比较口服复方黄黛片-维甲酸和静脉亚砷酸-维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照

项目名称：比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照研究文件名称：项目方案（版本号：1.0；版本日期：2013-10-1）.5受试者提前退出研究对于提前退出研究的受试者，研究者均应在其CRF上详细记录终止原因，并实施以下检查项目：生命体征；体格检查；实验室检查，包括血液检测，骨髓检测。实验室检查可以接受14天以内的检测结果，除非研究者认为有必要重复进行该项检查，则该项目可不再重复进行。7.研究检测项目1)骨髓形态学：骨髓细胞形态学主要用于评价是否处于完全缓解状态或复发状态。对骨髓细胞进行瑞氏染色，利用光学显微镜观察，计数200个骨髓有核细胞，重点对骨髓增生情况、APL细胞的比例进行检查。2)白血病免疫分型：初诊时利用流式细胞术（FCM）进行检测，辅助诊断。参照本研究所常规方法完成【18】，骨髓4ml置肝素抗凝真空管中，放置于室温，在1-2天内完成FCM检测。初诊病人标记抗体包括：CD34/CD38/CD45/HLA-DR/CD117/CD13/CD33/CD56/CD2/CD9.在每个试管内加入20μlPerCP标记的CD45直标抗体，并分别加入FITC、PE、APC标记的不同抗体10-20μl，再加入100μl骨髓标本，轻轻混匀，室温避光放置25－30分钟。加入BD公司生产的稀释后的溶血素2ml，混匀后避光，室温放置15－20分钟。400g/分，离心3－5分钟。弃上清，加入带有BSA的PBS2ml混匀。离心，400g/分，3－5分钟。弃上清，加入0.5mlPBS混匀后上机检测。流式细胞仪为BD公司的FACSCalibur或其它型号仪器，利用CellQuest软件或其它软件进行数据分析。4)染色体核型分析：主要是用于判断有无染色体异常，有利于预后判断。骨髓细胞经过24-48h培养后，收集细胞常规制片，G显带，根据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN,1995）》判定核型异常。

5)分子生物学检测：定量PCR检测PML/RARα转录本。。实时定量PCR方法参照本研究所常规方法完成【15,16】，骨髓标本4mL置EDTA抗凝的真空取血管中,利用Ficoll-Hypaque淋巴细胞分离液提取单个核细胞。用Trizol试剂按照RNA提取试剂说明提起RNA,然后利用制备逆转录（RT）公共体系进行cDNA合成。在荧光实时定量PCR仪上进行RQ-PCR。反应体系为20μl，包含上、下游引物、TaqMan探针、2×TaqMan通用PCR公共体系、cDNA1μl。PCR反应条件：50℃2min，1个循环；95℃10min，1个循环；95℃15s，628.结局指标主要观察终点2年时间点的无事件存活率。事件包括：治疗失败（诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解）、复发（血液学复发或分子复发）或任何原因导致死亡。次要观察终点

累计复发率（CIR）:从随机化时间计算到末次随访时间，复发的病人数。复发的定义：缓解后的病人出现下面3条中的1条：（1）骨髓出现APL细胞；（2）出现髓外白血病；（3）外周血发现白血病细胞。（4）PML/RARα由阴性转为阳性。

总体存活（OS）时间:从随机化时间计算到死亡的时间或末次随访仍存活的时间。治疗相关安全性指标：主要包括肝脏毒性、心脏毒性、细菌感染、病毒感染、真菌感染、生活质量评分：根据FACT-G生活质量评分量表(第四版)进行生活质量评分（附录C）医疗费用：包括诱导期间费用以及全部医疗费用结局指标确认——设立终点事件评价委员会设立专门的研究小组对结局指标进行确认。关于终点事件评价委员会的组成、章程将另行撰文，在第1例病例入选之前完成。9．安全性考虑本研究将收集下列安全性信息，并记录在CRF中，包括：不良事件、治疗引起的不良反应和SAE。相关定义及处理程序如下：9.1不良事件不良事件是受试者参加治疗后所发生的任何不良医学事件，并不一定与所应用的治疗具有因果关系。不良事件可以是任何一种不良的非预期的体征(如，包括异常实验室值)，症状，或与使用研究治疗暂时有关的疾病，无论是否与研究治疗有关。