肌萎缩侧索硬化症

关于肌萎缩侧索硬化症第1页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三概述肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进展性神经肌肉疾病由于上、下运动神经元变性导致球部、四肢、躯干、胸部及腹部肌肉逐渐无力和萎缩动眼肌及括约肌不受累第2页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三概述●发病率约1.5/10万，患病率4-6/10万●隐袭起病，进展缓慢，致死性，呼吸衰竭死亡●发病年龄平均55岁，发病起平均存活3.5年。 ●5年后20%病人存活，10年后10%存活●大多数散发(90-95%)，5-10%为家族性、常染色体显性遗传，20%基因位于21染色体长臂第3页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三概述

目前普遍认为ALS、SMA、PLS和PBP是MND的不同亚型有人认为SMA和PBP从临床表现及预后可以看成一个独立疾病其与ALS电生理表现差异不大,难以区分，进一步检查SMA或PBP发现也存在上运动神经元的损伤第4页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三症状和体征首发症状75%的病人在四肢25%表现为球部症状随病程发展,几乎所有四肢起病的患者都出现球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得不明显相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症状第5页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三症状和体征最早一个肢体非对称性无力，或构音不清大约35%的患者首先在上肢,多从肩部无力开始,有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显,表现为持物无力大约40%的患者从脊髓腰段开始,由于单侧足下垂跛行或由于无力难以站立肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久第6页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三症状和体征10%的患者有远端肢体的感觉异常和麻木50%患者有明显疼痛症状无眼外肌受累的症状膀胱,肛门及性功能晚期也完好痴呆出现于5%病人,PET显示额中区和前丘脑有明显的损伤区第7页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三症状和体征上运动神经元体征：无力、痉挛、腱反射亢进、巴彬斯基征(50%出现)累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌肉颤动吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元或两者皆损害引起情绪不稳定由于假球累及上运动神经元第8页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三症状和体征65%患者有明显上、下运动神经元体征肌肉跳动可出现在无其它下运动神经元体征时,具特征性,大多在上肢10%患者仅表现下运动神经元体征,但晚期发展至上运动神经元。5%表现为进行性肌肉萎缩除非临床上有合理的解释如腕管综合症等,否则客观感觉体征可排除ALS的诊断第9页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断原则目前该病无特异的化验检查诊断根据临床上特异性的阳性表现如上、下肢或舌的肌肉跳动,肌萎缩和肌无力及进展性病程尽管ALS鉴别诊断中需要考虑许多疾病,但在临床上当病人就诊时即可根据症状和体征初步作出ALS诊断第10页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---基本检查全血细胞计数，心电图，胸相，血沉血生化，肌酶谱，蛋白电泳抗神经节苷脂GM1抗体，抗Hu抗体白细胞成纤维氨基己糖苷脂酶A活性HIV和HTLV-1检测血铅和24小时尿铅第11页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---排除高龄患者早期诊断较困难，通过相关检查逐一排除：颈腰椎脊髓病多发性硬化多发性单神经病多灶性运动神经病包涵体肌炎等第12页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---EMGEMG和神经传导速度是诊断MMD的重要手段,可排除其他神经肌肉疾病EMG具有局灶性疾病不能解释的广泛前角细胞损害经常看不到纤颤电位,在进展缓慢的患者尤其如此第13页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---EMG

出现传导阻滞应高度怀疑MMN，但单靠传导阻滞一项不能诊断MMN,特别是仅出现于神经压迫的常见部位单纤维肌电图,巨肌电图和磁刺激神经运动传导是有用的技术。但这些技术并不是临床诊断ALS所必须的第14页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---MRI

拟诊ALS必须做MRI,排除局灶性损害致根据症状和体征,做头部,颈段,胸腰段可排除常见疾病如脊椎性脊髓病或肿瘤,能显示广泛累及大脑皮层、内囊、脑干及脊髓等处皮质脊髓束白质损害ALS患者MRI在前中央区双侧短T2和皮质脊髓束长T2第15页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断---脑脊液分析在不典型病例进行脑脊液分析,多数病例临床意义有待于进一步探讨如：脑脊液蛋白高(>0.75g/L)出现寡克隆区带白细胞数目增加等提示某些病因如淋巴瘤,单克隆丙球病第16页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断标准应该有:1.下运动神经元征象(包括临床正常而EMG有损害）2.上运动神经元征象3.病程呈进展性应该没有：1.感觉症状2.括约肌功能障碍3.视觉障碍4.植物神经功能障碍5.巴金森氏病6.阿茨海默病7.ALS样综合征第17页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三诊断标准支持ALS诊断

