胃粘膜保护讲座

关于胃粘膜保护讲座第1页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三18世纪法国自然科学家Reaumur发现“将胃液注入其他任何体腔如气道、胸腔、腹腔、关节腔都会引起炎症坏死，唯独胃液为什么不能消化自身呢？”

“胃液为什么不能消化自身?”

胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P31第2页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三1.WertherLJ.TheMountSinaiJournalofMedicine.2000;67(1):41-532.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004，P311855年法国实验生理学家Bernard提出：“胃壁包绕胃酸，就象瓷器一样耐腐蚀！”“胃象瓷器一样耐腐蚀!”

第3页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三攻击-防御因子的平衡是维护胃健康的基础ProtectiveFactorAggressiveFactor1963年

Shay和Sun提出: 胃粘膜攻击-防御因子平衡理论1.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序12.Hotta.TrendsinGlycoscienceandGlycotechnology.2000;12(63):59-68.第4页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三1964年

Davenport发现：

“胃粘膜具有阻止H+自胃腔向粘膜内扩散的屏障作用”11975年

美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现：

“前列腺素对胃粘膜有保护作用，提出细胞保护（Cytoprotection）的概念”21.DavenportHW.Digestion.1972;5:1622.RobertA.Gastroenterology.1977;77:764

“阻H+屏障”和“前列腺素”的发现第5页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三全面阐述胃粘膜保护机制

1996年Wallace全面阐述胃粘膜屏障：根据解剖和功能将胃粘膜的防御修复分为五个层次胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,序2第6页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三1.粘液－HCO3-屏障

2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子胃粘膜防御修复五个层次

胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P32第7页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三厚度：平均180µm,呈连续性分布主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散胃粘液-胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障H++HCO3-减慢H+扩散,形成PH阶差表层:糖蛋白次层:磷脂1胃粘膜病变的病理学探讨，医学论坛（日本）：19922胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P33

第8页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三1.Digestion,1986,35:182-82.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004,P35防御修复第二层次:上皮屏障

胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层HE第9页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素(PGs),一氧化氮(NO),降钙素基因相关肽(CGRP)能显著增加GMBF

防御修复第三层次:胃粘膜血流

胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第10页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应1.ClassificationandGradingofGastritis,theupdatedSydneySystem.AmericanJournalofSurgicalPathology,1996,20(10):1161-812.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004NormalMildModerateMarked第11页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复：1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护—基础与临床,上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子…1早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面。晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂,分化,增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体。第12页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三bFGF(basicFibroblastGrowthFactor,碱性成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF，显著促进肉芽组织内新生血管生成。1TarnawskiA,etal.ScandJGastroenterol1995,30(Suppl208):9-132胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004防御修复第五层次:修复重建因子…2第13页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮1国外医学药学分册，2001，28（5）：257－632胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353第14页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三自由基清除系统其他防御修复因子：

巯基-氧自由基清除系统胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：

95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶白细胞浸润生成胃粘膜损伤+氧自由基胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P36第15页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡。

其他防御修复因子:热休克蛋白(HSP)HSP70在大鼠应激状态下

胃粘膜组织的表达世界华人消化杂志，2002，10（8）：969－71第16页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三内容胃粘膜保护:认识史胃粘膜保护:细胞与分子机制胃粘膜保护:药物作用机制瑞巴派特:胃粘膜保护剂小结第17页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物

—胃粘膜保护剂

胃粘膜防御修复系统是立体、多层次、相互联系的网络体系能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物，即胃粘膜保护剂胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004第18页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三胃粘膜保护的药效机制覆盖形成保护层，隔离损伤因子↑粘液糖蛋白/磷脂 ↑HCO3-↑上皮细胞更新速度↑前列腺素,↑血流量↑巯基，↓氧自由基↑EGF及其受体,↑bFGF及其受体药物保护胃粘膜作用机理含以下环节1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：133－72国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第19页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三

胃粘膜保护剂药效学分类

单纯胃粘膜保护剂：前列腺素类衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麦滋林硫糖铝兼有杀Hp作用:铋剂兼有抗酸作用:氢氧化铝兼有抗酸抗胆汁作用:铝碳酸镁(达喜)

