处方组分每批次加入量，从另一角度检测产品质量的重现性、可控性等）（必检项目）制剂通则增修订情况三、眼用制剂1.第三点：…洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应（基本）尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。…2.第五点：…眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用（伤口、）和急救用（用角膜穿透伤用）的眼用制剂，均不（应）得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，…3.第六点：包装容器应无菌、不易破裂（并清洗干净及灭菌）…4.【渗透压摩尔浓度】除另有规定外，水溶液型滴眼液、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照渗透压摩尔浓度测定法检查，应符合规定。（必检项目）5.【无菌】（眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，）照无菌检查法检查，应符合规定。（必检项目）6.删除【微生物限度】检查制剂通则增修订情况四、液体制剂1.酊剂酊剂应检查乙醇量（一般要求）【甲醇量】口服酊剂照甲醇量检查法检查，应符合规定。（必检项目）2.糖浆剂一般应检查相对密度、pH值等。（一般要求，新增内容）【装量】单剂量灌装的糖浆剂，照下述方法检查应符合规定。检查法取供试品5支，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒内，尽量倾净。在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。多剂量灌装的糖浆剂，照最低装量检查法检查，应符合规定。制剂通则增修订情况五、凝胶剂1.凝胶剂一般应检查pH值。2.除另有规定外，凝胶剂应避光，密闭贮存，并应防冻。（除另有规定外，凝胶剂应遮光密封，宜置25℃以下贮存，并应防冻）3.删除（六、混悬型凝胶剂在标签上应注明“用前摇匀”），不合实际。4.【无菌】用于烧伤或严重创伤的凝胶剂，照无菌检查法…六、气雾剂粉雾剂喷雾剂1.第五点：定量气雾剂释出的主要含量应准确，（每揿压一次，必须）喷出的雾滴(粒)应均匀（的雾滴（粒）），吸入气雾剂应保证每揿含量的均匀性。（定量气雾剂释出的主药含量应准确）2.原第七点应修订为第八点：定量气雾剂应标明（1）每瓶总揿次；（2）每揿主药含量。（删除每瓶装量、主药含量）删除气雾剂【泄漏率】原方法测定数据无实际意义，【每瓶总揿次】和【每揿主药含量】已可控制制剂通则增修订情况3.【每瓶总揿次】：取供试品4瓶，除去帽盖，充分振摇，在通风橱内，分别揿压阀门连续喷射…（修改，具体见药典）4.【雾滴（粒）分布】吸入气雾剂应检查雾滴（粒）大小分布。照吸入气雾剂雾滴（粒）分布测定法检查，使用正文项下规定的接收液和测定方法，依法测定。除另有规定外，雾滴（粒）药物量应不少于每揿主药含量标示量的15%。（比05版提高强制执行的要求）5.【每揿主药含量】检查法修订内容：…所得结果除以取样喷射次数（原文为10或20）…6.【喷出总量】检查法修订内容：…分别连续喷射于已加入适量吸收液的容器（原文为：1000ml或2000ml锥形瓶）制药用水增修订情况1.注射用水：…可作为配制注射剂、滴眼剂等的…为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在（一般应在）80℃以上保温或（65）70℃以上保温循环或4℃以下的（无菌）状态下存放（并在制备12小时内使用）。2.饮用水：…其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》3.灭菌注射用水：…不含任何添加剂。4.制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。检测方法和指导原则增修订情况一、核磁共振波谱法1.未知物的结构测定：0.1%以上的杂质需确证结构2.已知物的结构确证：功能团分析异构体分析（手性柱一般不具有通用性，核磁共振一般不需要将药物分离，只需加手性位移试剂）打假工作（肝素钠中掺过硫酸软骨素）3.含量分析（多组分抗生素）二、离子色谱法1.有机、无机阴阳离子和低分子量亲水性有机分子的分离测定（用电导检测器）2.氨基酸不经衍生化直接测定（用脉冲积分安培检测器，灵敏度很高）3.某些抗生素的有关物质检查4.金属的形态与价态分析：无机态毒性大，有机态可变成低毒或无毒（螯合剂）；金属汞毒性很大，而100%朱砂无毒检测方法和指导原则增修订情况三、拉曼光谱法1.