本研究常见不良事件评定标准参考CTCAE4.0版。9.2治疗引起的不良反应化疗不良反应判断及安全性评价：根据《WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准》评价治疗中的肝肾心毒性、及造血系统副作用（见附录B）。治疗相关死亡（TRM）定义：处于CR状态下因治疗导致的相关死亡。9.3严重不良事件严重不良事件（SAE)定义为在任何剂量下导致以下任何一种结果的情况：导致死亡危及生命备注：一旦发生即可导致受试者立即死亡的不良事件，不包括那些如果更严重些可能导致死亡的不良事件。需要住院或延长住院时间备注：非医学原因引起的的住院或延长住院时间（如因医保报销，受试者要求住院或延长住院时间；常规住院体检等），不应视为SAE。导致永久性的或显著的伤残、功能障碍导致先天性畸形或出生缺陷重大医学事件，从医疗角度判定，这些情况虽然不会马上危及生命、导致死亡或住院，但研究者认为仍可能危及受试者，需要对其进行医学或手术干预来防止上述SAE定义中的情况出现，也可以视为SAE。9.4记录与报告9.4.1 如发生SAE，无论是否与研究药物有关，研究者均需在获知情况后详细记录下列内容：发生时间、结束时间、采取的措施、与研究药物的关系等，并按伦理委员会规定进行报告。9.4.2不良事件/不良反应如发生不良事件/不良反应，研究者需在eCRF中记录以下内容：不良事件的发生时间、严重程度、结束时间、对服用研究药物的剂量影响、采取的措施和转归。不良事件/不良反应严重程度需按以下3级标准进行分级：轻度：症状、体征轻微，通常为一过性，无需治疗，不影响日常活动，休息后可自行缓解；中度：症状、体征持续时间较长，轻微影响受试者日常生活，经过简单治疗即可恢复；重度：症状、体征持续时间更长，严重影响受试者正常工作、生活，简单治疗不容易恢复。对于研究过程中发生的相关不良事件/不良反应，研究者必须马上依据医疗常规进行妥善处理，并依据受试者情况增加随访次数或实验室检查等，需随访至得到妥善解决、病情稳定或恢复正常，或研究者认为可以终止随访为止。9.5数据与安全监察委员会本研究另外成立数据与安全监察委员会（DSMB），DSMB可履行通过实时电子数据进行安全性监察的任务。DSMB由北京大学临床研究所指派1名秘书，负责组织筹备。对于接触到有分组信息数据的“数据与安全监察委员会”，在本研究中由3名不参与研究专家担任，需包括临床相关领域和统计学领域专家，在结果判断时对“数据与安全监察委员会”专家开放；所有的成员必须有以下共识：了解DSMB会议及相关活动的进展是各成员的基本权利，但必须严格保密。DSMB成员须与本研究无任何利益冲突。数据与安全监察委员会在保证独立性和机密性的原则下，会召开常规会议和紧急会议。计划常规会议召开1次公开会议，2次DSMB闭门会议，公开会议在试验启动阶段，由试验组长单位、北京大学临床所相关负责人和DSMB成员共同参加，了解项目进度以及讨论章程和各方职责义务；闭门会议仅由DSMB成员参加，在独立统计师出具的安全性统计报告的基础上，综合评价试验药物的安全性，并做出DSMB决议。DSMB决议主要有：（1）可以继续进行临床研究；（2）修改研究方案后可继续进行临床研究；（3）暂时中止临床研究。关于DSMB的组成、章程将另行撰文，在第1例病例入选之前完成。10.数据管理10.1数据中心北京大学临床研究所数据管理部（后简称PUCRI-DM）承担项目数据管理工作。10.2CRF设计与电子数据库构建根据北京大学临床研究所CRF模板，由研究者负责起草研究CRF，并交由北京大学临床研究所数据管理部进行数据管理意见修订。

PUCRI-DM采用CRF终版为基础，进行电子数据采集系统构建。电子数据采集系统为Real-dataRDDMv1.0版本。系统支持电子签名，权限控制，痕迹管理。10.3数据管理计划与数据核查计划本研究由PUCRI-DM负责起草《数据管理计划》和《数据核查计划》。数据管理计划为针对本项目全过程的数据管理工作细节描述、时间计划以及各方职责分工。由PUCRI-DM、研究者以及监查方在研究方案定稿后，项目启动前签署定稿。数据核查计划为项目数据核查的细节描述文档，在研究方案、研究CRF定稿后由PUCRI-DM负责起草，研究者负责审核。数据核查计划为根据研究方案要求，以及CRF的特定内容，逐一确定数据核查点和数据核查方式的文档。