国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第20页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三胃粘膜保护剂药代动力学二种作用方式：吸收入血,全身性作用：前列腺素类衍生物替普瑞酮瑞巴派特吉法酯麦滋林不吸收入血,消化道局部作用铋剂铝剂:硫糖铝，铝碳酸镁国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第21页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三常用胃粘膜保护剂－前列腺素类衍生物代表药物：米索前列醇(喜克溃)药动力学：口服1.5小时后完全吸收，肝肾肠胃组织浓度高，75％随尿排出药效学：增加胃粘液合成与分泌促进HCO3－分泌增加胃粘膜血流抑制胃酸分泌不良反应：

腹泻，妊娠子宫收缩，孕妇禁用1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第22页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三有效成分：萜的衍生物

药动学：

口服吸收后广泛分布于各组织，以消化道、肝胰、肾组织浓度高，大多以原形经呼吸道、肾脏和粪便排出。药效学：促进胃粘液分泌，粘液糖蛋白及磷脂的合成促进前列腺素合成改善胃粘膜血流量不良反应：

有时有便秘，腹泻，肝脏GPT升高，胆固醇升高，头痛等。常用胃粘膜保护剂－替普瑞酮

1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042MIMS,中国药品手册年刊，2003第23页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三常用胃粘膜保护剂－瑞巴派特

有效成分：瑞巴派特（膜固斯达） 药动学：

口服吸收良好，0.5～4小时血药浓度达峰，半衰期2小时，大部分以原药从尿排出。药效学：增加胃粘液量增加前列腺素合成增加胃粘膜血流量清除氧自由基促进EGF及其受体表达不良反应：

可有白细胞减少，肝脏GPT升高，血尿素氮升高，眩晕等。1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第24页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三有效成分：

L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 水溶性奥是来自甘菊花的成分药动学：

口服后1～2小时达最大血药浓度，肝肾浓度高。药效学： 促进前列腺素合成 营养胃粘膜，促进细胞增殖不良反应：

偶有肝脏GPT升高，颜面潮红，便秘、腹泻等。常用胃粘膜保护剂－麦滋林

艹1麦滋林药品说明书2胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:20043国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004第25页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三常用胃粘膜保护剂－吉法酯有效成分：

金合欢乙酸香叶醇酯药动学：

口服易吸收，广泛分布于各组织，胃肠组织浓度较高，经肝脏代谢。药效学：

促进前列腺素合成 促进胃粘膜上皮的再生与修复不良反应：

偶见心悸，口干，便秘等1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第26页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三代表药物：胶体次枸橼酸铋药动学：

口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物，主要覆盖溃疡面，形成保护屏障刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激内源性前列腺素释放改善胃粘膜血流杀灭Hp不良反应：口内有氨味、舌苔及粪便呈黑色常用胃粘膜保护剂－铋剂

1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第27页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三常用胃粘膜保护剂－硫糖铝有效成分：

蔗糖硫酸酯的碱式铝盐。

药动学：

口服后胃肠道吸收极少，绝大部分随粪便排出药效学：在溃疡或炎症处覆盖形成保护膜促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌促进前列腺素合成增加胃粘膜血流促进生长因子的合成不良反应：因含铝，便秘多见1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:20042胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社:2004第28页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达-慢性胃炎的一线首选用药

第29页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三慢性胃炎的治疗第30页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第31页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三改善急性炎症为目标的治疗去除有害因子

NSAIDs

酒精

禁烟

H.pylori2.药物治疗第32页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三攻击因子防御因子

前列腺素衍生物（米索前列醇）硫糖铝

其他胃黏膜保护剂膜固思达®（瑞巴派特）胃炎治疗中使用的药物

制酸剂PPI,H2RAH.pylori

根除

膜固思达（瑞巴派特）第33页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达有效改善慢性胃炎患者的出血和糜烂Internaldata

糜烂出血充血水肿显著改善中度改善第34页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三治疗前后内镜观察评分35****组内配对t-test示p<0.001，治疗前组间t-test无显著性差异（p=0.201）**两组间差值比较p<0.001内镜评分均值治疗前治疗后治疗前治疗后膜固思达组(n=334)硫糖铝组(n=106)针对慢性糜烂性胃炎、膜固思达改善黏膜出血、糜烂、水肿等损伤显著优于硫糖铝

——随机、对照、多中心临床研究（Stars）LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53:.治疗前治疗后第35页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达治疗后内镜下炎症显著改善治疗前治疗8w后LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53李兆申，杜奕奇等.中华消化内镜杂志2008,25(7):353-358.第36页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达对PPI治疗无效的慢性胃炎有效ChitapanaruxT,etal.DigDisSci2008:Epub

