文件预开题报告终

2份。，3（一般每研究课题名称：基于时段间歇的中药提取过 NIR方法学研 中药作为我国特有的体系一部分，在疾病的预防、治疗方面发挥着举足轻重的中药产业的技术发展、提升中药产业的竞争能力、促进中药具有重要意义。中药生产过程监测与控制，对于提高我国传统产业的科技水平、保持独有的特的利润空间。[1]为此，FDA2004年颁布的《PAT工业指南》中倡议企业使用过程分析技术。[2]该技术的是对及时获取生产过程的关键质量数据和工艺过程的各项数据，掌握中间物料质量，工艺过程的状态，并对工艺过程进行控制，使产目前中药生产过程控制技术、自动化水平低，过程优化控制成为制约中药产量控制要求，因此需要引入MSPC（多变量统计过程控制）技术来改进对过程的。将近红外光谱技术与多元统计过程控制(multivariatestatisticalprocesscontrol，MSPC)方法是制约中药开发关键环节中药的提取是其有效成分富集的过程是中药企业药品生产的重要过程药品生产过程中各种工艺参数的细微变化直接影响产品的质量[6]中药的提取是一个复杂的过程在这个过程中温度药材 度提取时间等都会对提取质量产生影响从而影响成药疗效中药提取的质量控制通常以最终提取物的质量来反映提取物的质量要求除控制其功效成分外,最基本的是其常规品质控制要求。常规品质的控制要求通常包括色泽颗粒度均匀度杂质甚至样品的包装情况等商业上最直观的指标,也包括需要通过仪器检测的一些和使用安全性有关的指标,如 残留、重金属、溶剂残留、卫生学指标等。[7]对其功效成分的含量进行控制多以离线技术为主，主要包括分光光度法和高效液相色谱法高效液相法作为一种普及的检测技术在中药提取质量检测行业的应用已发展成为主流 目前中药质量控制的主要模式是多指标成分的定量与 图谱的结合，[8]色谱技术在其中发挥了极为重要的作用，已成为质量控制领域应用最为广泛的分析技术之一。然而，由于其复杂的样品处理及冗长的分析过程，难以应用到 不能实现对生产过程的实时监测与控制由于提取精致等生产环节决定着中药中不同成分在成品中的比例即决定着药品的疗效因此生产过程的工艺条件如溶剂量提取条件等无法更改对于这类环节通过对质量指标的 检测可以使生产管理者及时了解 的真是质量对生产的下一步 决策将提高工作效率和管理灵活性避免生产进行到最终环节才检出产品质量问题造成人力物力及时间的浪费因此对中药生产过程中的关键环节中药提取过程进行究人员[11,12]亦Lu等[13-15]工业上的中药生产过程将原料药经过各个工序加工得到符合一定质量要求的最终加强对提取过程理解。[16]间歇过程以其固有的柔性操作特长及迅速响应市场需求变化的能力而[17]期内了解足够的过程机理，因此基于知识的建模方法难以在间歇工业中广泛地推广应利用进而指导生产，吸引了科研人员的注意与。，二十世纪90年代中期Nomikos和MacGregor[18,19] MultiwayPCA(MPCA)和MultiwayPLS(MPLS)首次将多元统计分析方法成功应用到间歇过程中了之后基于面向间歇过程展开了如火如荼的研究工作。瑞典Umea大学Wold教授[20-22]，，Maryland大学McAvoy教授[10,23]，Illinois工业学院的Cinar教授[24,25]、California大学的Seborg教授[26,27]以及 McMaster大学的MacGregor教授[18-19,28]等人，他们 涉及和解决为广大科研工作者和过程工程师带来巨大 但也是难得的发展契机基于MPCA/MPLS的统计分析算法将一次间歇操作的所有数据当作一个整体对待， 如何将一个间歇过程合理地划分成不同的子时段是基于时段进行统计分析的基础依据过程机理知识和专家经验的方法该方法对过程变量或是提取的某些代表性的特号沿时间方向上的发展轨迹进行分析。对应于时段交替处，变量运行轨迹或是特号亦随之发生相应的变化，据此其中的典型代表为LuCmahPPA(即时段)PPA算法通过在各个时间点处不断试探分析所得到的局部模型是否能够改善原有模型的估计性能来确定是否接受该点的时段划分。2013年国家食品药品监督管理发布的152 药提取物监督管，说明中药提取过程已经在逐步引起国家重视，需要合适的方提取过程的方法并未见过多，故本课题拟以时段间歇理论来对中药提取过程进行初 .中药生产过程中质量控制的思考[J].世界科学技术-中 .中药生产过程优化控制策略的研究[D].中南大学LiuJ,MaX,WenY,etal.Onlinenear-infraredspectroscopycombinedwithalternatingtrilinearpositionforprocess ysisofindustrialproductionandqualityassurance[J].Industrial&EngineeringChemistryResearch,2011,50(12):7677-LiuJJ,XuH,CaiWS,etal.Discriminationofindustrialproductsbyon-linenearinfraredspectroscopywithanimproveddendrogram[J]. ChemicalLetters,2011,22(10):1241-1244. 