与红外光谱一样，同为分子的振动光谱红外与偶极矩变化相关拉曼与极化率变化相关2.两者选一律，互为补充3.拉曼光谱测定快速、准确，样品制备简单甚至无需制备4.拉曼光谱通常处于可见与近红外区可以有效地用光导纤维将各光学元件联结样品可以包封在对激光光源透明的玻璃，塑料中或将样品溶于水中四、重金属检查与测定法一法：硫代乙酰胺比色法适用于溶于水、稀酸或乙醇等的药物甲（Pb）乙（样品）加设监控管丙（Pb+样品）要求丙>甲>乙合格如丙<甲采用第二法二法：炽灼后的硫代乙酰胺比色法适用于含芳环、芳杂环以及难溶于水、稀酸或有机溶剂的药物。配成溶液后同一法操作。三法：硫化钠比色法适用于碱溶性药物，同原附录未加监控管检测方法和指导原则增修订情况五、制药用水修订后质量标准增二项检查电导率检查新增附录用于检查各种阴阳离子的污染程度总有机碳检查（TOC）控制有机污染（有机小分子、微生物）六、紫外-可见分光光度法1.波长校正：增加了高氯酸钬溶液的校正2.波长允差紫外区±1nm500nm±2nm700nm±4.8nm七、高效液相色谱法有些色谱条件可适当调整，但流动相比例的调整有明确规定。组分比例较低者（<50%）相对于自身的该变量不超过±30%，相当于总量的改变量不超过±10。如果±30%的相对改变量超过总量的10%时，则以后者为准。检测方法和指导原则增修订情况八、不溶性微粒检查法1.应用对象：由溶液型静脉注射液扩大至溶液型静脉注射液，注射用无菌粉末、注射用浓溶液及注射液无菌原料药2.有效读数不少于3个，取平均值计算九、可见异物检查法1.合并原附录IXH及《可见异物检查法补充规定》2.10ml及以下规格，每次手持不超过2支3.目视检测时间不超过20秒十、渗透压摩尔浓度测定法1.由仪器可测定范围改为不大于700mOsmol/kg2.经稀释的供试液，其渗透压摩尔浓度不能简单地用实测值乘以稀释倍数表示，而应将实测值和稀释倍数完整表述3.扩大了应用范围，在制剂通则的注射剂和眼用制剂项下有明确规定4.各类制剂的渗透压摩尔浓度范围暂不作统一规定，原则要求与血液等渗或接近等渗（285~310mOsmol/kg）检测方法和指导原则增修订情况十一、溶出度与释放度测定法1、合并溶出度与释放度测定法两个附录2.增加准确量取溶出介质的量化要求：实际量取的体积与规定体积的偏差不超过±1%3.增加准确取样时间的量化要求：实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%4.增加小杯法采用沉降篮的描述十二、含量均匀度检查法1.扩大适用范围（1）剂型：片剂、硬胶囊、注射用无菌粉末以及内容物为非均一溶液的软胶囊、单剂包装的口服混悬剂、透皮贴剂、吸入剂和栓剂（2）规格：每个标示量不大于25mg或主药含量小于每片重量25%检测方法和指导原则增修订情况十三、生物利用度等效性试验指导原则1.受试制剂要求（1）应为符合临床应用质量标准的放大试验产品，应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据，以及稳定性、含量或效价等数据。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体资料。（2）受试和参比制剂实测含量差异应在5%之内。2.试验设计要求删除：一般在血药浓度-时间曲线峰前部至少取4个点，峰后部取6个或6个以上的点，峰时间附近应有足够的取样点（试验中不易实现）3.研究过程条件生物等效性首选在禁食状态下进行,但对于空腹给药生物利用度非常低或者易出现胃肠道功能紊乱等强烈副作用的药物,可改为餐后给药进行生物等效性研究。5.进行缓控释制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为同等性研究。稳定性试验指导原则增修订情况1.影响因素：药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表。2.加速试验：对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%（05版为20%±2%）的条件下进行试验3.长期试验：增加中间试验条件：或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12个月，谢谢！恳请指正！谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本万利工程1、背景驱动2、盈利策略3、选菜试菜4、价值创造5、完美呈现6、成功面试7、持续改造（一）、一本万利工程的背景驱动