以数据核查计划为基础，进行电子数据采集系统的数据核查构建。10.4数据录入与数据核查研究者为数据录入和修改的负责人，进行现场数据录入和疑问回复。研究者通过个人系统账号录入的数据，经Real-dataRDDMv1.0进行电子数据核查。所发现的数据疑问通过在线数据疑问的形式，发送给研究者进行数据疑问解答。该过程循环直至全部疑问解答完毕。10.5锁定数据库与数据审核在全部受试者数据完成录入后，通过研究者配合，在3周内完成全部剩余数据疑问的清理并冻结研究数据，不允许研究者进行数据修改，保证研究数据的稳定性。冻结后的数据库由PUCRI-DM起草《数据管理报告》，提交数据审核会，在研究者、统计师和PUCRI-DM同时在场的情况下，解决报告中可能存在的数据问题，并进行统计人群划分。如经研究者确认，冻结的数据库不存在数据问题，并在统计人群划分确定后，进行数据库锁定，以及数据揭盲。11.统计分析11.1统计分析计划书与统计软件试验方案确定后，由统计专业人员负责与主要研究者协商制订统计分析计划书。统计分析软件采用SAS®9.3软件（软件安装点授权号：11202165）。样本量计算软件采用PASS11。11.2样本量的计算和推理本研究为非劣性比较，对照组为静脉亚砷酸+维甲酸治疗组，综合文献数据，对照组静脉亚砷酸+维甲酸治疗APL2年EFS为97%12，非劣性界值-10%，研究组和对照组按照2:1比例分配，Ⅰ类错误率（单侧）2.5%,把握度890%，利用PASS11.0软件进行样本量估计，用α=0.025,β=0.2（把握度80%），两组例数比例为2:1，考虑到10%的脱落率，入选1年，随访2年，总体样本量为109例病人，研究组和对照组样本量分别为72例和37例。11.3分析数据集(1)全分析集（FAS）：是指尽可能接近意向性分析原则（主要分析要包括所有随机化的受试者）的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出，包含所有经过随机化并经过一次访视的受试者。(2)符合方案集（PPS）：作为更加依从方案的FAS数据集的子集；要求指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即无严重违背方案（包括入排标准）、依从性好的病例。(3)安全数据集（SS）：至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性缺失值无需结转。11.4统计分析方法疗效评价：主要疗效指标：主要疗效指标同时进行PP分析和FAS分析；主要指标为EFS时间定义为从随机化时间计算，24个月时出现治疗失败（诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解）、复发（血液学复发或分子复发）或任何原因导致死亡的时间。两组EFS率差95%CI的下限>-10%非劣性界值来证实非劣性。利用Kaplan-Meier法估计CIR率以及中位DFS时间，两组之间进行Logrank检验，并绘制Kaplan-Meier曲线。用Cox比例风险模型计算HR及其95%可信区间（CI）来估计疗效。利用HR置信区间验证试验组和对照组的非劣性。次要疗效指标：次要疗效指标同时进行PP分析和FAS分析，包括：累积复发率（CIR）以及OS采用Kaplan-Meier法，两组之间进行Logrank检验，并绘制Kaplan-Meier曲线；方法与主要指标相似。治疗相关死亡以及治疗相关并发症采用卡方检验或精确概率法（若卡方检验不适用）。安全性评价安全性评价在SS数据集上进行分析。列表描述两组的不良事件和不良反应的例数和例次以及不良事件、严重不良事件、不良反应、严重不良反映的发生率，把不良事件以及不良反应列清单描述。对实验室等指标前后变化情况进行交叉表描述。12.质量控制12.1方案修改方案一经批准后不可随意修改。研究启动后如发现存在难以执行等特殊情况，确需修改，需课题负责人和临床研究所负责人双方同意对方案进行修订或补充，并以书面形式记录修改内容。方案更改流程如下：明确发现的问题，了解更改方案的必要性；召集课题负责人及临床研究所主管领导讨论，提出解决方案；课题负责人及临床研究所主管领导达成一致后签字并制定“方案修订说明”；修订后的方案及“方案修订说明”，需报送伦理委员会审批或备案；获得伦理委员会批准后方可执行修订后的方案。