30例PPI治疗无效的慢性胃炎，服用0.3/d瑞巴派特共8周消化不良症状显著改善内镜评分显著下降第37页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第38页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三针对消化不良各种药物的效果-除制酸剂外,各种药物均有疗效药物

研究数量患者数相对风险下降

(95%CI)

促动力药 12 829 50%(30to65%)H2RA 8 1125 30%(4to48%)PPI 4 1248 12%(-1to24%)制酸剂 1 109 -2%(-36to24%)铋剂 6 311 40%(-4to65%)硫糖铝 2 246 29%(-40to64%)SooSetal.DDW2000第39页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三STARs研究：膜固思达可有效改善消化不良症状，效果优于硫糖铝LiZ,DuY,etal.DigDisSci2008,53:.李兆申，杜奕奇等.中华消化内镜杂志2008,25(7):353-358.膜固思达治疗1周后，症状累计积分由治疗前的5.54±0.97降至2.49±0.54，第8周时膜固思达组与基线的积分差值显著大于硫糖铝组（秩和检验，P<0.001）第40页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三STARs研究：HP根除与否不影响膜固思达对症状的改善Hp+未根除症状评分均值Hp+根除Hp-d#组内比较p<0.001*两组间差值比较p<0.05**两组间差值比较p<0.01**#*****##**************第41页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第42页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三胃部癌变

由长期炎症发展而来

中度胃炎

糜烂性胃炎

慢性萎缩性胃炎CAG伴肠化生

腺癌

膜固思达可以阻断癌前病变的过程AlimentaryPharmacology&Therapeutics,July2003(specialissue)第43页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三1对照2.单独HP3.HP+膜固思达4.MNUHP5.单独MNU6.MNUHP+膜固思达Weeks1357912口服给MNU(N-nitroso-N-methylvrea,Sigma;一种胃癌诱导剂)接种H.pylori(2x108CFU/100ml)口服给予膜固思达(20mg/kg)RebamipideRebamipideR膜固思达使胃萎缩减轻-实验方法

(AlimentPharmacolTher2003)第44页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三鼠癌前病变的发生率(50weeks);

肠化和/或腺瘤治疗组

No.ofMiceobserved萎缩性胃炎肠化生2.单独HP3.HP+膜固思达4.MNUHP5.单独MNU6.MNUHP+膜固思达192017191813(68.4)14(70.0)12(70.6)8(42.1)4(22.2)*1(5.3)04(23.5)4(21.1)2(11.1)004(23.5)1(5.3)5(27.8)胃癌膜固思达减少胃萎缩的发生-结果(AlimentPharmacolTher2003)第45页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达长期应用能抑制Hp阳性

萎缩性胃炎的炎症反应HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7受试者:H.pylori-阳性胃炎

(消化不良,n=86)无治疗膜固思达®(300mg/day)12months胃镜,活检

(胃窦;3,胃体;2)胃炎按悉尼分类系统评估

膜固思达®(n=53)对照组

(n=33)第46页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三HarumaK.etal.,DisDisSci2002:47(4):862-7＊:p<0.05＊＊:p<0.01NS:notsignificant,pairedt-test Mean±S.E.01230123＊＊＊01230123NSNSPreAftern=33n=33PreAftern=33n=3301230123NSNSPreAftern=53n=53PreAftern=53n=5301230123＊NS窦部胃体窦部胃体窦部胃体窦部胃体炎症-单核细胞浸润活动性-中性粒细胞浸润膜固思达对照组膜固思达长期应用能抑制Hp阳性

萎缩性胃炎的炎症反应第47页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达有效改善糜烂、出血等胃炎急性炎症表现膜固思达有效改善慢性胃炎腹胀、反酸、嗳气等症状。膜固思达可以阻止慢性胃炎的病理发展，防止萎缩，肠化生等癌前病变发生。膜固思达-慢性胃炎的一线首选用药总结第48页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达-对胃溃疡的疗效

第49页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三消化性溃疡是全球性多发病，据国外资料估计，大约10％的人一生中患过消化性溃疡我国患病率尚无确切资料。上海16所大、中型医院的资料分析消化性溃疡的患病率为5．8％。北京协和医院的数据显示消化性溃疡患者占同期内科就诊总病例数的0．33％。出血渗透狭窄穿孔第50页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三溃疡是“环形山”状损伤51