350- ,张铁军.植物提取物的质量控制[J].中国中药杂果德安.中药质量控制研究的思路与方法[J].332-赵春晖.多时段间歇过程统计建模 监测及质量预报[D]. 学,DongD,McAvoyTJ.Multi-stagebatchprocessmonitoring[C].AmericanControlConference,Proceedingsofthe1995.IEEE,1995,3:1857-1861.ChuYH,LeeYH,HanC.Improvedqualityestimationandknowledgeextractioninabatchprocessbybootstrap -basedgeneralizedvariableselection[J].Industrial&engineeringchemistryresearch,2004,43(11):2680-2690.DuchesneC,MacGregorJF.Multivariate ysisandoptimizationofprocessvariabletrajectoriesforbatchprocesses[J].ChemometricsandIn .间歇工业过程的统计建模 监测和质量预测[D]. 学,LuN,GaoF,WangF.Sub‐PCAmodelingandon‐linemonitoringstrategyforbatchprocesses[J].AIChEJournal,2004,50(1):255-259.LuN,GaoF.Stage-basedengineeringchemistryresearch,2005,44(10):3547-.化工生产中的间歇过程-原理、工艺及设备 :化学工 ,.FDA/DPLS方法的流程工业故障诊断研究[D].浙江大学NomikosP,MacGregorJF.Monitoringbatchprocessesusingmultiwayprincipalcomponentysis[J].AIChEJournal,1994,40(8):1361-1375.NomikosP,MacGregorJF.Multi-waypartialleastsquaresinmonitoringbatchprocesses[J].Chemometricsandin ligentlaboratorysystems,1995,30(1):97-108.WoldS,KettanehN,FridénH,etal.Modellinganddiagnosticsofbatchprocessesand kineticexperiments[J].Chemometricsandin ligentlaboratorysystems,1998,44(1):331-340.WoldS,GeladiP,EsbensenK,etal.Multi‐wayprincipalcomponents‐andJournalofchemometrics,1987,1(1):41-WoldS,SjöströmM.Chemometrics,presentandfuturesuccess[J].ChemometricsandInLaboratorySystems,1998,44(1):3-14.ZhengLL,McAvoyTJ,HuangY,etal.Applicationofmultivariatestatistical ysisinbatchprocesses[J].Industrial&engineeringchemistryresearch,2001,40(7):1641-1649.ÜndeyC,TataraE,ÇınarA.In ligentreal-timeperformancemonitoringandqualitypredictionforbatch/fed-batchcultivations[J].JournalofBiotechnology,2004,108(1):61-77.ÜndeyC,CinarA.Statisticalmonitoringofmultistage,multiphasebatchprocesses[J].ZamprognaE,BaroloM,SeborgDE.Optimalselectionofsoftsensorinputsforbatchdistillationcolumnsusingprincipalcomponent