12.2培训为了保证研究相关人员有足够的资格去承担具体的临床试验工作任务，在项目启动前，研究相关人员至少应完成如下培训：GCP；受试者保护和伦理要求；研究方案及相关标准操作规程；CRF填写说明临床研究项目实施注意事项（如受试者筛选、入组、随访相关流程）；项目相关培训应贯穿研究全过程，课题负责人和项目协调员可根据情况增加培训内容，如对试验薄弱环节的培训、更新方案的培训和各种有因培训。12.3项目监查北京大学临床研究所将指定的项目专员负责对本研究进行项目监查，以确认试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案及相关法规要求相符。项目专员将按事先制定的监查计划完成对研究中心的监查访视，形式可为现场访视或非现场访视。项目专员每次访视后将完成书面监查报告，监查报告将按监查计划要求提交给项目管理各方。13.受试者保护13.1伦理委员会课题负责人应向北京大学人民医院伦理委员会提交有关技术资料，包括已讨论完成的研究方案、CRF、知情同意书以及其他文件资料，获得批准后，方可进行临床试验。研究实施过程中，研究者应遵循GCP及赫尔辛基宣言的伦理要求，保证受试者的权益。主要研究者需按伦理委员会要求定期提交研究进展报告，及时上报研究实施情况。13.2获取受试者知情同意获取知情同意书时，研究者应向受试者详细介绍本研究的目的、研究方法及可能获得的益处与风险、需要受试者给予何种配合，并应告诉受试者参加本项临床研究是完全自愿的，在试验期间可随时退出，拒绝或退出此临床试验将不会影响受试者的治疗及合理的医疗权利。过程中将随时解答受试者的提问，并提供受试者充分考虑以及与家属商量的时间。研究者应确认受试者在充分理解的基础上自主决定是否参加此研究。受试者如同意参加此研究，应签署知情同意书。获取知情同意的研究者将同时在知情同意书上签名和签署日期。受试者将获得一份知情同意书的副件，原件将由研究者作为临床研究文档妥善保管。当研究实施过程中需要修改方案，或因获得新的信息可能影响受试者继续参加研究时，研究者应对知情同意书作相应修改，并再次获得受试者的知情同意。13.3保密与隐私所有受试者的个人信息将予以保密，保存研究资料的橱柜将上锁。除研究小组成员外，只有北京大学医学部监查人员和北京大学人民医院生物医学伦理审查委员会有权查阅。研究实施过程中，所有受试者资料均以特定的受试者编号加受试者姓名首字母缩写来识别。本研究结果将以科研论文的形式发表，但受试者个人信息（包括姓名、年龄等）均属保密。14组织管理本研究的牵头单位为北京大学人民医院。参加单位包括国内多个研究中心。本研究为研究者发起的研究。北京大学临床研究所为本研究提供包括项目开发、数据管理、统计分析及项目监查管理等服务。15研究文件和记录的保存研究单位必须建立研究文件和记录档案，以便可以准确的报告、解释和核实。这些文件分为两类：(1)原始资料，记录疗效和安全性参数的资料等。(2)研究单位项目管理文件，至少包括临床研究方案、CRF、知情同意书等研究文件的修订版本，伦理委员会审批后同意批件，研究中心参与人员职责分工及授权书、培训记录、项目进度计划及其更新、会议纪要等。研究单位必须保存以上两类文件档案至研究结束或停止后至少5年。如果没有北京大学临床研究项目管理办公室和课题负责人双方的书面同意书，任何研究文件都不能销毁。北京大学临床研究所进行监查的报告及项目进度小结等项目管理文件需保存在北京大学临床研究所至研究结束或停止后至少5年。16研究提前终止研究提前终止是指临床研究尚未按方案结束，但提前终止研究。如研究过程中发生严重安全性问题、质量、进度严重延缓等管理问题，经北京大学临床研究项目管理办公室和课题负责人双方讨论，并书面同意后，可能提前终止研究。在停止临床研究时，研究中心及研究者必须保证要充分考虑到受试者的利益。