溃疡是指由于活动性炎症导致的胃黏膜完整性破坏，从而引起的胃壁的破溃

因为胃酸和胃蛋白酶的消化作用而使胃壁的组织受到损伤。胃溃疡（GU）最常见的病因有2个

H.pylori

感染

80%NSAIDs20% 胃溃疡第51页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三52糜烂和溃疡糜烂溃疡溃疡糜烂黏膜层肌层基底膜肌层浆膜第52页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三53H.pyloriinfectionGastriculcerNSAID其它原因ZE,other消化性溃疡的病因十二指肠溃疡（DU)H.Pylori感染NSAID其它原因ZE,otherH.Pylori感染胃溃疡(GU)第53页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三消化性溃疡发生率54

胃溃疡（GU）较十二指肠溃疡（DU）少见.

与十二指肠损伤相比，胃溃疡多发生在高龄，

在60-70岁为发病最高峰

胃溃疡能表现为恶性.

大多数良性溃疡分布在窦部

超过一半的胃溃疡发生于女性（女性发病率高于男性）

胃溃疡患者的胃酸分泌正常或降低

当低酸水平下发生胃溃疡时，表现为胃黏膜防御因子损伤第54页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三55各种情况下的胃酸分泌Revision:KawasakiMedicalUniversity高酸正常胃酸

低酸十二指肠溃疡>胃溃疡>萎缩性胃炎年轻患者>年老患者H.pylori

阴性>H.pylori

阳性

男性>女性第55页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三56东西方消化性溃疡的异同

东方

西方患病率(life-time,male) 10%(中国) 10%(苏格兰)最近指出发病率下降 30年 10年地域性 Yes Yes季节性 Yes Yes发病年龄(years) 40 50男女患者比 4-18：1 1-4：1十二指肠、胃溃疡比 0.8-19：1 2-4：1穿孔 5(香港) 1(澳大利亚)Non-H.pylori，Non-NSAIDs 5% 30%安慰剂愈合率 ~30% 20-78%壁细胞量 1/2 1MAO(duodenal,nmol/hr) 19 35MAO/kgbodyweight 0.4 0.6溃疡愈合剂量

抗酸剂（酸中和）200mmol 1000mmol 西咪替丁/day 0.5g 1g

奥美拉唑/day 10mg 20mg甲硝唑抵抗 50-90% About30%三联除菌根除率(PP) 90% 90% LamSKetal,Bailliere’sClinicalGastroenterol,14(1),41,2000第56页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三57中国十二指肠溃疡与胃癌发病的南北差异LamSKetal,Bailliere’sClinicalGastroenterol,14(1),41,2000第57页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三AO无溃疡溃疡aa’bb’消化性溃疡病因攻击性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌

壁细胞聚集

黏膜外伤幽门螺杆菌、NSAIDs自由基炎症黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素（PG)攻击因子和防御因子失衡产生溃疡ShayandSun’sbalancetheory

第58页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三消化性溃疡的药物治疗第59页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三～抑制炎症～抑制中性白细胞的浸润抑制单核细胞浸润抑制超氧化物产生清除自由基抑制IL-8产生～胃粘膜保护作用～增加粘液分泌增加胃粘膜血流量促进胃碱分泌增加PG合成～修复组织～促进溃疡修复修复损伤的胃粘膜促进胃粘膜细胞的更新诱导EGF的产生诱导COX-2的出现改善胃粘膜通透性膜固思达对胃粘膜的双向生物调节(Bioregulation)UpDown膜固思达膜固思达-主动双向调节胃黏膜的胃炎胃溃疡治疗药第60页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达对胃溃疡的疗效第61页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第62页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,19980周奥美拉唑20mg（20例）PPI单独组膜固思达组(PPI＋Mucosta）奥美拉唑20mg膜固思达

300mg（20例）3个月后胃镜复查复发率溃疡瘢痕部再生粘膜的形态炎性细胞浸润度2周8周对象：H.pylori阳性胃溃疡患者膜固思达提高Hp阳性胃溃疡患者溃疡愈合质量并预防溃疡复发-研究设计第63页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三PPI:奥美拉唑中性粒细胞、单核细胞的浸润度中性粒细胞浸润度单核细胞的浸润度炎症浸润评分0.51.01.5PPI单独组n=19膜固思达组PPI＋膜固思达n=202.02.5炎症浸润评分: 0=无 1=轻度 2=中度 3=严重**Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,