1、什么是一本万利

2、餐饮时代的变迁菜单经验的指导方针运营市场定位的体现经营水平的体现体现餐厅的特色与水准沟通的工具餐厅对顾客的承诺菜单承诺的六大表现1、名字的承诺2、质量的承诺3、价格的承诺4、规格标准的承诺5、外文翻译的准确6、保证供应的承诺

1、顾客满意度餐厅价值、价格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、满足感、有价值感、喜悦感、特别感2-2、初期投资餐厅面积、保证金、设备投资、店铺装潢、器具用品投资、制服选定、菜单制作2-1、开业准备厨具、供应商选定、设计、用品选定、餐厅配置、员工训练、餐厅气氛、促销方式3、经营数据营业额、客流量、成本率、人均消费、顾客回头率、出品速度、人事费用菜单内容决定决定相关相关决定决定决定决定以菜单为导向的硬件投资

1、餐厅的装修风格2、硬件设施服务操作3、餐厅动线4、餐具与家俬5、厨房布局6、厨房设备菜单设计正果1、能诱导顾客购买你想让他买的餐点2、能迅速传达餐厅要表达的东西3、双赢：顾客喜欢、餐厅好卖餐厅时代的变迁食物时代硬体时代软体时代心体时代食物食品饥食饱食品质挑食品味品食品德惧食体验人们正在追寻更多的感受，更多的意义更多的体验，更多的幸福（二）盈利策略1、组建工程团队2、确定核心价值3、确定盈利目标4、确定客单价5、设计盈利策略6、确定核心产品谁来设计菜单？产品=做得出来的物品商品=卖得出去的物品商家=产品具备商品附加值物（什么产品）+事（满足顾客何种需求）从物到事从食物到餐饮从吃什么到为什么吃产品本身决定一本，产品附加值决定万利从生理到心理从物质到精神从概念到五觉体验创造产品的五觉附加值体验何来

一家企业以服务为舞台以商品为道具，让消费者完全投入的时候，体验就出现了PART01物=你的企业卖什么产品+事=能满足顾客何种需求？确定核心价值理念核心价值理念1、卖什么样的菜2、卖什么样的氛围？3、如何接待顾客？卖给谁？卖什么事？卖什么价？企业目标的设定1、理论导向的目标设定2、预算3、制定利润目标费用营业额亏损区利润区临界点变动费用总费用营业额曲线费用线X型损益图利润导向的目标设定确定目标设定营业收入=固定成本+目标利润1-变动成本率-营业税率例：A餐厅每月固定成本40万，变动成本50%，营业税率5.5%，目标利率每月8万，问A餐厅的月营业收入：月营收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108万测算损益平衡点保本线=固定成本1-变动成本率-营业税率例：A餐厅保本线=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90万定价的三重意义2、向竞争对手发出的信息和信号1、是利润最大化和最重要的决定因素3、价格本事是价值的体现定价由此开始1、评估产品、服务的质量2、寻求顾客价值与平衡点3、以价值定义市场确定客单价盈利占比策略

占比策略内部策略销售占比占比策略内部策略10%40%10%20%20%（三）、选菜试菜1、ABC产品分析2、产品的确定（食材、口味、烹调、餐饮）3、成本的确定ABC分析策略毛利率营业额CBACABBACCCAA营业额C毛利A优化、提升增加销售双A双赢ABC顾客商品涨价保留亏本商品删营业额A毛利C顾客超额、成本过高有意义的保留无意义的删除双C双输菜单内容选择的标准因素成本设备厨师技术操作空间菜系风格吻合度品质可控度原料供应顾客喜好菜单协议度（销售目标、颜色、口味、造型、营养等）产品类别确定的四个方面1、按食材确定比例2、按口味确定比例3、按烹饪确定比例4、按餐饮确定比例

（无酒精饮品、含酒精饮品比例）框架依据操作依据目标依据成本依据试口味成本操作第一次试菜的内容精确的成本核算—五个关键词1、净料率（一料一控、一料多档）2、调味料成本（单件产品、批量产品）3、燃料成本4、统一计量单位5、标准食谱成本卡试口味餐具造型色彩第二次试菜的内容四料构成表1