相转移催化在药物合成中的应用

关于相转移催化在药物合成中的应用第1页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

一、相转移催化反应机理相转移催化反应主要用于液-液体系，也适用于固-液体系。就液-液体系反应而言，其催化原理为：利用催化剂解离出的阳离子与反应物缔合为较稳定的离子对，迁移到另一相进行反应，使互不相溶的两种或多种反应物增加接触而加快反应。优点：反应快、收率高、条件温和、操作简便尤其适用于有机溶剂-水体系。第2页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

相转移催化反应一般分为两步：

第一步：阴离子从水相转移到有机相，简称界面传质步骤。氰化物从水相转移到有机相称为转移步骤，它由三个阶段构成：①Q+X-从有机相返回水相②CN-与X-在水相的置换反应③Q+CN-从水相转移到有机相。

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第二步：本征反应或有机相中的置换反应，简称化学反应步骤。第4页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

在相转移催化剂不断地将C+N-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相的过程中，包括三个平衡：首先是催化剂与悲催化的阴离子形成离子对Q+CN-的平衡过程其次是形成的离子对转移到有机相的平衡过程最后是有机相的卤代烷反应生成Q+CN-和催化剂鎓盐。第5页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

常用的相转移催化剂很多，主要包括：季铵盐类，如BTEAC（氯化苄基三乙铵）、DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB（四丁基溴化铵）CTMAB（十六烷基三甲基溴化铵）季鏻盐，如BTPPA（苄基三苯基氯化鏻）其他，如多醚类（聚乙二醇类PEG800）、某些叔胺类、长链烷基磺酸盐（如SDA）等。因为涉及物质在两相间的转移，所以必须有不同的两相（液-液、液-固等）存在。常用的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。第6页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三二、相转移催化反应实例1、烃基化反应（取代反应）在碱性介质中进行的取代反应，用于不用相转移催化剂反应的收率、反应条件相差很大。第7页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

如扑炎痛（benorilate）的制备中的关键步骤——成酯反应（O-烃基化反应），利用PEG100作为相转移催化剂，反应条件温和，产品纯度较高，易于处理而且产率也大幅度增加。第8页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

制备乙基创木酚（成醚反应，O-烃基化反应）时，若加入PEG800作相转移催化剂，可以Na2CO3作为碱催化剂，收率可达85%。相同条件下无相转移催化剂时，反应几乎不能进行。第9页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

又如抗组胺药氯苯那敏（chlorpheniramine，扑尔敏）的合成（C-烃基化反应：）第10页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

抗心律失常药普罗帕酮（propafenone）的制备中的第一步反应（C-烃基化反应）和第四步反应（O-烷基化反应）都是相转移催化反应：第11页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

苯氧布诺芬钙（芬诺洛芬钙）的重排合成，反应过程中的一步采用了相转移催化的O-烃基化反应，否则反应需要在温度较高的条件下才能进行反应。第12页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

局部抗真菌药硝酸芬替康唑（fenticonazolenitrate）合成时以二甲基亚砜为溶剂，在无水无氧条件下，以NaH为催化剂，所得产物利用硅胶柱分离，最终收率不超过60%。利用四丁基氯化铵做相转移催化剂，利用甲苯和水做溶剂，在NaOH存在下反应，收率可达到56%操作简便，条件温和，收率稳定。第13页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

合成长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂厄贝沙坦（irbesartan）时，其中的一步采用相转移催化法，以TBAB（四丁基溴化铵）作相转移催化剂，用K2CO3代替价格较高，不稳定的NaH，以THF代替DMF为溶剂，反应条件温和，后处理简单，产率也有相应的提高。第14页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三2、缩合反应用作中间体的扁桃酸（mandelicacid）可以通过二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反应路线较长，毒性较大，收率较低（最高只有46%）。利用相转移催化反应以TEBAC（氯化苄基三乙铵）作相转移催化剂，以易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率可达75%。第15页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三3、氧化还原反应常用的氧化剂和还原剂多数是无机物，在有机溶液中溶解度较小，因此一般有机物的氧化还原反应都耗时长，产率低。利用相转移剂可将氧化剂（还原剂）带入有机相，有利于反应的进行，如利用冠醚或季铵盐可将KMnO4溶入苯中。第16页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三第17页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三4、相转移不对称催化反应在合适的条件下，利用相转移催化剂，可得到手性化合物。如利用C-烃基化反应合成氨基酸：

二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立体选择性的氨基酸衍生物。第18页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

小结：相转移催化可与其他方法结合应用，如相转移催化与微波反应结合，相转移催化与超声反应结合，特别是相转移催化反应与不对称催化反应结合用于立体选择性反应，取得了较好的结果。第19页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三目录

目录

电化学合成

光化学合成

相转移催化合成

总结第20页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

总结：

近年来由于化学学科的飞速发展，新的合成方法不断地被发现并用于药物合成。本节课介绍了电化学合成、光化学合成及相转移催化合成在药物合成中的应用，其都具有反应条件温和、易于控制、定向选择性高、简单易行、对环境友好等特点，具有广阔的前景，在未来将得到更广泛的应用。第21页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三谢谢！第22页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

贝诺酯（Benorilate）又名扑炎痛、解热安、苯乐安。为对乙酰氨基酚与乙酰水杨酸的酯化产物，是一种新型抗炎、解热、镇痛药。主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。第23页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

扑尔敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。

扑尔敏可诱发癫痫，故有癫痫病史的患者禁用。用药期间不宜驾驶车辆或进行高度集中精力的工作。第24页，讲稿共27页，2023年5月2日，星期三

普罗帕酮，为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。能降低心肌兴奋性，延长动作电位时程及有效不应期，延长传导。适用于预防或治疗室性或室上性异位搏动，室性或室上性心动过速，预激综合征，电转复律后室颤发作等。经临床试用，疗效确切，起效迅速，作用时间持久，对冠心病、高血压所引起的心律失常有较好的疗效。具有起效