1998*:p<0.05,**:p<0.01膜固思达提高Hp阳性胃溃疡患者溃疡愈合质量并预防溃疡复发-联合用药更好改善炎症第64页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,1998樋口和秀ほか：消化器科,23(3),283,1996※色素内镜（contrast法）胃镜判断溃疡治愈的质量（QOUH）PPI:Omeprazole

＊:p<0.05vsPPI单独组（Mann-WhitneyUtest）结节型结节型中间型204060PPI单独组

n=19膜固思达组*PPI＋膜固思达n=2080100（％）平坦型瘢痕部略高于周边粘膜，粗大不规则的结节互相连结，呈现粗大颗粒状粘膜。中间型介于结节型和平坦型平坦型瘢痕部的中心看不到凹陷，呈现细微颗粒状粘膜。结节型中间型平坦型膜固思达提高Hp阳性胃溃疡患者溃疡愈合质量并预防溃疡复发-联合用药更好溃疡愈合质量第65页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三Higuchi,K.,etal.:Dig.Dis.Sci.,43（9）,99S,1998■H.pylori阳性胃溃疡患者累积不再复发率0102030405060708090100（％）累积不再复发率0200400800（日）**初期治疗方案：膜固思达组Omeprazole＋Mucostan=20PPI单独组（Omeprazole）n=19

溃疡愈合后天数*:**:p<0.03vsPPI单独组膜固思达提高Hp阳性胃溃疡患者溃疡愈合质量并预防溃疡复发-联合用药更低复发率第66页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三结论此研究表明，膜固思达和PPI联用可以：更好地改善胃黏膜炎症获得更好的溃疡愈合质量获得更低的复发率第67页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第68页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达(300mg/day)+H2RA联合(n=82)

H2RA单用(n=70)

(H2RA为非特定)胃溃疡患者MiwaT.etal,TheClinicalReport,27(9),3709,19930W8~12W膜固思达300mg/dayH2RA/常规剂量联合组单用组H2RA/常规剂量

评价标准对象设计内镜检查判定的愈合膜固思达与H2RA联用提高溃疡愈合速度和愈合率-实验设计第69页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三0501004812(weeks)(%)累计愈合率(内镜检查结果)联合组单用组*p<0.05***MiwaT.etal,TheClinicalReport,27(9),3709,1993膜固思达与H2RA联用提高溃疡愈合速度和愈合率第70页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达(300mg/day)+PPI联合治疗(n=86)

PPI单用(n=65)胃溃疡患者PPI单用联合治疗评价标准对象内镜检查判定的愈合8(w)0Mucosta300mgPPI设计TsukamotoS.etal,J.AdultDis.,24(10),1994膜固思达与PPI联用提高溃疡愈合速度和愈合率-实验设计第71页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三05010002468(w)(%)

联合组(n=86)单用PPI(n=65)050100048(w)(%)单用(n=8)联用(n=10)单用(n=8)联用(n=10)溃疡面积减小率溃疡面积溃疡直径TsukamotoS.etal,J.AdultDis.,24(10),1994累计愈合率(内镜检查结果)膜固思达与PPI联用提高溃疡愈合速度和愈合率

-膜固思达联用PPI使溃疡愈合速度加快

-膜固思达联用PPI溃疡愈合质量更高第72页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三结论以上研究表明：无论和PPI或H2RA联用，膜固思达都可促进溃疡愈合速度。与H2RA联用还可提高愈合率。与PPI联用还可提高溃疡愈合质量。第73页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三第74页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三Et.al.Zhi-QiangLing,DigDisSci(2007)52;988-944膜固思达降低长期应用PPI的副作用-显著改善PPI引起的组织学改变对照膜固思达奥美拉唑奥美拉唑+膜固思达对照膜固思达奥美拉唑奥美拉唑+膜固思达第75页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三Et.al.Zhi-QiangLing,DigDisSci(2007)52;988-9440100200300400500600血清胃泌素(pg/ml)对照膜固思达奥美拉唑奥美拉唑+膜固思达P<0.05P<0.05051015202530基础胃酸分泌(μE/hour)P<0.05P<0.05膜固思达降低长期应用PPI的副作用-PPI联用膜固思达血清胃泌素恢复正常，酸反跳消失对照膜固思达奥美拉唑奥美拉唑+膜固思达第76页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达与PPI强强联合可获得：更高溃疡愈合质量更低溃疡复发率更快溃疡愈合速度第77页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三