JainP,RahmanI,KulkarniBD.Developmentofasoftsensorforabatchdistillationcolumnusingsupportvectorregressiontechniques[J].ChemicalEngineeringResearchandDesign,2007,85(2):KourtiT,NomikosP,MacGregorJF. ysis,monitoringandfaultdiagnosisofbatchprocessesusingmultiblockandmultiwayPLS[J].JournalofProcessControl,1995,5(4):277-284.KosanovichKA,PiovosoMJ,DahlKS,etal.Multi-wayPCAappliedtoanindustrialbatchprocess[C].AmericanControlConference,1994.IEEE,1994,2:1294-1298.MillerP,SwansonRE,HecklerCE.Contributionplots:amissinglinkinmultivariatequalitycontrol[J].Appliedmathematicsandcomputerscience,1998,8:775-792.KosanovichKA,DahlKS,PiovosoMJ.Improvedprocessunderstandingusingmultiwayprincipal ysis[J].Industrial&engineeringchemistryresearch,1996,35(1):138-146.LennoxB,HidenHG,MontagueGA,etal.Applicationofmultivariatestatisticalprocesscontroltobatchoperations[J].Computers&ChemicalEngineering,2000,24(2):291-296.DoanXT,SrinivasanR,BapatPM,etal.Detectionofphaseshiftsinbatchfermentationvia ysisoftheonlinemeasurements:acasestudywithrifamycinBfermentation[J].Journalofbiotechnology,2007,132(2):156-166.LuN,GaoF.Stage-basedonlinequalitycontrolforbatchprocesses[J].Industrial&engineeringchemistryresearch,2006,45(7):2272-2280.CamachoJ,PicóJ.Multi-phaseprincipalcomponent ysisforbatchprocessesmodelling[J].ChemometricsandIn ligentLaboratorySystems,2006,81(2):127-136.CamachoJ,PicóJ.Onlinemonitoringofbatchprocessesusingmulti-phaseprincipalcomponentysis[J].JournalofProcessControl,2006,16(10):1021-1035.LuNY,YangY,WangFL,GaoFR.Stage-basedmultivariatestatistical ysisforinjectionmolding[J],ProceedingsofInternationalsymposiumonadvancedcontrolofchemicalprocesses,2003,471-476.LuN,GaoF,YangY,etal.PCA-basedmodelingandon-linemonitoringstrategyforuneven-lengthbatchprocesses[J].Industrial&engineeringchemistryresearch,2004,43(13):3343-3352.LuN,YangY,WangF,etal.Astage-basedmonitoringmethodforbatchprocesseswithlimitedreferencedata[C].7thInternationalSymposiumonDynamicsandControlofProcessSystems(Dycops-7),Boston,USA.2004. NIR定量模型的精确度和灵敏度，PCAk-means聚类将中药提取过程划分成不同的子时段，建立中药提通过iPLS和SiPLSNIR质谱等分析技术获取药材提取过程中的多指标数据，同时结合近红外光谱技术实时产工艺从原料到工艺过程缺乏严密完善的质量问题，解释提取过程规律，保1NIRPCA方法，结合k-means2NIRNIRNIRNIRNIR31003NIR依据几种载体化学成分种类，查阅药典及相关文献，制定相应的含量测定方法，采用LC法、紫外分光光度法测定指标性成分含量，采用LMS确定多指标成分并进行定量，之后在小试基础上进行提取预实验，探寻其中试放大后可能出现的问题，并寻找解决方案；进行中试放大试验结合 IR光谱技术实时 光谱制定采样方案确保L紫外分光光度法所采样品时间间隔合理数据可靠建立配方颗粒提取过程 IR定量模型NIRX(K×J)K为采样时刻，J为光II个二维矩阵，所有的这些数据组成了提取过程的三维数组形式X(I×K×J)。1.对标准化后的数据进行多元统计分析，sub-PCA建模的主要包括以下步骤，对于间歇过程数据矩阵X(IJ𝑥K)，每一个垂直切片X𝑘(IJ𝑥)P𝑘变量的相关结构与基本的过程行为。PCA载负载矩阵的每一列都包含不同的过程变量信息，因此时间