17参考文献WangZY,ChenZ.Differentiationandapoptosisinductiontherapyinacutepromyelocyticleukemia[review].LancetOncol.2000;1:101-106.ChenZ,WangZY,ChenSJ.Acutepromyelocyticleukemia:cellularandmolecularbasisofdifferentiationandapoptosis.PharmacolTher.1997;76:141-9.Shen,ZX,ShiZZ,FangJ,etal.All-transretinoicacid/As2O3combinationyieldsahighqualityremissionandurvivalinnewlydiagnosedacutepromyelocyticleukemia.Proc.NatlAcad.Sci.USA2004;101,5328–5335.WangG,LiW,CuiJ,etal.Anefficienttherapeuticapproachtopatientswithacutepromyelocyticleukemiausingacombinationofarsenictrioxidewithlow-doseall-transretinoicacid.Hematol.Oncol.2004；22：63–71.EsteyE,Garcia-ManeroG,FerrajoliA,etal.Useofall-transretinoicacidplusarsenictrioxideasanalternativetochemotherapyinuntreatedacutepromyelocyticleukemia.Blood2006;107:3469–3473.LuDP,QiuJY,JiangB,etal.Tetra-arsenictetrasulfideforthetreatmentofacutepromyelocyticleukemia:apilotreport.Blood.2002;99:3136-3143.HuangSL,GuoAX,XiangY,etal.ClinicalstudyonthetreatmentofacutepromyelocyticleukemiawithCompositeIndigoNaturalistablets.ChinJHematol,1995,16：26.XiangYang,HuangShilinGuoAixia,etal.Theinfluenceoflong-termsurveyofthepatientswithacutemyelocyticleukemiatreatedalternativelywithcompoundhuangdaitabletsandchemotherapy.JClinicalHematology2003；16:204-206.ChineseWangL,ZhouGB,LiuP,etal.DissectionofmechanismsofChinesemedicinalformulaRealga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附录AECOG评分标准级别体力状态0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4 卧床不起，生活不能自理。

附录BWH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血液学血红蛋白（g/L）≥11095-109＜95(80-94)(65-79)(＜65)白细胞(109/L)≥4.03-3.92-2.91-1.9＜1.0粒细胞(109/L)≥2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9＜0.5血小板(109/L)≥10075-9950-7425-49＜25出血无轻微中度重度威胁生命胃肠道 恶心、呕吐无恶心呕吐可控制呕吐需治疗难以控制的呕吐腹泻无短暂（2天）能耐受（＞2天）需治疗血性腹泻胆红质≤1.25×N*1.26-2.5×N*2.6-5×N*5-10×N*＞10×N*血清转氨酶≤1.25×N*1.26-2.5×N*2.6-5×N*5-10×N*＞10×N*口腔炎无疼痛红斑溃疡、能进食溃疡、只能进流汁溃疡、不能进食泌尿系统BUN（mmol/L）≤7.147.50-14.2814.64-21.42＞21.42症状性尿毒症肌酐（umol/L）≤106.1114.9-176.8185.6-353.6＞353.6症状性尿毒症蛋白尿无++++++++++血尿无镜下血尿肉眼血尿肉眼血尿有血块并发泌尿道梗阻肺毒性症状（并登记胸片所见）无症状轻微活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