膜固思达-对药物性胃病的预防

1，预防NSAID引起的胃黏膜损伤

2，

降低阿司匹林联用氯吡格雷引起的消化道风险

第78页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三79人类使用非甾体抗炎药已有100多年的历史。NSAID具有确定的抗炎、镇痛效果，但在化学结构上又与抗炎、抗风湿的肾上腺皮质激素（甾体）不同，故称作非甾体抗炎药。这类药被广泛应用于风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织疾病和运动损伤的治疗，另外还用于心血管疾病及肿瘤的预防。每年全世界NSAIDs的销售额超过60亿美元NSAIDs非甾体抗炎药第79页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三NSAIDs药理作用①解热

②镇痛

③抗炎、抗风湿

④抗血小板聚集（抗血栓）

80第80页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三NSAIDs分类

1、解热镇痛药

①乙酰水杨酸（阿司匹林）

②对乙酰氨基酚（扑热息痛）2、抗炎镇痛药

①吲哚美辛（消炎痛）②布洛芬

81第81页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三82

NSAIDs不良反应NSAID引起包括胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统等不良反应NSAID的胃肠道不良反应分为3级：消化不良症状：消化不良、烧心、恶性、呕吐、腹痛等内镜下有胃粘膜损伤严重的消化道综合症：溃疡出血或穿孔等第82页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三83

胃粘膜损伤高风险患者年龄增高>65Y进行抗凝治疗消化道溃疡或出血史大剂量NSAIDs治疗同时进行皮质类固醇治疗应该对谁进行胃粘膜保护治疗?

第83页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三841.

传统NSAIDs+PPI(LAN30mgQD)2.传统NSAIDs+米索前列醇（misoprostol）200ugTID3.传统NSAIDs+雷尼替丁（ranitidine）

150mgBID4.塞来西布（celecoxib）

100mgBIDNSAIDs

诱发胃病的预防策略

第84页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三研究发现：PPI

长期使用导致消化不良、萎缩性胃炎

其它严重副反应：骨折

抑制抗血小板药物氯吡格雷疗效米索前列醇有腹泻、腹痛等消化道副反应。因腹泻、腹痛和腹胀引起的脱落现象要比安慰剂组更常见。H2受体阻断剂

标准剂量H2受体阻断剂不能预防NSAIDs相关的溃疡。双倍剂量的H2受体阻断剂可以降低内镜下DU和GU的发生率。西乐葆(塞来昔布胶囊)是第一个COX-2抑制剂，不能降低胃肠穿孔的发生率，还对心血管系统有副作用。

85

RostomA,etal.TheCochraneLibrary,Issue4.Oxford:UpdateSoftware,2002.

SinghG.AmJMed1998;105(1B):31S–38S.第85页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三86因此：

需要重新评价减少NSAIDs引起消化道合并症的对策。

米索前列醇和膜固思达都是可以调节胃粘膜防御机能的细胞保护药物。对比膜固思达和米索前列醇的对NSAIDs相关消化道损伤的预防作用：STORMJ.Clin.Biochem.Nutr.，40，148-155，March，2007第86页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三PPI竞争性抑制CYP2C19是关键氯吡格雷是药物前体，在体内必须通过肝脏CYP2C19转化为其活性形式1但是最近的机制研究却显示：PPI竞争性抑制CYP2C19，影响氯吡格雷的活性形式的生成，进而影响氯吡格雷的抗血小板疗效21.WeiC,PaulA.CMAJ,2009;180(7):699-702.GilardM，AmandB，ComilyJC，etaL

JAmCoilCardiol，2008;51(3)：256-260第87页，讲稿共97页，2023年5月2日，星期三膜固思达——提供了更好的选择膜固思达通过CYP3A4代谢，不影响氯吡格雷的生物转化酶CYP2C191膜固思达可以预防/减少NSAIDs药物所导致的胃黏膜损伤2，31.Koyama.N,Sasabe.H,andMiyamoto.G,Xenobiotica,2002;32(7):573-5862.TakahiroS,NorimasaY,NamiN，etal.JPharmacolSci,2008;106,:469–4773.HannsG.Dammann.EuropeanJournalofGastroenterology&He