1.一个或多个区域的肌肉跳动

2肌电图显示广泛神经元性损害

3.正常运动和感觉传导速度(末端运动潜伏期可延长)

4.无传导阻滞第18页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三提示不典型ALS的临床线索铅和重金属中毒长存活期恶化和改善交替存在口干,眼干及阴道干燥皮肤红斑(特别是超过肘关节和膝关节者)提示Lyme病煅练后明显加重,休息后缓解手套袜套样感觉丧失复视甲状腺增大颈部活动受限(可能意味着骨质增生)睑下垂(排除肌萎缩形式的重症肌无力)急剧的体重下降(提示恶液质或继发性甲旁亢)近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病。

第19页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三ALS综合征已知的病因遗传型ALS占5-10%。21号染色体长臂SOD基因突变SMA中1/3常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性及X性连锁隐性遗传氨基己糖苷脂酶A缺陷使神经元胞体内GM2神经节苷脂引起上、下运动神经元损害的表现铅中毒甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS表现也会存在甲旁亢继发ALS易被忽视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS表现可逆转。颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成ALS样表现。单克隆丙球病合并ALS。第20页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三淋巴瘤1963年Rowland首先报道伴有淋巴瘤的MND综合症1981年又报道SMA合并IgM单克隆丙球病,NCV减慢,脑脊液蛋白增高,有前根选择性变性及前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病1988年Shy发现MND患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高1990年Latov发现IgM单克隆丙球病合并MND，主要为抗GM1及GD1b神经节苷脂1990年Younger发现MND患者9.8%合并单克隆丙球病，2.5%有淋巴瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并单克隆丙球病。第21页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三多灶性运动神经病1982年lewis首先描述称“多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传导阻滞”MMN是主要以运动障碍为突出症状的多发性单神经病，可有感觉表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生理提示定位明确、持续、节段性运动传导阻滞进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的ALS。常有极高滴度的抗GM1抗体GBS,ALS也有高滴度抗GM1抗体,并非MMN特异MMN治疗包括环磷酰胺和人静脉用丙种球蛋白第22页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三病程与预后散发型ALS从发病起平均存活时间为3.5年发病起50%病人平均存活时间为2.5年，5年生存率为28%球部起病者存活期约2.2年，存活很少超过5年进行性SMA平均存活时间为10年一般发病年龄越早，存活时间越长59岁以后女性常表现为球部ALS第23页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三良性或长病程的ALS大概占所有病例的5%10-16%ALS病人生存超过10年为脊髓症状者存活期相对较长大部分ALS的进展是不可避免的，但难以预测速度第24页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三ALS的自行缓解Engel，69年报一例发病2年半后恢复，肌力达正常85%Mulder，76年报70年中2000例ALS患者中数例相继自愈。一个49岁外科医生发病6个月后改善，1年内完全恢复Rowland，80年描述1例18岁男性，21个月时完全恢复Chad，86年报1例25岁男性，3年后完全恢复Tucker，91年报4例，发病5─12个月后，未做任何治疗，完全恢复。无MMN和毒物接触史。EMG示急性和慢性失神经支配，运动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常Evans，90年报伴肾癌和支气管肺癌的ALS样表现可恢复第25页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三青年上肢远端肌萎缩症

平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢MND。青年期起病,男性多见在发病后3－4年停止发展上肢远端手肌萎缩及无力,累及前臂尺侧,肱桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩特征病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例失调,头前屈时反复小的损伤引起第26页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三青年上肢远端肌萎缩症