床心脏心律、心率正常窦性心动过速，休息时＞100次/min单灶性早搏多灶性早搏更严重的心律不齐功能正常无症状，有异常体征短暂心动功能不全无需治疗有症状的心功能不全、需治疗充血性心力衰竭皮肤无异常红斑、色素沉着水泡、瘙痒、干性脱皮湿性脱皮、溃疡剥脱性皮炎坏死神经系统神志清醒短暂时间嗜睡＜50﹪时间嗜睡＞50﹪时间嗜睡昏迷周围神经正常感觉异常/或腱反射减退严重感觉异常或轻度无力不能耐受的感觉异常或显著运动障碍瘫痪便秘无轻度中度腹胀肠麻痹注：N*=正常值附录C:FACT-G生活质量评分量表(第四版)编号：FACT-G生活质量评分量表姓名：性别：年龄：住院号：注：下面罗列了大多数和您相同疾病的病人认为是重要的陈述，请选择最近7天来最能描述您的状况的数字，并写在“您的选择”一栏里。日常活动一点也不有一点有几分颇有一些非常多您的选择GP1我缺乏精力01234GP2我有呕吐01234GP3我不能胜任家庭的日常生活01234GP4我有疼痛01234GP5我被治疗而引起的毒性反应的困扰01234GP6通常我很虚弱01234GP7我不得不卧床01234社交/家庭生活GS1我得到了朋友的亲近01234GS2我从家庭中得到精神支持01234GS3我得到了朋友的支持01234GS4我的家庭接受我的疾病01234GS5我对和家庭间关于病情的交流感到满意01234GS6我觉得和我的伴侣很亲近（或是我认为重要的人）01234Q1撇开您现在的性欲活动，请您回答下面的问题。如果您不愿意回答，请在这儿做个标记，□回答下一个环节GS7我满意我的性生活01234情绪GE1我很悲伤01234GE2我很自豪我能面对疾病01234GE3在与疾病斗争中，我感到失望01234GE4我感到很紧张01234GE5我害怕死亡01234GE6我担心我的情况会变得更坏01234活动能力GF1我能工作（包括在家里进行的工作）01234GF2我工作充实（包括在家里进行的工作）01234GF3我此时此刻还十分享受生活01234GF4我能接受我的疾病01234GF5我睡眠好01234GF6我进行以前的休闲活动01234GF7我目前很关心我的生活质量01234合计填表时间：备注：目录TOC\o"1-2"\h\u253321总论 1311911.1项目概况 1317891.2建设单位概况 3162241.3项目提出的理由与过程 3311231.4可行性研究报告编制依据 4225921.5可行性研究报告编制原则 426521.6可行性研究范围 5265791.7结论与建议 665262项目建设背景和必要性 9302042.1项目区基本状况 9237942.2项目背景 11327472.3项目建设的必要性 11265903市场分析 14297233.1物流园区的发展概况 1479553.2市场供求现状 1669963.3目标市场定位 17108883.4市场竞争力分析

17160544项目选址和建设条件 1950564.1选址原则 1969314.2项目选址 19544.3场址所在位置现状 19297334.4建设条件 20123545主要功能和建设规模 22282555.1主要功能 22281835.2建设规模及内容 26195696工程建设方案 27137726.1设计依据 27219396.2物流空间布局的要求 27262516.3空间布局原则 2853886.4总体布局 2936766.5工程建设方案 30235856.6给水工程 33115596.7排水工程 3553126.8电力工程 38288986.9供热工程 46314656.10电讯工程 47153607工艺技术和设备方案 51276227.1物流技术方案 5142607.2制冷工艺技术方案 6769868节能方案分析 7336228.1节能依据 73176248.2能耗指标分析 73235218.3主要耗能指标计算 74272888.4节能措施和节能效果分析 76295509环境影响评价 83267939.1设计依据 8335089.2环境影响评价应坚持的原则 83134559.3项目位置环境现状 84208539.4项目建设与运营对环境的影响 8430919.5项目建设期环境保护措施 8459489.6项目运行期环境保护措施 861431110安全与消防 873017710.1安全措施 87268001