平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢MND。肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端EMG异常，伴健侧上肢远端手肌EMG异常，而患肢近端肌和双下肢的EMG大多正常，这和MND表现为四肢广泛神经源性损伤有区别肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支配的能力大,这与MND不同第27页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三ALS的处理原则恰当、及时和准确的诊断对自然病程，预后及理疗和心理治疗效果的充分理解熟悉对症治疗、康复医学及镇静治疗有意识积累ALS治疗及病因研究的资料积极尝试新的治疗第28页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三确定诊断告知患者一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实，由实验室检查除外其它疾病后，应及时而恰当的告知患者及家属真实的诊断和预后ALS不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功能和大小便功能保持完好第29页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三随访和患者预约，每月随诊一次，观察病情变化，进一步确定预后和分型应该鼓励患者坚持进行正常的生活。鼓励患者进行肢体功能训练评估量表ALSFRS，APPELRatingScore,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-36第30页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三抗抑郁治疗大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情绪要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药常用阿米替林25mg-150mg/每日选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价格贵帕罗西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日第31页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三并发症的治疗---构音障碍临终前绝大多数患者有构音障碍。及早期由语言康复医生指导非常重要处理措施包括:鼓励患者减慢讲话速度局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛软腭修复及抬高软腭第32页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三并发症的治疗---流涎严重球部症状常流涎，不是智能受损的征象正常人每天有2-3百毫升唾液产生并吞咽入胃丧失自主吞咽功能后，头部直立位时可流涎处理措施：包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效阿托品或东莨菪碱阿米替林可改善睡眠，心境和流涎第33页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三并发症的治疗---吞咽困难50-70%ALS患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重下降、流涎和吸入性肺炎应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性食物造成的咳嗽和憋气药物帮助解决吞咽困难:巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达80至90毫克抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎必要时鼻饲，避免经口呛咳引起的上呼吸道感染第34页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三并发症的治疗---痉挛及疼痛45-64%患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮肤压迫出现疼痛处理措施:首先摆正姿势使患者处于放松的体位药物苯二氮zhuo(卓)类肌松剂（巴氯芬，盐酸乙哌立松）非激素类抗炎药阿片制剂(病情晚期)第35页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三并发症的治疗---便秘原因：由于会阴肌肉无力不恰当的饮食不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂处理措施：增加食物内纤维含量增加水分摄入通便药物第36页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三通气衰竭及最后阶段绝大多数ALS患者死于呼吸衰竭通常合并不同程度的吸入性肺炎最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂第37页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三运动神经元病治疗---回顾早期ALS治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠未设对照的不成功试验包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它螯合剂，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂及胍乙啶，超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒(银环蛇毒)小规模及无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但安慰剂对照试验很快就证明它是无效的其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，ACTH4-10第38页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三目前正进行的试验治疗策略近年来几大学说在散发性ALS发病机理中占主流，针对病因的治疗围绕这些学说：自身免疫学说兴奋氨基酸毒性学说自由基学说线粒体代谢第39页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三自由基学说基于在家族性ALS患者中分离出编码Cu/Zn超氧化物岐化酶1基因。部分学者正在积极进行散发性ALS患者中超氧化物岐化酶1活性的研究第40页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三清除自由基大剂量维生素，即VitE800-1000mg/每日，VitC500mg/每日三次或每天再加VitA1000IU和VitBco一片。但目前未获得明显延缓ALS病程的证据乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，细胞内主要的抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗一年后脊髓首发症状者死亡率下降26%肌酸

第41页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三兴奋氨基酸毒性学说认为ALS患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具有疾病、部位和化学结构的特殊性由于转运障碍导致细胞外谷氨酸清除不能，使毒性增高，造成细胞损害第42页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三抗兴奋毒性治疗谷氨酸抑制剂力如太可阻断谷氨酸能神经传递，通过突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的效能力如太可封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的鸟嘌呤核苷酸环化酶力如太是第一个成功延长ALS患者生命的抗兴奋毒性药物，也是目前唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效的药物第43页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三抗兴奋毒性治疗

a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐(AMPA)-受体抑制剂在美国两大医学中心进行临床观察，发现与安慰剂无差别其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、Gabapentin及MK-801已做过试验治疗，疗效不佳第44页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三抗兴奋毒性治疗不典型ALS和多系统变性病例存在部分谷氨酸脱氢酶缺陷支链氨基酸可以激活谷氨酸脱氢酶，可以调节谷氨酸代谢及谷氨酸盐传递,对维持肌力及行走能力有显著效果第45页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三免疫治疗目前将ALS做为自身免疫性疾病治疗的尝试受到挫折,并不等于可以否定免疫学异常在ALS发病机制中的重要作用对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继续进行，脐带血治疗第46页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三免疫治疗散发ALS自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗及全身淋巴结照射效果不肯定静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变ALS的病程，意味着在阻止ALS进展中抑制T细胞非依赖性B细胞反应并无益处病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。只有在ALS早期治疗可能有效第47页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三免疫治疗

Pestronk研究认为和ALS表现相似的下运动神经元病引起的无力如伴有部分传导阻滞、抗神经节苷脂抗体升高则对环磷酰胺有效Mitsumoto强调如果有上运动神经元症状，既使抗神经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰胺Haverkamp认为TLI可选择性增加B细胞的同时也使CD8细胞毒性/抑制性细胞增加,所以实际上会加速ALS的病程第48页，讲稿共56页，2023年5月2日，星期三神经保护性治疗神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保护性治疗，其作用已得到肯定酸性FGF存在于脊髓前角细胞碱性FGF主要存在于星形胶质细胞CNTF主